I.

LATAR BELAKANG
Sebagian besar pasien dengan penyakit asma tidak terkontrol setelah masa
perawatan, mengalami gejala berulang dan eksaserbasi meskipun menggunakan
kontrol obat-obatan yang umum ( misalnya , inhalasi glukokortikoid dengan atau
tanpa inhalasi long-acting beta - agonis [ LABAs ] ) . Untuk pasien , pilihan
pengobatan alternatif ini mungkin memiliki keterbatasan yang cukup besar , termasuk
efek kemanjuran , rute administrasi yang sulit , efek samping , dan yang biaya mahal.
Pilihan untuk menambahkan inhalasi long-acting bronkodilator kedua pada
pasien dengan asma yang tidak terkendali telah didukung oleh hasil dari studi terbaru
yang meneliti tentang kemanjuran tiotropium , bronkodilator antikolinergik longacting disetujui untuk pengobatan kronis penyakit paru obstruktif ( PPOK ) tetapi
tidak untuk pengobatan asthma. Tiga studi dengan jangka waktu berkisar antara 8
sampai 16 minggu menunjukkan bahwa penambahan tiotropium memiliki efek yang
baik pada pasien dengan asma yang sudah menerima pengobatan dengan aturan
standar. Pengaruh tiotropium belum dievaluasi dalam jangka panjang durasi yang
cukup dan untuk penilaian izin dari titik akhir seperti frekuensi eksaserbasi , pada
pasien dengan asma terkontrol yang buruk.
Di sini kami melaporkan hasil dari dua replikasi , randomisasi , plasebo
sebagai kontrol , PrimoTinAasthma 1 dan PrimoTinA - asma 2 (selanjutnya disebut
sebagai percobaan 1 dan percobaan 2 ) , di mana kita mempelajari efikasi dan
keamanan menambahkan tiotropium ke dalam inhaler soft-mist , dibandingkan
dengan plasebo dengan sistem yang sama , untuk aturan pengobatan glukokortikoid
dan LABAs . Kami mengevaluasi efek pada fungsi paru-paru , frekuensi eksaserbasi ,
dan hal-hal lainnya selama periode 48 minggu pada pasien dengan asma yang tidak
terkontrol .

II.

METODE
1. Karakteristik pasien
Pasien yang dipilih berusia antara 18 dan 75 tahun dan memiliki 5
tahun atau lebih riwayat penyakit asma yang didiagnosis sebelum usia 40
tahun. Pasien diharuskan untuk memiliki skor 1,5 atau lebih tinggi pada 7
kuisioner asma kontrol (ACQ-7), yang terdiri dari tujuh pertanyaan, masingmasing memiliki kisaran skor dari 0 ( tidak ada gangguan ) sampai 6
( maksimum gangguan ) dengan perbedaan minimal secara klinis 0,5 units;

dan memiliki batasan aliran udara persisten, yang didefinisikan sebagai

bronkodilator pasca volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV1) 80% atau
kurang dari nilai yang diperkirakan dan 70 persen atau kurang dari kapasitas
vital paksa (FVC) 30 menit setelah menghirup empat hembusan dari 100g
salbutamol atau 90g albuterol pada kunjungan pemeriksaan, meski terapi
harian dengan inhaled glucocorticoids ( 800g budesonide atau setara ) dan
LABAs. Pasien diharuskan memiliki sedikitnya satu eksaserbasi sistemik yang
diterapi dengan glucocorticoids sistemik pada tahun sebelumnya dan keduanya
bukan perokok seumur hidup atau memiliki riwayat merokok kurang dari 10
bungkus-tahun, dengan tidak merokok di tahun sebelum pendaftaran.
Kriteria eksklusi utama adalah diagnosis PPOK dimasa lalu, penyakit
serius

yang

bersamaan,

dan

penggunaan

serentak

anticholinergic

bronchodilators. Rincian kriteria eksklusi dan diizinkan dan obat-obatan yang

tidak diizinkan disediakan dalam lampiran tambahan, tersedia dengan teks
lengkap dari artikel ini di NEJM.org.
2. Desain percobaan dan kekeliruan
Dua uji replikasi yang telah diacak, double-blind, plasebo-sebagai
kontrol, desain kelompok paralel, dengan periode studi 48 minggu. Hal ini
dilakukan antara Oktober 2008 dan Juli 2011 di 15 negara (yang tercantum
dalam lampiran tambahan) dan dilakukan sesuai dengan ketentuan Deklarasi
Helsinki. Protokol yang disetujui oleh institutional review board di setiap
pusat partisipasi. Semua pasien diberikan persetujuan tertulis.
Setelah 4 minggu periode pemeriksaan, pasien yang memenuhi syarat
kemudian menjalani pengacakan. Ada sembilan Kunjungan: kunjungan pada
awal percobaan (pemeriksaan), kunjungan saat pengacakan (dasar), dan tujuh
kunjungan tambahan selama periode 48 minggu pengobatan. Protokol lengkap
percobaan, termasuk rencana analisis statistik, tersedia di NEJM.org.
Semua penulis mempunyai akses ke semua data dan menjamin
keakuratan dan kelengkapan data dan untuk kesetiaan dari percobaan untuk
protokol percobaan akhir; semua penulis terlibat dalam interpretasi data dan
dalam menulis dan mengedit naskah dan membuat keputusan untuk
mengirimkan naskah untuk dipublikasi. Bantuan penerbitan disediakan oleh

international meetings and science. Representasi dari rancangan boehringer

ingelheim dan perlakuan percobaan dengan penulis pertama dan dikumpulkan
dan data dianalisa. Dana bantuan untuk percobaan tersebut disediakan oleh
boehringer ingelheim dan pfizer.
3. Percobaan dan pengobatan
Pasien tersebut secara acak ditugaskan untuk pengobatan sendiri
denagn dua inhalasi dari salah satu 2,5g (yaitu,5g) tiotropium atau plasebo
yang cocok setiap pagi nya menggunakan soft-mist inhaler ( respimat )
sebagai terapi tambahan untuk individu prapercobaan terapi pemeliharaan
asma yang terdiri dari high-dose inhaled glucocorticoids dan LABAs.
Penggunaan lanjutan teofilin sustained-release, modifiers leukotriene,
antibodi anti-IgE, dan glucocorticoids oral ( 5 mg per hari ) juga diizinkan
jika dosis dari masing-masing tetap stabil setidaknya 4 minggu sebelum masuk
dalam studi dan dalam durasi percobaan.
Sebuah label terbuka dosis terukur dari inhaled salbutamol (100g
perhembus) atau albuterol (90g perpuff) diberikan sebagai pelindung
pengobatan yang digunakan selama percobaan, tetapi pasien tersebut
bertanggung jawab untuk memasok terapi pegobatan mereka sendiri.
4. Trial End Points
End poin dari kedua co-primer fungsi paru untuk setiap percobaan
adalah respon puncak FEV1 (dalam 3 jam setelah pemberian pemeliharaan
dan obat-obatan) dan respon FEV1 pada minggu 24 - keduanya dinyatakan
sebagai perubahan dari FEV1 awal. FEV1 awal diukur pada saat pengacakan
(selama kunjungan 2) di pagi hari, 10 menit sebelum administrasi
pemeliharaan dan penggunaan obat-obatan. Dalam subkelompok pasien,
pengukuran FEV1 dilakukan selama periode 24 - jam pada minggu ke 24.
Sebuah titik akhir coprimary ketiga sudah ditentukan, maka waktu untuk
pertama eksaserbasi asma kronis (yang didefinisikan sebagai penurunan asma
memerlukan inisiasi atau setidaknya dua kali lipat dari glukokortikoid sistemik
selama 3 hari), dievaluasi dari 48 minggu data percobaan yang sudah
dikumpulkan .

Titik akhir sekunder termasuk puncak dan lembah dari FEV1 dan FVC
pada setiap kunjungan perawatan, berada di area bawah kurva untuk 3 jam
setelah administrasi pemeliharaan dan studi obat-obatan. Termasuk juga waktu
pertama memburuknya asma (sebelum ditetapkan sebagai waktu eksaserbasi
asma pertama), yang didefinisikan baik sebagai peningkatan progresif gejala
(dibandingkan dengan yang biasa sehari-hari gejala asma) atau mengalami
penurunan sebesar 30 % atau lebih dalam PEF terbaik dari rata-rata skrining
pagi PEF untuk 2 hari atau lebih secara berturut-turut. PEF Pasien dicatat pagi
dan malam: gejala asma (di Eropa Kualitas Hidup - 5 Dimensi kuesioner
ukuran standar dari lima dimensi status kesehatan, masing-masing dinilai
sebagai "tidak ada masalah," " beberapa masalah ," atau "masalah berat"), dan
obat-obatan digunakan dalam buku harian elektronik (Asthma Monitor AM3)
dua kali sehari. Pengukuran dicatat sehari-hari dan dianalisis sebagai sarana
predose mingguan nilai untuk pagi dan malam PEF dan gejala asma. Kontrol
asma dan kualitas hidup masing-masing dinilai dengan menggunakan ACQ-7
dan Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ). The AQLQ terdiri dari 32
pertanyaan mengenai gejala-gejala terkait asma dan keterbatasan selama 2
minggu sebelumnya. Setiap jawaban diberi skor dari skala 1 (sangat
mengganggu) sampai 7 (tidak mengganggu sama sekali); minimal perbedaan
secara klinik adalah 0,5 unit. Efek samping, kecepatan nadi, dan tekanan darah
dinilai secara rutin.
5. Randomisasi dan Blinding
Setelah masa screening, pasien secara acak dibagi dalam rasio 1:1
untuk salah satu dari dua kelompok studi. Pengacakan dilakukan di blok empat
per pusat, tanpa stratifikasi lainnya. Jadwal pengacakan dihasilkan oleh sistem
yang sudah divalidasi (PMX CTM, release 3.3.0 HP2, Propack Data) dengan
menggunakan pseudo-random number Generator dan nomor yang disediakan.
6. Analisis Statistik
Untuk kedua percobaan, hasil pengujian statistik 24 minggu fungsi
paru mengikuti urutan standar. Pertama, keunggulan pengobatan dengan
tiotropium pengobatan dengan plasebo diuji sehubungan dengan puncak
FEV1. Jika signifikansi ditentukan, lembah FEV1 diuji berikutnya. Dengan

hipotesis yang one-sided (alpha 0,025) melalui analisis atas dasar penyesuaian,
berarti dengan penggunaan restricted-maximumlikelihoodbased mixedeffects dengan langkah-langkah pendekatan berulang. Analisis termasuk fixed
efek kategoris pengobatan , pusat , kunjungan , dan interaksi antara perlakuan
dan kunjungan , serta sebagai nilai dasar dari variabel hasil (pengukuran
ketertarikan sebelum perlakuan hari randomisasi) dan interaksi antara baseline
dan melakukan pengukuran-pengukuran. Jika terapi tiotropium menunjukkan
superioritas terhadap dua poin fungsi paru utama dalam setiap percobaan,
dengan melindungi tingkat kesalahan tipe I, ketiga titik akhir co-primer (waktu
untuk eksaserbasi severe pertama) diuji berdasarkan penyatuan data setelah 48
minggu .
Untuk titik akhir co-prier ketiga, sudah ditentukan analisis sementara
dilakukan sekali oleh komite monitoring data independen ketika jumlah total
pasien dengan setidaknya satu eksaserbasi severe di dua percobaan gabungan
mencapai 65; sebagai hasilnya, ukuran sampel meningkat menjadi sekitar 400
pasien per percobaan (trial), sebagaimana ditetapkan sebelumnya dalam
protokol. Metode dijelaskan oleh Cui et al. digunakan untuk menghitung nilai
P value untuk end pont coprimary ketiga. Perhitungan sampel-ukuran awal
yang disediakan dalam Lampiran Tambahan.
Semua analisa statistik di pre-spesifikasi, dengan pengecualian dari
analisis subkelompok didefinisikan sesuai dengan usia dan status merokok.
Perbandingan statistik dari titik akhir sekunder (juga analisis kovarians) telah
dieksplorasi. Analisis statistik dilakukan dengan penggunaan perangkat lunak
SAS (SAS Institute). Detail mengenai rencana analisis statistik yang
disediakan dalam Lampiran Tambahan.

III.

Hasil
1. Study Pasien
Dari 1.335 pasien yang diskrining, 912 pasien memenuhi persyaratan
kemudian dilakukan pengacakan (Gambar 1). Sebanyak 409 pasien yang
menerima tiotropium (211 dalam percobaan 1 dan 198 dalam percobaan 2) dan
405 pasien yang menerima plasebo (202 dalam percobaan 1 dan 203 dalam
percobaan 2) menyelesaikan masing-masing percobaan. Analisis utama yang
dilakukan pada analisisb lengkap, yang didefinisikan sebagai semua 907
pasien yang menjalani pengacakan dan menerima setidaknya satu dosis obat
pada percobaan dan memiliki setidaknya satu pengukuran efikasi dalam
perlakuan (Gambar 1). Karakteristik baseline telah serupa dalam dua

kelompok percobaan dan diseimbangkan (balanced) antara kelompok

percobaan (Tabel 1, dan Tabel S1 di Lampiran Tambahan).

Obat yang digunakan pada saat pengacakan (kunjungan ke-2) terdiri

dari inhalasi glukokortikoid (median dosis budesonide dengan potensi sama,
800 mg; interkuartil kisaran, 800-1600) dan LABA, ditambah dengan
perawatan tambahan sesuai protokol yang disetujui, seperti yang digunakan
sebelum sidang (Tabel S1 di Tambahan Lampiran). Glukokortikoid dan
LABAs, merupakan obat-obatan yang paling baik untuk pengobatan paru,
dilanjutkan selama percobaan, sebagaimana tercantum dalam Metode
2. End Points Utama
a. Fungsi Paru

Obstruksi

aliran

udara

berkurang

secara

signifikan

dengan

penambahan tiotropium, dibandingkan dengan plasebo. Pada 24

minggu, perbedaan rata-rata ( SE) antara kelompok tiotropium dan
kelompok plasebo dalam perubahan yang disesuaikan dengan puncak
FEV1 dari baseline dalam 3 jam pertama setelah

penggunaan

tiotropium sebesar 86 34 ml dalam percobaan 1 (P = 0,01) dan 154

32 ml dalam percobaan 2 (P <0,001) (Tabel 2 dan Gambar. 2A dan
2B). Perbedaan perubahan FEV1diantara kedua kelompok dari
baseline pada 24 minggu juga secara signifikan lebih besar untuk
pasien dalam kelompok tiotropium dibandingkan pada kelompok
plasebo: 88 31 ml dalam percobaan 1 (P = 0,01) dan 111 30 ml
dalam percobaan 2 (P <0,001).
b. Eksaserbasi berat
Waktu untuk eksaserbasi pertama (titik akhir utama) meningkat
sebesar 56 hari dengan tiotropium dibandingkan dengan plasebo (282
hari vs 226 hari, mewakili waktu sampai setidaknya 25% pasien
[kuartil pertama] memiliki eksaserbasi berat yang pertama kali), sesuai
dengan pengurangan risiko sebesar 21% (rasio hazard, 0,79, 95%
confidence interval [CI], 0,62-1,00; P = 0,03) (Gambar 2C). (Karena
kurang dari 50% dari pasien memiliki eksaserbasi berat, waktu median
untuk eksaserbasi berat yang pertama kalinya tidak dapat dihitung.)

Perubahan berarti dalam fungsi paru-paru dari awal sampai 24

minggu , yang diukur dengan volume ekspirasi paksa dalam 1 detik
( FEV1 ) selama 3 jam setelah penggunaan obat yang diteliti dan
pemeliharaan , dittunjukkan pada percobaan 1 ( Panel A ) dan
percobaan 2 ( Panel B ) . FEV1 dasar didefinisikan sebagai pengukuran
yang diperoleh pada pengacakan ( kunjungan ke-2 ) sebelum
pemberian obat yang diteliti dan obat pemeliharaan . Pada kunjungan
berikutnya selama masa studi , pengukuran ini segera diikuti oleh

pemberian obat pemeliharaan dan obat yang diteliti . Untuk Panel A

dan B , 0 jam menandakan pengukuran pertama , yang diambil antara
jam 7 dan 10 pagi, yang merupakan efek dari tiotropium atau placebo
yang diberikan 24 jam sebelumnya . Panel C menunjukkan jumlah
kumulatif eksaserbasi berat , dengan penurunan risiko sebesar 21 %
( rasio hazard , 0,79, P = 0,03 di pooled analisis ) . Salah satu tanda
bintang menunjukkan P < 0,05 ; dua tanda bintang , P <0,01 ; dan tiga
tanda bintang , P < 0,001 . I bar mewakili kesalahan standar. Data telah
disesuaikan untuk pengobatan , pusat penelitian, kunjungan ,
pengukuran dasar , dan interaksi antara pengobatan dan kunjungan dan
antara nilai-nilai dasar dan kunjungan .
3. Key Prespecified Secondary End Points
Pada minggu ke 24, ada peningkatan yang signifikan dalam
pengukuran

spirometri

antara

pasien

dalam

kelompok

tiotropium,

dibandingkan dengan mereka yang berada di kelompok plasebo. Peningkatan

FEV1 dipertahankan selama periode 48 minggu. Terdapat juga peningkatan
perbaikan secara signifikan nilai PEF di pagi dan sore hari dalam kelompok
tiotropium. Peningkatan ini dipertahankan penuh selama periode uji. Pada
kelompok tiotropium, 122 dari 453 pasien (26,9%) memiliki setidaknya 1
eksaserbasi parah, dibandingkan dengan 149 dari 454 pasien (32,8%) di
kelompok plasebo. Jumlah total eksaserbasi parah per pasien per tahun secara
signifikan lebih rendah pada kelompok tiotropium dibandingkan plasebo
kelompok (0,53 vs 0,66, P = 0,046). Ada 16 pasiendirawat di rumah sakit
untuk asma pada kelompok tiotropium dibandingkan dengan 20 pasien dalam
plasebo kelompok. Jarak waktu untuk pertama kali memburuknya asma
meningkat dengan penambahan tiotropium (315 hari, 181 hari vs dengan
plasebo), dengan pengurangan 31% risiko (rasio hazard, 0,69; 95% CI, 0,580,82; P <0,001.
4. Analisis Subgroup
Peningkatan puncak FEV1 pada kelompok tiotropium, dibandingkan
dengan kelompok plasebo (Diukur sebagai interaksi antara subkelompok dan
studi pengobatan) cenderung lebih tinggi pada pasien dengan FEV1 lebih

rendah sebagai persentase dari nilai prediksi (percobaan 1, P = 0,03, percobaan

2, P = 0.56), pada pria (percobaan 1, P = 0,09, percobaan 2, P = 0,04), dan
pada mantan perokok dengan riwayat kurang dari 10 pak per tahun (percobaan
1, P = 0,14, percobaan 2, P = 0,047) dalam post hoc analisis. Namun,
peningkatan tidak bergantung dari faktor lain yang dianalisis, termasuk
wilayah geografis, tingkat reversibilitas, usia (post hoc), indeks massa tubuh,
Status alergi, asma durasi, skor ACQ-7 di baseline, dan penggunaan
glukokortikoid sistemik di tahun sebelum uji.
5. Efek Samping
Efek samping yang dilaporkan pada 73,5% dari pasien pada kelompok
tiotropium dan 80,3% dari pasien pada kelompok plasebo. Di antara peristiwa
yang merugikan yang dilaporkan oleh minimal 2% dari pasien dalam
kelompok studi, hanya rhinitis alergi terjadi

signifikan lebih tinggi pada

kelompok tiotropium; kejadian asma dan insomnia secara signifikan lebih

umum pada kelompok plasebo Efek samping yang dinilai sebagai obat-terkait
dalam 26 dari 456 pasien (5,7%) pada kelompok tiotropium, dibandingkan
dengan 21 dari 456 pasien (4,6%) di kelompok plasebo. Mulut kering
dilaporkan oleh 11 pasien: 8 (1,8%) pada kelompok tiotropium dan 3 (0,7%)
pada kelompok plasebo. Efek samping serius yang dilaporkan untuk 77
pasien: 37 (8,1%) pada kelompok tiotropium dan 40 (8,8%) pada kelompok
plasebo. Dari kejadian yang serius, 3 kejadian

(semua dalam kelompok

tiotropium) dianggap mengancam nyawa. Dua pasien memiliki eksaserbasi

asma dan pulih sepenuhnya; 1 pasien dirawat di rumah sakit untuk infark
serebral. Efek samping jantung terjadi
pasien dan

dalam waktu kurang dari 2% dari

seimbang antara kelompok uji. kejadian jantung terkait obat

dilaporkan pada 2 pasien (0,4%) pada kelompok tiotropium dan 1 pasien

(0,2%) di kelompok plasebo. Perubahan yang diamati pada tekanan darah dan
denyut nadi dan laboratorium atau kelainan elektrokardiografi adalah
seimbang antara kedua kelompok uji. Tidak ada kematian terjadi

IV.

DISKUSI
Tiotropium paling banyak digunakan di seluruh dunia untuk bronkodilator
long-acting untuk pengobatan COPD. Namun, perannya sebagai pengobatan untuk
asma baru-baru ini menjadi sasaran sistematis penyelidikan klinis. Hasil dari kedua
replikasi percobaan mengkonfirmasi bahwa penambahan tiotropium sekali dalam
sehari diberikan secara modest sustained bronchodilation selama 24 jam. Penambahan
tiotropium juga mengurangi eksaserbasi parah dan episode memburuknya asma pada
pasien yang simptomatik dan memiliki keterbatasan aliran udara persisten di samping
penggunaan glukokortikoid inhalasi dan LABAs dan, dalam beberapa kasus,
tambahan kontroler obat-obatan.
Peningkatan di puncak FEV1 dalam trial 1 dan 2 pada pasien dengan asma
yang menerima tiotropium (masing-masing 86 ml dan 154 ml) sama besarnya dengan
yang dilaporkan sebelumnya oleh Kerstjens et al.7 (139 ml) pada pasien dengan asma
yang menerima glukokortikoid inhalasi dan LABAs. Meskipun perbaikan FEV1
relatif kecil (<10%), perlu dicatat bahwa peningkatannya terjadi pada pasien yang
sudah menerima bronkodilator long-acting dan memiliki keterbatasan aliran udara

tetap. Manfaat tambahan menggabungkan dua bronkodilator long-acting dengan cara

kerja yang berbeda juga telah diamati pada pasien dengan COPD.
Kemajuan skor ACQ - 7 dan AQLQ dan titik akhir sekunder lainnya di kedua
replikasi percobaan kecil dan tidak konsisten dan tidak mencapai minimal perbedaan
klinis; mengingat fakta bahwa episode memburuknya asma berkurang secara
signifikan. Penurunan severe exacerbation juga signifikan : dalam perhitungan post
hoc , jumlah yang diperlukan untuk mengobati satu eksaserbasi parah selama periode
pengobatan 48 minggu adalah 15 .
Peneliti tidak bisa menjelaskan ketidakkonsistenan dalam hasil antara dua
percobaan. Kedua uji coba yang dilakukan di beberapa benua dan di dua trial,
baseline pasien karakteristik yang serupa, dan tidak ada perbedaan dalam hasil sesuai
dengan wilayah geografis yang diidentifikasi dalam analisis subkelompok. Respon
plasebo yang lebih besar terlihat dalam percobaan 1 daripada di percobaan 2.
Dalam uji coba ini, efek samping biasa dan efek samping serius yang terjadi,
seimbang antara studi kelompok dalam dua trial. Kesimpulannya, pada pasien dengan
asma kurang terkontrol disamping pengobatan dengan inhalasi glukokortikoid dan
LABAs, penambahan tiotropium secara signifikan mengurangi risiko episode
memburuknya asma dan eksaserbasi. Efek dari tiotropium serupa dengan yang dicatat
sebelumnya dalam uji coba terapi untuk COPD.