09/11/2011

Kimia Medisinal

SENYAWA ANTIBAKTERI

Kimia Medisinal

Era terapi antimikroba dimulai dengan pemakaian

klinik sulfanilamide pada 936 diikuti dengan
produksi penisilin pada 1941.
Pemakaian antibiotik sangat luas, sehingga
diperlukan antibiotik yang mampu melawan
bakteri patogen yang resisten.

Aplikasi terapi antibiotik sebenarnya telah

mendahului ilmu mikrobiologi dan konsep
antibiotik itu sendiri.
Bangsa Cina telah melakukan terapi antibiotik
sejak 2500 tahun yll untuk membasmi jamur
kacang kedelai pada tanah.
Pada 1877 Pasteur dan Joubert melaporkan
bahwa baksil anthrax tidak berhasil
memperbanyak diri dan mati jika dalam kulturnya
ada bakteri tertentu.

Kimia Medisinal

Pemilihan antimikroba perlu mempertimbangkan

faktor mikrobiologis juga pertimbangan
farmakologis.
Tujuan utama : memilih obat yang selektif
terhadap organisme penginfeksi tapi
sesedikit mungkin berpotensi toksik atau
alergi terhadap sel host.

09/11/2011

Mekanisme Kerja
1.
2.
3.
4.
5.

Penghambatan metabolisme sel

Penghambatan sintesis dinding sel bakteri
Interaksi dengan membran plasma membran
Gangguan sintesis protein
Penghambatan transkripsi dan replikasi

Sulfonamida

Sebelum perkembangan penisilin, sulfonamida

merupakan obat pilihan untuk melawan penyakit
infeksi.
Saat ini sebagian besar sudah digantikan oleh
penisilin. Namun karena perkembangan resistensi
obat, sulfonamida mulai digunakan untuk
melawan penyakit infeksi.
oftalmik
saluran urin
membran mukosa
infeksi saluran cerna

1. Penghambat Metabolisme Sel

Senyawa ini umumnya disebut antimetabolit

karena menghambat metabolisme (dengan
menghambat reaksi yang dikatalisis enzim) dari
organisme target tapi bukan host.
Kelompok obat yang masuk kategori ini :
sulfonamida.

Sulfonamida

O
H2N

NHR

Sulfonamide berperan sebagai inhibitor kompetitif enzim yang

mensintesis prekursor biosintesis asam folat.
HO
O
HN
HN

N
H2N

O
HO

HN
O

09/11/2011

Sulfonamida

Asam folat merupakan prekursor untuk

tetrahidrofolat, yang diperlukan untuk proses
biokimiawi sel, meliputi biosintesis asam nukleat.
Penghambatan terhadap jalur ini akan
menghentikan pembelahan sel  jadi
mikroorganisme yang sensitif terhadap sulfonamid
adalah yang perlu mensintesis sendiri asam folat.
Sel mamalia tidak dipengaruhi karena
membutuhkan pra-asam folat.

Sulfonamid mempunyai efek penghambatan

karena secara kompetitif berikatan pada sisi
aktif enzim

Hubungan struktur-aktivitas Sulfonamida

Fitur kimia yang penting untuk aktivitas:

sulfur yang berhubungan langsung dengan cincin
aromatis

Cincin aromatis

Gugus para-amino

Substitusi gugus heterosiklik aromatik pada N1
sangat poten

Semakin negatif gugus SO2, semakin besar
aktivitas (semakin kecil pKa dari SO2NH).

09/11/2011

Metabolisme Sulfonamida

Metabolit utama sulfonamid merupakan hasil N4

asetilasi.
Konjugat yang dihasilkan tidak punya aktivitas dan
menjadi kurang larut  bahaya jika ada gangguan
ginjal

Penisilin
 Penisilin masih merupakan salah satu antibiotik

penting, walaupun saat ini masih banya

antibiotik yang berkembang.
 Berbagai turunan baru telah ditemukan dengan
berbagai keuntungan.
 Penicillin merupakan molekul bi-siklik dengan
sebuah cincin -lactam digabung dengan cincin
thiazolidine.

Mekanisme kerja
 Penicillin bekerja dengan menghambat enzim

transpeptidase, yang bertanggung jawab dalam

penyambungan peptidoglikan (penyusun dinding sel).
 Transpeptidase mengkatalisis penghubungan antara
glycine di ujung jembatan pentaglycine dengan residu
ke-4 (alanine) pada rantai pentapeptida dengan
melepaskan residu ke-5 (alanine).
 Sebagai hasil penghambatan transpeptidase, sintesis
dinding sel menjadi tidak lengkap dan strukturnya
lemah.

09/11/2011

 Stereomodel menunjukkan bahwa knformasi

penisilin serupa dengan D-alanine-D-alanine.

 Sehingga enzim berikatan dengan penicillin,

bukan dengan D-alanine-D-alanine pada rantai

peptidoglycan.

Hubungan struktur-aktivitas
Gugus penting untuk aktivitas :
 Cincin -lactam tegang/kaku
 Sistem dua cincin untuk
meningkatkan kekakuan cincin -lactam reaktif
 Asam karboksilat bebas
 Rantai samping amino terasetilasi (R dapat bervariasi)
 Konfigurasi cis untuk rantai
amino terasetilasi dan cincin
thiazolidin
 Biasanya ada sulfur di cincin
kedua.

09/11/2011

Kelemahan Penisilin

Pembukaan cincin beta-laktam

 Tidak tahan asam, karena:

1. cincin -lactam yang kaku
2. gugus karbonil -lactam yg reaktif
3. gugus karbonil rantai samping ikut berperan pada
reaktifitas karbonil -lactam

 Tidak tahan terhadap -lactamase

 Bakteri resisten penisilin memproduksi enzim (-

Lactamase atau penicillinase) yang memediasi

hidrolisis cincin -lactam.

 Spektrum sempit

 Karbonil -lactam lebih reaktif dari pada amida.

Amida lebih stabil terhadap hidrolisis karena

delokalisasi pasangan elektron bebas dari N pada
karbonil.

Peran gugus tetangga:

 Dengan memasukkan gugus penarik elektron ke gugus
karbonil di rantai samping, densitas elektron karbonil
berkurang sehingga nukleofolisitas berkurang 
meningkatkan stabilitas terhadap hidrolisis.

 Rehibridisasi Nitrogen di cincin -lactam

menyebabkan konfigurasi yang ekstrim dari struktur

bisiklik.

To be continued.............

09/11/2011

Sensitivitas terhadap -Lactamase

Sensitivitas terhadap -Lactamase

 Analog pertama yang stabil terhadap -Lactamase adalah

 Strategi berikutnya adalah dengan penambahan gugus

methicilin
 Kedua gugus metoksi secara sterik melindungi cincin
laktam dari penisilinase.
 Namun, senyawa ini masih sensitif terhadap hidrolisis
asam karena cincin aromatisnya bukan penarik elektron.

penarik elektron yang punya sifat perlindungan sterik.

 Substituen (R) pada cincin aromatik oxacillin, cloxacillin,
dan flucloxacillin, tidak terlalu berperan pada sifat penari
elektron, tapi mempengaruhi sifat absorpsi dan pengikatan
plasma protein.

Spektrum aktivitas penisilin

Sebagian besar penisilin tidak sensitif melawan bakteri gram
(-) karena:
 Permeabilitas : Bakteri gram (-) mempunyai membran
terluar yang kaya akan lipopolisakarida (polar/ionik),
sehingga sulit ditembus penilisin karboksilat.
 Bagian lipofilik dari dinding sel merupakan barier
merupakan barier untuk hidrofilik.
 Tingginya kadar transpeptidase menyebabkan penisilin
tidak bisa mengambat semua enzim ini.
 Adanya -Lactamase di antara membran terluar dan
dinding sel.

09/11/2011

Strategi meningkatkan aktivitas 

difokuskan pada rantai samping
Gugus Hidrofobik :
 Aktivitas Gram (+) baik : peningkatan hidrofobisitas
tidak meningkatkan aktivitas.
 Aktivitas Gram (-) jelek : Hidrofobisitas >>, aktivitas <<
Gugus Hidrofilik:
 Aktivitas Gram (+): -positive activity: Sedikit
menurunkan efek gram (+)
 Aktivitas Gram (-) : Peningkatan aktivitas thd gram (-).
Efek terbesar jika substituen pada C- rantai samping
amino adalah NH2, OH, atau CO2H.

Kelas 1
 Absorpsi yang rendah dapat diatasi dengan membuat

sebagai prodrug.
 Gugus asam karboksilat pada cincin thiazolidin dapat
dimodifikasi untuk meningkatkan absorpsi, kemudian
mengalami aktivasi setelah metabolisme.

Klasifikasi penisilin spektrum luas

 Kelas I : gugus amino pada C- rantai samping

amida.

Sifat umum:
 Tahan asam karena gugus NH2 (aktif oral)
 Sensitif terhadap penicillinase (tidak ada
perlindingan sterik)
 Absorpsi saluran cerna jelek.

Klasifikasi penisilin spektrum luas

 Kelas 2 : asam karboksilat pada C- rantai

samping amida.

Sifat umum:
 Aktif terhadap bakteri gram (-) yang resisten
 Aktivitas terhadap Gram-(+) menurun:
hydrophilic
 Peningkatan absorpsi oleh prodrugs (R =Ph)

09/11/2011

Sefalosporin
 Mempunyai struktur mirip dengan penicillin,

diklasifikasikan menjadi beberapa generasi

berdasarkan aktivitas antibakterinya.

Hubungan struktur aktivitas

Gugus penting :
 Bisiklik

 -lactam
 Asam karboksilat yang bergabung dengan cincin

Sefalosporin
 Generasi pertama: aktivitas terhadap Gram (+),

kurang aktif terhadap Gram (-).

 Generasi kedua : peningkatan aktivitas terhadap
Gram (-)
 Generasi ke-3 : Kurang aktif terhadap gram (+)
dibanding generasi ke-1. Aktivitas Gram (-) lebih
besar dari pada generasi ke-2

Sefalosporin
 Gugus yang bisa dimodifikasi:

* rantai samping 7-acylamino

* rantai samping 3-acetoxymethyl
* substituen pada C7

6 heteroatom
 Rantai samping amida pada -lactam

09/11/2011

Modifikasi pada rantai samping 7-asilamino

Sifat umum:
 Kurang aktif terhadap Gram (+), lebih aktif terhadap
Gram-(-)
 Resisten terhadap beberapa penicillinase
 Absorpsi jelek (jadi via injeksi)
 Metabolisme deasetilasi  menurunkan aktivitas

Modifikasi pada rantai samping 3-Asetoksimetil

Modifikasi pada rantai samping 7-asilamino

Studi HSA membutuhkan hal-hal berikut :
 Aktivitas baik bila -carbon hanya monosubstitusi (RCH2-C(O)-)
 Peningkatan substitusi meningkatkan aktivitas terhadap
Gram-(+)
 Substituen hidrofobik pada cincin heteroaromatik
meningkatkan aktivitas Gram (+), tapi menurunkan
aktivitas Gram (-)

Sefaloridin

 Salah satu kelemahan cephalosporin adalah metabolisme

 Stabil terhadap metabolime pada sisi ini

pada rantai samping 3-asetoksimetil (hidrolisis

estersederhana)
 Hasilnya adalah metabolit yang aktivitasnya lebih
rendah.
 Untuk mengatasi hal ini dikembangkan turunannya yang
lebih tahan thd hidrolisis.

 Peningkatan kelarutan dalam air (muatan +)

 Protein plasma binding rendah.
 Aktivitas Gram-(+) bagus
 Aktivitas Gram(-) sama dengancephalothin
 Absorpsi lewat dinding usus jelek

10

09/11/2011

Sefaleksin

Modifikasi pada C7

 Tidak ada substitusi pada C3.

 Satu-satunya keuntungan dari modifikasi pada posisi ini

 Absorpsi saluran cena baik (CH3  unclear why)

adalah dengan gugus metoksi (OCH3) menghasilkan

kelompok cephamycins.
 Golongan ini menunjukkan peningkatan aktivitas karena
peningkatan stabilitas terhadap penicillinase (lactamases)  karena peningkatan halangan sterik.

 Aktivitas Gram-(+) rendah tapi masih berguna

 Aktivitas (-) standart

Sefoksitin

Sifat umum sefalosporin generasi I

 Stabil terhadap -lactamases

 Absorpsi saluran cerna jelek, sehinga diberikan secara

 Stabil terhadap metabolisme hidrolisis pada analog

injeksi.
 Aktivitas lebih rendah dibanding dibanding penisilin
yang sederajat, tapi dengan spektrum yang lebih luas 
dimungkinkan karena afinitas yang lebih rendah ke sisi
aktif transpeptidase
 Peningkatan absorpsi oral bila ada gugus tak bermuatan
pada C3 dan amino pada C- rantai samping asil.

asetat
 Absorpsi jelek

11

09/11/2011

Asam Klavulanat

Struktur penting

 Diisolasi dari Streptomyces clavuligerus

 Cincin -Lactam

 Merupakan inhibitor ireversibel poten terhadap -

 Ikatan rangkap (konfigurasi Z)

lactamase sehingga diberikan bersama dengan penicillin

tradisional.

 Tidak ada rantai samping asilamino

 Gugus CO2H pada C2
 Stereokimia (R) pada C2 dan C5 (seperti penicillin)
 Variabilitas dimungkinkan pada gugus 9-OH tapi

diperlukan gugus hidrofilik kecil (diduga terlibat dalam

pembentukan ikatan Hidrogen pada sisi aktif Lactamase)

3. Antibiotik yang mengganggu

Sintesis Protein

Enzim mengubah kalvulanat menjadi molekul reaktif yang

bertanggung jawab terhadap penghambatan irebersibel.

Seperti sel lain, bakteri juga harus memmembiosintesis protein untuk hidup.
Protein dibiosintesis dengan adanya pesan dari
mRNA kepada organela dalam sitoplasma yang
disebut ribosom.
Dalam membuat protein, ribosom menggunakan
2 unit strukturnya yaitu subunit 30S dan 50S.
50S.
Molekul yang dapat menghambat proses ini
mempunyai aktivitas antibakteri

12

09/11/2011

TETRASIKLIN

Turunan tetrasiklin diisolasi dari Streptomyces sp.

dan kemudian dikembangkan secara semisintetis.
Tetrasiklin berspektrum luas, bekerja dengan
menghambat pengikatan tt-RNA aminoasil pada
subunit 30S dari ribosom
Selain itu juga menghambat pelepsan peptida dari
ribosom..
ribosom
Sifat penghambatan tetrasiklin berhubungan
dengan struktur elektronik, yang melibatkan
interaksi atom CC-6 dan gugus fenoldiketon dengan
sisi reseptor

TETRASIKLIN

Tetrasiklin bersifat amfoter karena mengandung

gugus--gugus yang bersifat asam (seperti gugus
gugus
hidroksil) dan basa (seperti gugus dimetilamino).
Tetrasiklin mengandung gugusgugus-gugus yang dapat
membentuk ikatan hidrogen intramolekuler dan
dapat membentuk kompleks dengan garamgaram-garam
Ca, Fe, atau Mg  tidak boleh diberikan bersama
susu, antasida, obatobat-obat yang mengandung
garam--garam di atas (ex. Obat anemia).
garam
anemia).\\

13

09/11/2011

HSA TETRASIKLIN


7
6

5a

11a
9

11

12

3
2

10

HSA TETRASIKLIN

Pada gugus 22-karbonamida, hanya gugus karbonil

yang penting untuk aktivitas. Satu atom HH-nya
dapat diganti dengan gugus lain tanpa penurunan
aktivitas.
Daerah hidrofobik pada C5C5-C9 dapat diubah.
Modifikasi pada C6 dan C7 menghasilkan turunan
yang lebih stabil, memperbaiki profil farmakokinetik
dan meningkatkan aktivitas  Minosiklin :
mencapai kadar tertinggi dalam SSP,
Doksisiklin : aman untuk penderita penyakit ginjal
(efek samping rendah, waktu paro lama).

Konfigurasi pusat kiral pada CC-4, CC-4a dan CC-12a

sangat penting untuk aktivitas.
Sistem fenol diketon pada cincin BCD adalah planar
dan penting untuk aktivitas.
Adanya dua sistem elektron yang berbeda (gugus
kromofor fenoldiketon dan trikarbonil metan)
cukup penting untuk aktivitas antibakteri.
Penambahan atau pengurangan gugus kromofor
menyebabkan turunnya aktivitas.
Gugus 44-metilamino penting untuk pembentukan
ion Zwitter, untuk distribusi dalam tubuh dan
aktivitas.

AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida
minoglikosida mengandung cincin inti 1,3
1,3-diaminosikloheksan
diamino
sikloheksan tersubstitusi dan gula amino
(ex. aminohe
aminoheksosa
ksosa)) yang dihubungkan secara
gl
glik
ikosidi
osidikk (via jembatan eter).
eter).
Awalnya diisolasi dari actinomycetes,
actinomycetes, sebagian dari
genus Streptomyces
Streptomyces..
Tujuh Aminogl
Aminoglikosida
ikosida penting adalah :
streptomycin,, kanamycin, neomycin, paromomycin,
streptomycin
gentamycin, tobramycin, and netilmycin.
Amikacin adalah analog kanamisin semisintetik.

14

09/11/2011

AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida
minoglikosida mampu melawan infeksi bakteri
gram positif dan negatif, serta efektif terhadap
mikobakteri.
Aminoglikosida
minoglikosida menurunkan ketepatan translasi
dengan berikatan dengan subunit 30S ribosom 
pembentukan kompleks peptida tapi dengan
penambahan asam amino  penghambatan
proliferasi  kesalahan pengkodean tRNA dan
mRNA.

15

09/11/2011

AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida bersifat ototoksik karena merusak

Aminoglikosida
saraf pendengaran, dan karena terkonsentrasi di
ginjal sering menyebabkan kerusakan ginjal.
Streptomycin dan Kanamycin merupakan dua
aminoglikosida penting, terutama untuk terapi
tuberculosis.

HSA AMINOGLIKOSIDA

KLORAMFENIKOL

Cincin I sangat penting untuk aktivitas karena

merupakan sasaran utama untuk inaktivasi enzim
bakteri dan menentukan luas spektrum antibakteri.
Cincin II sangat sensitif terhadap perubahan,
modifikasi akan menghilangkan aktivitas. (kecuali
asetilasi gugus 1-amino pada kanamycin
menghasilkan amikasin  tidak menghilangkan
aktivitas).
Gugus-gugus fungsi pada cincin III dapat
dimodifikasi tanpa mempengaruhi aktivitas.

KLORAMFENIKOL

Chloramphenicol merupakan produk dari spesies

Streptomyces .

Spektrumnya luas, tapi dapat menyebabkan

penekanan sumsum tulang belakang sehingga
menyebabkan kelainan darah seperti anemia
apalstik, dll.
Chloramphenicol berikatan pada subunit 50S
ribosom dan menghambat enzim peptidyl
transferase  memblok pembentukan ikatan
peptida antara asam amino -tRNA pada daerah
aminoasi
aminoa
sill site dan menambah rantai peptida pada
sisi peptidil ribosom  mengganggu translasi.

16

09/11/2011

HSA KLORAMFENIKOL

Cincin benzene :
- gugus nitro pada posisi para
- nitro bisa diganti gugus lain (ex. Metil sulfonil 
tiamfenikol  aktivitas tetap
- benzen tidak bisa diganti aromatis lain.
Rantai samping asil sangat penting untuk aktivitas.
Stereokimia sangat penting : ada 2 pusat kiral  4
isomer  yang aktif D-(-) tre0.
Gugus OH tidak bisa diubah-ubah.

MAKROLIDA

Macrolida
acrolida diisolasi dari actinomycetes.
actinomycetes.
Bekerja dengan berikatan secara selektif pada sisi
spesifik subunit 50S ribosom,
ribosom, mencegah tahap
translokasi sintesis protein bakteri.
Strukturnya t.d. : cincin lakton yang besar (12,
(12, 14,
atau 16 atom tak jenuh), gugus gula amino dan
gugus keton.

MAKROLIDA

Eritromisin sintetik (clarithromycin,

clarithromycin, azithromycin)
azithromycin)
menunjukkan stabilitas asam yang lebih baik,
peningkatan bioavailabilitas dan profil
farmakokinetik yang lebih baik.
Erythromycin bekerja dengan cara yang mirip dan
dapat berkompetisi kloramfenikol pada sisi aktif
yang sama.
Bersifat nontoksik, digunakan secara luas melawan
bakteri yang resisten terhadap penisilin.
Efek samping utama adalah ketidaknyamanan
gastrointestinal..
gastrointestinal

17

09/11/2011

LINKOMISIN

Mekanisme kerja dan spektrum Lincomycin serupa

dengan macrolida.
macrolida.
Mengandung sulfur, diisolasi dari Streptomyces

lincolnensis..
lincolnensis

Lincomycin mengandung gugus pirolidine dan gula

yang dihubungkan oleh ikatan amida.
Mengandung gugus yang bersifat basa, yaitu NNpirolidin atau NN-piperidin yg dapat membentuk
garam  larut dalam air.
Penggantian gugus hidroksi 7(R) dengan klor 
clindamycin..
clindamycin

LINKOMISIN

Lincomycin terutama aktif terhadap bakteri GramGrampositif, termasuk coccus.

positif,
Clindamycin dilaporkan mempunyai efek samping
toksisitas gastrointestinal
gastrointestinal,, termasuk diare berat
yang disebut pseuodomembranous colitis.

18

09/11/2011

Antibiotik Yang Bekerja

Menghambat RNA Polimerase

Antibiotik Yang Bekerja

Menghambat RNA Polimerase

 Rifamycins, kelas antibakteri yang

diisolasi dari Streptomyces mediterranei.
 Mengandung cincin makrosiklik di antara
dua sistem aromatis.
 Rifampicin (9.96), merupakan turunan
semisintetik dari rifamycin, merupakan
drug of choice terapi tuberculosis dan
lepra, tunggal atau kombinasi dengan
obat lain.

 Rifampicin jauh lebih aman dibanding bat

anti TBC lain karena hanya menghambat
RNApolymerase pada bakteri, tidak pada
mamalia.
 Rifamycin lain adalah rifabutin,
merupakan turunan spiroimidazopiperidyl
dari rifamycin.

Antibiotik Yang Menghambat

DNA Gyrase : Kuiolon
 Quinolone merupakan senyawa sintetik
turnan asam nalidiksat, obat yang
digunakan untuk infeksi saluran kemih
pada 1960an.
 Mempunyai gugus asam 1,4-dihidro-4oxo-3-piridinkarboksilat yang penting
untuk aktivitas.
 Potensi meningkat drastis dengan
penambahan gugus 6-fluoro 
fluorokuinolon.

19

09/11/2011

Antibiotik Yang Menghambat

DNA Gyrase : Kuiolon
 Fluoroquinolone penting untuk terapi
infeksi saluran kemih oleh bakteri gram
negatif, E. coli resisten sulfa, dan infeksi
disebabkan Pseudomonas aeruginosa.
 Aktivitas antibakteri karena
penghambatan enzim DNA gyrase
(topoisomerase II)  mencegah
supercoiled DNA dari transkripsi dan
translasi.

20