Anda di halaman 1dari 28

By Sulistyowati Susanto

* A documented program that provides a high

degree of assurance that a specific process,


method or system will consistently produce a
result meeting predetermined acceptance
criteria.

Cleaning Validasi adalah tindakan pembuktian dengan


jaminan yang tinggi yang menunjukkan bahwa proses
pembersihan dapat secara konsisten membersihkan alat
untuk mencapai acceptance criteria sudah ditetapkan

*Memberikan

jaminan yang tinggi


bahwa prosedur cleaning untuk
peralatan produksi adalah efektif
untuk:
* Mengurangi residu bahan aktif obat yang sudah diproduksi

sebelumnya
* Mengurangi residu dari detergent yang digunakan untuk cleaning.

* Menunjukkan bahwa prosedur cleaning tidak menyebabkan


perkembangbiakan mikroorganisme

*Validated analytical methods yang

digunakan adalah yag memiliki sensitivity


untuk mendeteksi residue

*Hanya cleaning procedures untuk contact

surface of equipment yang perlu di validasi

*Cleaning procedures untuk product dan

proces yang sama, dapat menggunakan


worst case product sebagai representative

*Umumnya di lakukan di 3 consecutive


application of cleaning procedure

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Penetapan kriteria penerimaan


Cleaning procedure
Metode analisa and validasinya
Metode Sampling
Protokol Validasi
Report Validasi

*1. Visual
*2. Chemical
*3. Microbiology

*Criteria : visually clean


*Critical parameters for visual inspection:
* Distance
* Viewing angle
* light intensity have been identified and
quantified
* Done by personnel that has been
trained/qualified
* Second check is required

A. Acceptance criteria-chemical:
1). Kriteria dosis / daily dose approach
Maximum cemaran bahan aktif dari
produk sebelumnya yang di carry over
ke maximum dosis harian produk
selanjutnya.

1. Daily dose approach:


Max Residues of A (mg A) =

TDD A BS MIN B
SF TDD B

Ss

x RF

Se

Product A

Product that is subject to the cleaning process

Product B

Product that is made subsequently to Product A in the equipment train

TDDA

Lowest active dose of product A (expressed in mg of active ingredient only).

BSMIN B

Smallest Batch Size for product B ( expressed in kg)

SF

Safety Factor

TDDB

Ss

Highest Total Daily Dose of product B (expressed in mg of product including


excipient)
Swab area

Se

Equipment product contact surface area

2). Kriteria 10 ppm


Produk berikutnya mengandung tidak
lebih dari 10 ppm cemaran produk
sebelumnya
3). Bersih secara visual
Tidak terlihat secara visual sisa produk
sebelumnya, berdasarkan study
appoximate 4 /cm2 atau100 per 25
cm2

CALCULATION OF ACCEPTANCE CRITERIA (2)

2. Kriteria 10 ppm:
Max Residue A = 10 mg x BS min x Ss x RF
kg
BS min = Smallest batch size
Ss = Swab area
Se = Equipment product contact surface area

Se

CALCULATION OF ACCEPTANCE
CRITERIA (3)
3. Bersih secara visual ( 4 /cm2 or 100g
per 25 cm2):
Max Residue = 4 g x 25
1000

B. Acceptance criteria Microbiology


Rinse samples: No more than 100cfu/ mL
Swabs: no more than 100 cfu/plate (sampling area
25 cm2)
Contact plates: no more than 100
cfu/25cm2.
Absence of microorganisms considered to be
objectionable to the products manufactured in the
equipment. (e.g. coliforms, pseudomonasaeruginosa,
Burkholderia cepacia)

Dapat menghidarkan:

* Terjadinya

pencemaran silang dari produk sebelumnya terhadap


produk berikutnya yang dibuat menggunakan peralatan/equipment
yang sama

* Peralatan/equipment

tersebut juga digunakan untuk memproduksi


berbagai macam produk lainnya

Berdasarkan penggunaanya:

* Dedicated equipment
* Non dedicated (multi use equipment)
Jenis equipment menentukan strategi cleaning validasi.

* Cleaning manual
* Cleaning automatic

Metode analisa yang digunakan dalam CV:

* Metode umum
* TOC (total organic carbon)

* Metode specific
* HPLC, TLC, Spectrofotometry
Metode analisa harus di validasi sebelum di gunakan

Metode yang umum digunakan utk sampling:


1. Direct surface sampling (swab method)
Keuntungan:
* Area yang sulit dibersihkan dan dapat dijangkau, dapat
dievaluasi.
* Level kontaminasi/residue dapat di tetapkan berdasarkan
surface area.
* Residu yang tidak larut dapat di sampling dengan penghapusan
secara fisik
Kerugian:
* Bagian yang sulit terjangkau dan tidak dapat dibongkar secara
rutin tidak dapat di sampling
* Sulit diterapkan untuk pada peralatan produksi yang skala
besar

2. Indirect sampling (rinsing = bilasan)


Keuntungan:

*
*

Surface area yang bisa di sampling lebih besar


Bagian yang sulit terjangkau dan tidak dapat dibongkar secara rutin
dapat di sampling

Kerugian:

Residu yang tidak larut dalam air tidak dapat di sampling.

3. Placebo Method
Metode ini berdasarkan sampling dan testing dari placebo
batch yang di proses di equiment setelah pembersihan dan
pengeringan
Jarang digunakan dan kurang di rekomendasikan oleh FDA,
karena:
-Tidak

ada jaminan cemaran terdistribusi merata ke seluruh


system/equipment
-Jika

cemaran memiliki particle size yg besar, kemungkinan


tidak terdispersi merata dalam placebo.

Jika dipakai, harus bersama dengan rinsing/swab method

Sampel yang diambil harus memperhatikan:

* Specificity & sensitivity metode analisa


* Area sampling yang kompleks
* Mengikutkan blank sebagai negative control

* Protocol
* Dirty Hold Time
* Clean Hold Time
* Campaign length

Protokol CV seharusnya mengandung informasi sbb:

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Tujuan study
Ruang lingkup study
Daftar parameter proses yang akan diuji
Sampling yang akan digunakan
Personil yang bertanggung jawab
Metode testing yang akan digunakan
Kriteria penerimaan
Change control
Persetujuan protokol sebelum study

* Validated cleaning process should be assessed periodically,


typically on annual basis.
* Cleaning Assessment also required for:

* Newly introduced equipment


* Newly introduced of API, or drug product

* Must be performed prior to the transfer to Production. At a


minimum, a verification/ confirmation study needs to be
performed.

CV report sebaiknya berisi sbb:


1. Ringkasan prosedur pembersihan, sampling
dan test
2. Hasil test
3. Kesimpulan dari hasil yang diterima dan
status prosedur yang divalidasi
4. Rekomendasi berdasarkan hasil
5. Persetujuan kesimpulan
6. Tinjauan penyimpangan (deviasi) terhadap
protokol (jika ada)