JOURNAL READING
FAKULTAS KEDOKTERAN
NOVEMBER 2014
UNIVERSITAS HASANUDDIN
Supervisor :
dr. Muh. Irwan Gunawan, Sp.B(K)Onk
ABSTRAK
Objektif: Untuk mengevaluasi efektivitas dari skrining mamografi kontemporer
menggunakan informasi individu tentang riwayat skrining dan mortalitas kanker
payudara dari program skrining.
Desain: Studi kohort prospektif untuk wanita Norwegia yang diikuti sejak 19862009. Selama periode tersebut (1995-2006), program skrining mamografi nasional
secara bertahap diimplementasi, dengan invitasi dikirim kepada wanita berusia
50-69 tahun.
Partisipan: Seluruh wanita norwegia berusia 50-79 tahun sepanjang tahun 19862009
Penentuan Outcome Analisis regresi Poisson multiple digunakan untuk
mengestimasi angka mortalitas kanker payudara antara wanita yang diundang
untuk skrining dengan wanita yan tidak diundang, dengan perbedaan yang jelas
antar tiap kasus kanker payudara yang didiagnosa sebelum (tanpa potensi untuk
efek skrining) dan setelah (dengan potensi mendapatkan manfaat dari skrining).
Kami mencermati penyebab kematian dengan menyensor wanita-wanita yang
pada saat follow up meninggal akibat penyebab lain. Dari penurunan mortalitas
yang diobservasi dan dikombinasi dengan seluruh penyebab dan mortalitas
spesifik kanker payudara di Nowegia pada tahun 2009, kami menggunakan
CISNET (Cancer Intervention and Surveillances Model Network) Stanford
Stimulation model untuk mengestimasi seberapa banyak wanita yang perlu
diundang untuk skrining mamografi biennial pada kelompok usia 50-69 tahun
untuk mencegah kematian akibat kanker payudara sepanjang hidupnya.
Hasil Diantara 15.194.034 orang yang diobservasi (1986-2009), kematian akibat
kanker payudara terjadi pada 1175 wanita yang didiagnosis setelah diundang
untuk skrining dan 8996 wanita yang tidak diundang sebelum didiagnosis. Setelah
mengatur usia, kelompok, dan daerah asal, serta tren nasional kematian akibat
kanker payudara, rasio mortalitas pada mereka yang diundang untuk skrining
mamografi adalah 0.72% (95% CI). Untuk mencegah satu kematian akibat kanker
payudara, 368 (95% CI) wanita perlu diundang untuk skrining.
Kesimpulan Invitasi untuk skrining modern mamografi dapat menurunkan
kematian akibat kanker payudara sebesar 20%.
PENDAHULUAN
Efektivitas skrining mamografi diperiksa pada percobaan acak di tahun
1970-1980. Lebih dari 10 tahun yang lalu, overview dari World Health
Organization menyatakan bahwa skrining mamografi dapat menurunkan angka
kematian akibat kanker payudara hingga 25%. Namun, metode yang digunakan
oleh sejumlah studi original telah dikritik oleh sebagian klinisi, dan laporan dari
Cochrane Collaboration menjelaskan bahwa estimasi dari kesimpulan percobaanpercobaan terdahulu ternyata tidak valid. Penemuan terbaru pada kemoterapi
modern dan terapi adjuvan telah meningkatkan survival wanita dengan kanker
payudara dan progresi pengobatan telah membuat sejumlah investigator
mempertanyakan perlunya deteksi awal kanker payudara dengan skrining
mamografi.
Studi terbaru sangatlah dibutuhkan, namun percobaan acak terkadang
kurang realistik dan evaluasi terhadap metode skrining modern membutuhkan
informasi yang akurat mengenai riwayat skrining dan dibandingkan dengan waktu
saat pasien didiagnosis dengan kanker payudara, serta follow up mortalitas dalam
jangka panjang. Banyak studi observasional telah memeriksa mortalitas kanker
payudara dengan skrining mamografi, namun hasilnya tidak memuaskan, beragam
dari tidak adanya perbaikan hingga menurunkan mortalitas dibandingkan
percobaan menggunakan metode skrining original. Norway menyediakan
pengaturan yang ideal untuk mempelajari efek dari skrining mamografi, namun
dua studi Norwegia sbelumnya yang menggunakan pendekatan terhadap insidens
mortalitas, hanya fraksi yang tersedia dan data yang penting yang dimasukkan ke
dalam analisis.
METODE
Program Skrining Kanker Payudara di Norwegia
Program ini diinisiasi oleh pemerintah Norwegia pada tahun 1995 dan
diperkenalkan pada empat daerah selama bulan November 1995. Program ini
secara bertahap diimplementasikan pada 15 daerah lainnya, dan berhasil
melingkupi seluruh daerah dalam skala nasional pada tahun 2005. Program ini
dicatat oleh Norwegian Cancer Registry, dimana seluruh wanita berusia 50-69
diundang untuk mendapatkan skrining setiap dua tahun. Dua
mamogram
Partisipan
Kami memasukkan seluruh wanita Norwegia berumur 50-79 tahun selama
1986-2009. Dinamika inklusi dan eksklusi melalui kohort berdasarkan usia pasien
diartikan bahwa wanita yang diobservasi selama bertahun-tahun sejak usianya
sesuai untuk diobservasi hingga meninggal dunia (akibat kanker payudara atau
penyebab lain), atau mencapai usia 80 tahun, atau telah mencapai akhir follow up
(31 Desember 2009). Angka partisipan cukup bervariasi setiap tahunnya, namun
pada tahun 2000, totalnya mencapai 638.238 wanita.
Undangan awal untuk mendapatkan mamografi bergantung pada daerah
tinggal pasien dan data kelahirannya, namun sejak 1995-2005, seluruh wanita
berusia 50-69 tahun secara bertahap diundang untuk berpartisipasi. Gambar
suplementari menunjukkan angka mortalitas akibat kanker payudara di Norwegia
(1986-2009) pad wanita berusia 50-79 tahun pada periode program ini dilakukan.
Analisis Statistik
Pada analisis ini, kami memasukkan wanita yang didiagnosa dengan
kanker payudara setelah diundang untuk melakukan skrining sebagai subjek yang
terekspos, dan wanita dengan diagnosa kanker sebelum waktu undangan sebagai
subjek yang tidak terekspos dengan skrining. Untuk menilai efek dari undangan
skrining ini, kami membandingkan insidens mortalitas akibat kanker payudara
pada wanita yang diundang untuk skrining dengan mereka yang tidak diundang,
dibawah asumsi faktual bahwa jika wanita tersebut (yang diundang untuk
skrining) tidak diundang, risiko kematian akibat kanker payudara pada mereka
akan serupa dengan wanita yang memang tidak diundang.
Untuk membandingkan perbedaan usia dan pengaruh penggunaan
kelompok kelahiran dan waktu sesuai kalender, kami menggunakan model regresi
multivariabel Poisson. Untuk mencapai fleksibilitas optimal dalam mengatur
statistik, kami menggunakan natural splines untuk memperbolehkan dilakukannya
ariasi non-linear dalam usia, periode, dan efek dari kelompok kelahiran (lihat kode
R pada appendiks suplemen D). Untuk analisis sensitivitasnya, kami memeriksa
model statistik tanpa memperhalus efek periode dan kelompok (cohort), dan kami
menggunakan usia dan model periode tanpa variabel kelompok kelahiran untuk
membatasi potensi terjadinya kolinearitas. Sebagai tambahan, karena angka
mortalitas kanker payudara berbeda sedikit antar tiap daerah di Norwegia, kami
mengatur tiap daerah kependudukan. Dalam analisis regresi Poisson kami
membandingkan penyebab kematian dengan menyensor wanita yang meninggal
dunia akibat penyebab lain selain kanker payudara.
Interval waktu dari diagnosis hingga kematian akibat kanker payudara
yang bervariasi dari beberapa bulan hingga tahunan, lalu kami secara hati-hati
memisahkan kasus kanker payudara yang didiagnosa sebelum undangan skrining
dengan mereka yang didiagnosa setelah skrining pertama untuk mencegah
misklasifikasi kematian akibat kanker payudara berdasarkan status eksposurnya
(diundang atau tidak diundang sebelum diagnosa). Pada awal periode
implementasi di tiap daerah, hampir seluruh kematian akibat kanker payudara
terjadi pada wanita yang didiagnosa sebelum diundang untuk skrining. Seiring
berjalannya waktu, proporsi kematian yang lebih tinggi didapatkan pada wanita
yang telah diundang untuk skrining. Kami mengukur perubahan dinamika ini
dengan menghitung proporsi mortalitas yang diprediksi oleh karena kanker yang
didiagnosa setelah invitasi skrining pertama, mengasumsikan bahwa invitasi
skrining tidak memiliki efek terhadap mortalitas kanker payudara. Dalam
estimasinya, kami menggunakan interval sejak diagnosis hingga kematian pada
wanita (dalam kelompok per sepuluh tahun) yang tidak diundang. Maka kami
mencegah bias yang dapat terjadi apabila kami menggunakan interval sejak
diagnosis hingga kematian pada wanita yang diundang untuk skrining.
Sebagai penyeimbang model statistik, kami menambahkan model proporsi
kematian akibat kanker payudara pada mereka yang didiagnosa setelah undangan
skrining, sehingga kami dapat menduga mortalitas kanker pada tiap kelompok
berdasarkan status undangannya.
dipengaruhi
oleh
skrining
pada
setiap
kelompok
usia.
Setelah
HASIL
Selama periode observasi, kematian akibat kanker payudara terjadi pada
1175 wanita yang diundang untuk skrining dan 8996 wanita yang tidak diundang.
Setelah mengatur usia, kelompok kelahiran, daerah residensi, dan tren nasional
pada mortalitas kanker payudara, rasio mortalitas dihubungkan dengan mereka
yang diskrining adalah 0.72 (95% CI 0.64-0.79), mengindikasikan 28%
penurunan risiko kematian akibat kanker payudara pada wanita yang diundang
untuk skrining dibandingkan dengan wanita yang tidak diundang (tabel 1).
Setelah invitasi skrining berakhir (pada usia usia 70 tahun), kami
menemukan bahwa perubahan mortalitas kanker payudara menetap (tabel 2),
dengan penurunan bertahap sejak waktu hingga skrining (P untuk tren 0.35).
Maka, diantara 5-10 tahun sejak invitasi skrining telah berakhir, rasio mortalitas
adalah 0.79 (95% CI 0.57 hingga 1.01).
Untuk memeriksa kedalaman penemuan tersebut, kami mengulang analisis
dibawah asumsi statistk yang berbeda (analisis sensitivitas), termasuk
meninggalkan efek kohort, menggunakan efek periode, dan mengatur efek
skrining sesuai usia dan waktu sejak skrining (tabel 3). Namun, prosedur
tambahan tidak secara substansial mempengaruhi estimasi dan memberikan rasio
mortalitas yang berjarak dari 0.71-0.75. Dengan mengenalkan periode yang
dependen dengan efek skrining, hasilnya menunjukkan meningkatnya reduksi
mortalitas kanker payudara sesuai dengan tahun kalendar, namun analisis ini
memiliki kemampuan statistik yang terbatas (P=0.29).
Kami lalu mengestimasi berapa banyak wanita berusia 50-69 tahun yang
membutuhkan invitasi skrining untuk mencegah kematian akibat kanker payudara,
berdasarkan estimasi efek terhadap mortalitas yang kami temukan pada studi ini
dan observasi terhadap seluruh penyebab dan mortalitas spesifik akibat kanker
payudara di Norwegia selama tahun 2009. Keseluruhan, 368 (95% CI 266-508)
wanita berusia 50-69 tahun yang perlu diundang untuk skrining mamografi dalam
mencegah kematian akibat kanker payudara selama hidup mereka (lihat tabel
suplementasi untuk kalkulasi). Berdasarkan estimasi pengaruh invitas skrining
(tabel 1), kami lalu mengestimasi efek skrining mamografi pada wanita yang
menghadiri undangan (sekitar 67% wanita yang diundang). Maka kehadiran
mereka
dapat
dihubungkan
dengan
mortalitas
akibat
kanker
payudara
(0.28/0.76=0.37), dan 280 wanita yang perlu menghadiri skrining untuk mencegah
kematian akibat kanker payudara (368x0.76=280).
DISKUSI
Pada studi ini, berdasarkan lebih dari 15 juta orang pertahun selama
pengamatan, kami mengestimasi bahwa invitasi untuk skrining dihubungkan
dengan 28% penurunan risiko kematian akibat kanker payudara jika dibandingkan
dengan mereka yang tidak diundang untuk skrining, dan 368 wanita yang perlu
diundang untuk mencegah kematian akibat kanker payudara. Pengaruh skrining
tetap ada namun tampaknya secara perlahan menurun setelah invitasi skrining
berakhir. Populasi yang besar dan follow up mortalitas yang panjang menyediakan
estimasi yang tepat dan menjelaskan hasil utama studi ini.
manfaat terhadap angka mortalitas sebesar 10% dan 11%, berturut-turut, dengan
presisi yang rendah (confidence interval yang lebar). Pada studi oleh Kalager and
colleagues, presisi yang rendah ini diakibatkan oleh follow up mortalitas yang
pendek, yang berakhir pada tahun 2005. Limitasi lainnya adalah penggunaan
kategori yang terlalu luas sehingga menyebabkan sejumlah misklasifikasi
terhadap eksposur (diskrining atau tidak, hubungan dengan diagnosis). Selain itu,
investigator juga memasukkan kematian akibat kanker payudara berdasarkan
waktu diagnosis dan bukan waktu kematian yang sebenarnya Wanita yang
didiagnosis lebih awal oleh karena skrining lebih mungkin dimasukkan kedalam
kasus yang diinvitasi (kematian) dibanding wanita yang tidak diskrining.
Konsekuensinya adalah, hubungan antara invitasi skrining dengan mortalitas
kanker payudara akan menjadi kabur pada studi tersebut. Pada analisis yang
terpisah, kami lebih membatasi data kami, dan menemukan angka penurunan
mortalitas kanker payudara sebear 14% jika dihubungkan dengan invitasi
skrining, yang jauh lebih kuat dibanding efek yang dilaporkan oleh investigator
lain dengan menggunakan data yang lebih sedikit. Pada studi oleh Olsen and
colleagues, efek skrining mamografi hanya dilakukan pada kelompok usia tertentu
dan hanya pada empat daerah saja sewaktu program skrining pertama kali
diperkenalkan. Maka kemudian investigator melewatkan efek apapun dari
kelompok usia yang lainnya, juga dari 15 daerah lain di norwegia. Pada review
terbarudi seluruh penjuru Eropa, dua (Denmark dan Finlandia) yang
menggunakan mortalitas berbasis insidens diidentifikasi cukup terpercaya.
Berdasarkan
studi
ini,
program
skrining
mamografi
di
Coppenhagen
Tabel 1. Rasio mortalitas kanker payudara pada wanita berusia 50-79 tahun yang diundang dan
tidak diundang (referensi) pada program skrining mamografi, 1986-2009
Tabel 2. Rasio mortalitas kanker payudara dihubungkan dengan invitasi skrining mamografi
berdasarkan periode skriningya
Tabel 3. Rasio mortalitas kanker payudara dihubungkan dengan invitasi skrining mamografi pada
analisiis alternatif (sensitivitas) dibawah asumsi statistik yang berbeda