Levodopa telah digunakan selama lebih dari 40 tahun untuk

pengobatan Parkinson karena terbukti kemanjurannya daripada

pengobatan antiparkinson lainnya., namun kebanyakn pasien dengan
Parkinson memerlukan terapi levodopa jangka panjang, terapi jangka
panjang ini dikaitkan dengan komplikasi motorik dengan wearing off
menjadi prevalensi tersering. wearing off terjadi sebagai hasil masa
paruh singkat levodova, yang mengarah pada fluktuasi kadar levodopa
plasma. Profil farmakokinetik dicirikan dengan nilai tinggi levodopa
yang dapat diterima dengan menggabungkan levodopa/carbidopa
dengan entacapone, dimana dapat menghambat pemecahan perifer
levodopa, sehingga didapatkan kadar levodopa plasma lebih tinggi.
Disini akan dibahas tentang keterbatasan dari levodopa konvensional
dan data klinis untuk levodopa/carbidopa/entacapone dalam
penanganan pasien dengan wearing-off.
Penyakit Parkinson adalah penyakit progresif, gangguan SSP
degeneratif yang menyebabkan kecacatan signifikan dan penurunan
kualitas hidup. Gejala Parkinson seperti bradikinensia, tremor, rigiditas,
dan ketidakstabilan postural, serta masalah non motoric lainnya
seperti nyeri, gejala otonom, serta gangguan mental. Prevalensi
Parkinson dinegara maju diperkirakan sekitar 1% dari penduduk usia
60 tahun atau usia lebih tua. Usia rata-rata onset adalah awal hingga
pertengahan 60 tahun; sekitar 5-10% dari kasus yang terjadi pada
individu berusia 21-40 tahun dan ini disebut sebagai onset usia muda
penyakit parkinson.
Karakteristik lesi pada Parkinson adalah penghancuran progresif
dari proyeksi dopaminergik dari substansia nigra pars compacta ke
nucleus kaudatus dan putamen, yang menyebabkan
ketidakseimbangan antara rangsangan dan penghambatan
neurotransmitter dopamine, asetilkolin, -aminobutyric acid dan
glutamate. Penelitian PET menunjukkan penderita Parkinson telah
secara signifikan mengurangi serapan striatal untuk dopamine

dibandingkan dengan orang yang sehat, terutama di bagian posterior

putamen (diukur berdasarkan (18F-dopa), mengkonfirmasikan
kehilangan
dari persaraf nigrostriatal dopaminergik. Lebih dari 80% persarafan
striatal dan 50% dari neuron nigral dopaminergik mungkin sudah
hilang sebelum timbulnya onset gejala klinis PD.
Diagnosis PD biasanya berdasarkan pada sejarah pasien dan
pemeriksaan fisik. Tidak ada hasil evaluasi laboratorium yang tersedia
untuk mengkonfirmasi diagnosis, namun, gambaran dari transporter
dopamin dan reseptor dopamin mungkin menyediakan cara untuk
membedakan antara PD dan gangguan lain, seperti esensial tremor
dan parkinson vaskular pada kasus problematik [11-13].
Pertimbangan pengobatan
Beberapa bentuk peningkatan pengobatan dopaminergik
mungkin harus dimulai segera setelah diagnosis dipastikan, karena
mereka yang menerima pengobatan simtomatik yang efektif lebih awal
mempunyai keuntungan yang lebih besar dalam jangka panjang,
sedangkan mereka yang tidak menerima pengobatan lebih awal
mengalami penurunan yang signifikan dalam kualitas hidup pada saat
kedua kalinya mereka control [41]. Ini telah dikemukakan bahwa
mekanisme kompensasi dari ganglia basalis, yang menunda
munculnya gejala PD, dapat dijaga dengan awal pengenalan terapi
[10,14]. Selain itu, pengobatan dini PD juga dapat mencegah
mekanisme kompensasi menjadi maladaptif yang ireversibel karena
berkurangnya dopamin secara luas [l0]. Ada beberapa bukti
eksperimental dan data klinis untuk menunjukkan bahwa beberapa
terapi mungkin memiliki efek modifikasi; Namun, ini belum tegas
ditunjukkan untuk setiap dari agen antiparkinson yang tersedia saat
ini[10].

Sejak diperkenalkan lebih dari 40 tahun yang lalu, levodopa telah

menjadi 'standar emas' terapi untuk pengobatan gangguan motoric
pada PD [15-17]. Namun, terapi jangka panjang levodopa dikaitkan
dengan perkembangan komplikasi motorik, seperti dyskinensia dan
fluktuasi motorik. Yang terakhir ini awalnya ditandai sebagai fenomena
wearing-off (yaitu, bertahap, respon terhadap levodopa memudar pada
akhir dari dosis), yang muncul dalam 1-3 tahun setelah memulai
pengobatan [18], dan ini dianggap sebagai tantangan yang lebih besar
dari dyskinesia oleh pasien dengan PD [19]. Sebagai perjalanan
penyakit, wearing-off dapat berkembang lebih jauh ke
delayed'ON'periods, kegagalan dosis atau fluktuasi tak terduga antara
ON dan OFF [20]. Dyskinesia, atau gerakan tak terkendali, sering
muncul agak lambat dari wearing off dan cenderung terjadi pada
tingkat sekitar l0% per tahun. Jenis komplikasi motorik ini dapat terjadi
selama waktu ON saat konsentrasi levodopa pada puncaknya (peakdose diskinensia). Biphasic diskinensia muncul pada awal efek
levodopa dan selama efek wearing-off. Intervensi untuk mengurangi
wearing-off dengan menggunakan dosis yang lebih tinggi dari stimulasi
dopaminergik dapat meningkatkan dyskinensias dan penyesuaian
dosis yang tepat mungkin diperlukan [10,16l. Aspek yang penting dari
PD manajemen adalah untuk menunda timbulnya komplikasi motorik,
untuk mengenali komplikasi sedini mungkin dan untuk
mengoptimalkan strategi pengaturan untuk memastikan manfaat
pengobatan yang berkelanjutan.
Tujuan dari kajian ini adalah untuk memberikan gambaran
tentang penggunaan levodopa / carbidopa / entacapone untuk
pengobatan wearing off pada pasien dengan PD. Hasil studi kunci
mengemukakan, menilai efikasi dan keamanan dari levodopa /
carbidopa / entacapone pada pasien dengan fluktuasi motorik, dan
membahas dosis dan pertimbangan ekonomi dengan menggunakan
kombinasi terapi ini dalam pengelolaan wearing off.

Levodopa dalam pengobatan PD

Levodopa tetap menjadi agen farmakologis yang paling efektif
untuk PD, dan cepat atau lambat akan menjadi pengobatan primer
untuk pasien yang bergejala [15, 21]. Kemanjuran levodopa pertama
kali ditunjukkan pada tahun 1960an [22,23], sejak saat itu, levodopa
telah terbukti efektif dalam mengurangi kecacatan dan kematian
terkait dengan PD [24].
Levodopa secara rutin diberikan dengan dopa-dekarboksilase
inhibitor (DDCD, yaitu carbidopa atau benserazide, untuk mencegah
konversi levodopa ke dopamin di perifer. Hal ini memungkinkan lebih
rendah dosis yang akan diberikan dan mengurangi efek samping
dopaminergik perifer seperti mual dan hipotensi [4].
Dibandingkan dengan terapi dopaminergik lain yang tersedia,
terapi levodopa dikaitkan dengan peningkatan terbesar dalam fungsi
motoric (sebagaimana dinilai oleh skala Unified Parkinsons Disease
Rating Scale [UPDRS]) [25-31]. Dalam 4-tahun percobaan CALM-PD,
perubahan mean dari baseline dalam UPDRS aktifitas kehidupan
sehari-hari (ADL) dan skor motorik ( standar deviasi [SD]) yang
menonjol pada pasien yang diobati dengan levodopa dibandingkan
dengan pramipexole monoterapi (0.5 4,7 vs -1,7 5,4 poin dan 3,4
12,3 vs -1.3 13,3 poin; p = 0,02 dan 0,001, secara berurutan),
meskipun berarti perubahan dalam skor kualitas hidup tidak berbeda
antara kelompok-kelompok [26]. Dalam percobaan levodopa
dibandingkan cabergoline, pengobatan Ievodopa menghasilkan
peningkatan berarti dalam skor motorik UPDRS dari baseline dari 30%
setelah 4 tahun dibandingkan dengan 23% dengan cabergoline
(dengan levodopa ditambahkan sesuai kebutuhan) [25]. Demikian
pula, levodopa mencapai peningkatan yang signifikan dalam fungsi
motorik selama lebih periode 5 tahun dibandingkan dengan ropinirole
(mean [ SD] menurun dari 4.8 8,3 vs 0,8 10,1, p = 0,008) (Figure

l), dan lebih dari periode 3-tahun dibandingkan dengan periode

pergolide (-2.8 7.8 vs 2,8 9,8; p <0,001) [30, 31]. Meskipun dalam
studi ini, agonis dopamin menunda munculnya diskinensia dan wearing
off dibandingkan dengan levodopa, kebanyakan pasien akhirnya
memerlukan suplementasi dengan levodopa untuk meningkatkan
kontrol terhadap gejala, dengan 72% pasien pada monoterapi
pramipexole dan 66% dari pasien dengan monoterapi membutuhkan
suplementasi dengan levodopa dalam 5 tahun [26,31].
Efek pengobatan awal levodopa pada pengobatan PD yang
ditunjukkan dalam studi ELLDOPA. Selama lebih 40 minggu pasien
pasien yang menerima pengobatan dengan levodopa lebih awal
mendapatkan kontrol gejala yang lebih besar dan signifikan
dibandingkan dengan plasebo. Manfaat respon dosis yang jelas diamati
untuk kelompok yang diobati levodopa, meskipun mereka menerima
dosis tertinggi juga mengalami insidensi terbesar dalam efek samping
(AE), termasuk komplikasi motorik [32]. Hasil uji coba ELLDOPA juga
menentang hipotesis bahwa levodopa mungkin neurotoksik,
sebagaimana yang ditunjukkan dari manfaat yang berkelanjutan pada
pasien yang diobati dengan levodopa dibandingkan dengan plasebo
setelah 2 minggu periode washout [32]. Meskipun halflife sangat
singkat dan kinetika perifer levodopa menunjukkan bahwa tidak ada
obat eksternal harus tersedia dalam darah 2 minggu setelah
penghentian pengobatan, hal ini menunjukkan bahwa periode washout
dalam uji coba ELLDOPA mungkin juga tidak cukup untuk menunjukkan
manfaat berkelanjutan yang sebenarnya dari levodopa dibandingkan
dengan plasebo, karena pemahaman yang buruk mengenai
keuntungan jangka panjang levodopa [33,34]. Penyelidikan lebih lanjut
diperlukan untuk menentukan apakah levodopa menghambat
perkembangan penyakit pada pasien dengan PD.

Keterbatasan terapi levodopa konvensional

Pada tahap awal PD, respon terhadap rejimen levodopa
konvensional (levodopa / DDCl) sangat baik. Namun, pengobatan
jangka panjang dengan formulasi ini sering berkomplikasi pada
fluktuasi motorik dan dyskinesia. Pasien awalnya mengalami wearing
off: munculnya kembali gejala sebelum dosis obat berikutnya[35].
Periode OFF ini dapat mem buruk dari waktu ke waktu danmenjadi tak
terduga, dengan efek dari beberapa dosis benar-benar tidak ada atau
tertunda. Dalam sebuah penelitian yang menggunakan 39 item
kuesioner kualitas hidup PD (PDQ-39), wearing off secara signifikan
mengganggu mobilitas dan ADL [36]. Selain itu, ketika mengalami
fluktuasi motorik, pasien juga menderita peningkatan stigma,
ketidaknyamanan tubuh dan kesulitan dalam komunikasi. Pengobatan
mungkin lebih rumit dari diskinensia, yang dapat mempengaruhi
hampir semua bagian tubuh dan mungkin melibatkan distonia,
khususnya di manifestasi awal dari diskinensia [37]. Diskinensia dapat
menjadi ringan, menghasilkan kekhawatiran yang lebih oleh keluarga
daripada pasien, atau berat dan sumber kecacatan untuk pasien.
Namun, perlu dicatat bahwa hanya l0% dari diskinensia yang
dilaporkan sebagai kecacatan yang berat. Diskinensia umumnya
dianggap sebagai gambaran gangguan dalam kemampuan ganglia
basalis untuk secara otomatis memilih dan melaksanakan tugas
motorik normal [10].
Komplikasi motorik, termasuk wearing off dan diskinensia, dapat
berkembang segera setelah terapi inisiasi levodopa. Uji coba CALM-PD
menunjukkan bahwa komplikasi motorik dopaminergik (wearing-off,
diskinensia atau fluktuasi ON-OFF) berkembang di lebih dari setengah
pasien hanya dalam 2 tahun setelah terapi levodopa dimulai,
dibandingkan dengan hanya 28% dari pasien yang diobati dengan

pramipexole (p <0,001). Dari mereka yang melanjutkan dalam

perpanjangan uji coba, 74% dari subjek yang menerima terapi
levodopa awal mengalami komplikasi motorik dalam 4 tahun
dibandingkan dengan 52% subjek yang diberikan terapi awal
pramipexole (p <0,001) [26]. Analisis follow up selama 6 tahun dari
data CALM-PD menunjukkan bahwa, dalam jangka panjang, risiko
berkembangnya diskinensia tidak berbeda secara signifikan diantara
pasien yang awalnya menerima pramipexole dan kemudian levodopa,
dan mereka yang menerima levodopa dari awal [38]. Begitu juga, l0
tahun follow up dari uji coba bromocriptine dibandingkan levodopa
menunjukkan bahwa pengurangan frekuensi komplikasi motorik yang
awalnya diamati dengan bromocriptine tidak dapat dipertahankan
dalam jangka panjang [39]. Penelitian ELLDOPA juga menunjukkan
bahwa hingga 30% dari pasien mengalami wearing off, sedangkan
sebanyak l7% dari pasien berkembang diskinensia setelah hanya 40
minggu dengan pengobatan levodopa konvensional [32]. Temuan ini,
disampaing pengalaman praktisi telah menyebabkan dokter untuk
menunda inisiasi pengobatan levodopa karena kekhawatiran atas
berkembangnya komplikasi motorik, dan berusaha untuk
menggunakan pilihan lini pertama lainnya dengan pengurangan risiko,
seperti agonis dopamin. Walaupun pendekatan ini layak pada
kebanyakan pasien, ini mungkin memiliki dampak negatif pada fungsi
pasien atau mungkin terkait dengan AE lainnya pada beberapa pasien
[26,31]
Meskipun mekanisme yang tepat tidak diketahui, komplikasi
motorik terkait dengan levodopa, diduga terkait dengan waktu paruh
yang relatif singkat pada formulasi levodopa konvensional (-1.5 jam)
[40], yang menyebabkan fluktuasi kadar levodopa plasma tingkat [20].
Pendekatan A start slow,go slow pendekatan untuk dosis levodopa
telah dianjurkan untuk menunda atau mengobati komplikasi yang
disebabkan levodopa. Strategi yang digunakan untuk mencapai ini

termasuk modifikasi dosis levodopa atau jadwal dosis dan penggunaan

formulasi yang optimal [41]. Pendekatan klasik untuk mencapai kadar
levodopa plasma lebih konsisten dengan terapi oral untuk
memanipulasi pengaturan rejimen, baik dengan meningkatkan
frekuensi dosis atau fraksionasi dosis. Meskipun efektif pada awalnya,
teknik ini mungkin tidak cukup dalam jangka panjang, karena mereka
tidak menghindari secara mendalam palung kadar levodopa plasma.
Demikian pula, pendekatan lain, seperti menambahkan agonis
dopamin, membantu beberapa yang memperpanjang terapi; namun,
mereka tidak menangani masalah dari pendeknya masa paruh
levodopa dalam plasma [20]. Meskipun perkembangan kontrolpengeluaran formulasi levodopa / DDCl, dengan tujuan
memperpanjang bioavailabilitas levodopa, senyawa ini belum terbukti
bermanfaat dalam pengobatan fluktuasi motorik, mungkin karena
penyerapan mereka tidak tetap [20,42]. Profil farmakokinetik levodopa
plasma lebih optimal diberikan dengan terapi oral terlihat dengan
kombinasi levodopa, carbidopa dan katekol- O-methyltransferase
(COMT) inhibitor, entacapone (Stalevo @; Orion Pharma, Espoo,
Finlandia) (Figure 2) [43.101]. Profil farmakokinetik dicapai dengan
levodopa / carbidopa / entacapone telah ditunjukkan untuk mengubah
ke dalam manfaat klinis pada pasien dengan wearing off.
Beberapa faktor lain juga berkontribusi terhadap berkembangnya
fluktuasi motorik yang yang diinduksi levodopa . Ini termasuk usia
pasien, dosis dan lama penggunaan levodopa, dan tingkat denervasi
dopaminergik. Uji coba ELLDOPA menunjukkan hubungan
ketergantungan dosis antara levodopa dan berkembangnya komplikasi
motorik setelah 40 minggu, dengan sekitar 30% dari pasien menerima
levodopa 600mg/hari (diberikan 200 mg 3x sehari) mengalami wearing
off dibandingkan dengan 18 dan 16% pada mereka yang menerima
300 (100 mg tiga kali sehari) dan
150 mglday (50 mg tiga kali sehari) secara beruruttan [32]. Hal ini

menunjukkan
bahwa dosis levodopa berperan dalam berkembangnya komplikasi
motorik. Faktor lain yang berperan penting adalah hilangnya progresif
neuron yang terjadi dengan bertambahnya penyakit. Degenerasi dari
terminal dopaminergik nigrostriatal hasil dari hilangnya kapasitas
penyimpanan dopamin, yang mengarah ke pulsatile stimulasi striatum
dan, akibatnya, osilasi dalam respon motor. Stimulasi pulsatil dari
reseptor dopamin juga berkontribusi untuk pengembangan komplikasi
motorik pada pasien
yang diobati dengan obat antiparkinson lainnya, seperti monoterapi
agonis dopamin, terutama jika obat ini memiliki waktu paruh plasma
lebih pendek.
Levodopa / carbidopa / entacapone dalam manajemen
wearing of
Profil Farmakokinetik
Penghambatan dekarboksilasi perifer levodopa oleh DDCI
memperpanjang waktu paruh plasma levodopa dari 50 menit menjadi
1,5 jam, sehingga meningkatkan jumlah dopamin yang tersedia di
otak. Enzim lainnya, COMT, mengubah levodopa perifer menjadi 3-Ometildopa, mengurangi jumlah levodopa yang tersedia untuk
menembus otak, produk ini juga dapat terakumulasi dan berpotensi
dapat mengganggu penetrasi levodopa ke otak [10,44,45). Dengan
demikian hambatan metabolisme COMT pada levodopa lebih lanjut
dapat memperpanjang kadar plasma levodopa, memperpanjang
eliminasi waktu paruh hingga 2,4 jam dan menurunkan variasi puncak
hingga 30% (Figure 2A-D) [46-51]. Penelitian PET menggunakan [18F]dopa telah menunjukkan bahwa dual dopa-decarboxylase / COMT
menghambat ketersediaan dopamin pusat secara signifikant
dibandingkan dengan penghambatan oleh dual-dopa dekarboksilase
tunggal [52].

Data farmakokinetik menunjukkan bahwa levodopa / carbidopa /

entacapone dapat meningkatkan konsentrasi levodopa yang tersedia
untuk otak, sehingga meningkatkan kontrol gejala dibandingkan
dengan formulasi levodopa konvensional [15]. Sebuah open label
terbaru, randomized, studi farmakokinetik termasuk sukarelawan sehat
(n = 41) dan pasien dengan PD (n = 19) menunjukkan bahwa, pada
kedua kelompok, mereka yang dirawat dengan levodopa / carbidopa /
entacapone memiliki secara signifikan area di bawah nilai kurva
dibandingkan mereka yang diobati dengan terapi levodopa/DDCl
(Figure2E-H) [43]. Selain itu, mean nilai Cmin dan Cmax secara signifikan
lebih tinggi setelah pemberian berulang levodopa / carbidopa /
entacapone dibandingkan dengan levodopa / carbidopa, dan nilai-nilai
ini terakumulasi selama beberapa hari. Telah disarankan bahwa
mempertahankan konsentrasi plasma levodopa diatas ambang
antiparkinson minimal dengan menghindari konsentrasi rendah (Cmin)
mungkin menjadi faktor kunci dalam mengurangi komplikasi motorik.
Namun, meningkatkan Cmax dari levodopa akan meningkatkan risiko
diskinensia. Sebaliknya, diantara perbedaan grup dalam variable ratarata dari konsentrasi levodopa plasma (Cmax - Cmin) tidak signifikan dan
waktu untuk mencapai Cmax (Tmax) levodopa setelah dosis pertama
pada umumnya tertunda sekitar 0,5-1,0 jam setelah dosis pertama
dalam kelompok levodopa / carbidopa / entacapone dibandingkan
dengan kelompok levodopa / carbidopa [43].
Sebuah studi farmakokinetik randomized kedua yang pada
sukarelawan sehat (N = 23) menunjukkan bahwa pengaturan tunggal
pada malam hari dari dosis tertinggi levodopa / carbidopa / entacapone
(200/50/200 mg) menyediakan bioavailabilitas levodopa secara
signifikan lebih besar dibandingkan dengan pengeluaran terkontrol
levodopa / carbidopa (200/50 mg) [53]. Konsentrasi levodopa pada 6
jam setelah pengaturan 39% lebih tinggi dengan levodopa /

carbidopa / entacapone dibandingkan formulasi kontrol realease,

menunjukkan bahwa hal itu mungkin menjadi pilihan yang efektif
untuk pengelolaan gejala PD malam hari.
Pengalaman klinis pada pasien wearing of
Levodopa / DDCI dengan penambahan terapi entacapone telah
terbukti manjur pada pasien yang mengalami wearing off dalam empat
prospektif randomized, double-blind, studi klinis placebo control [5457]. Pada keempat penelitian, penambahan pengobatan entacapone
ditingkatkan setiap hari pada waktu ON hingga 1,7 jam
(Rata-rata = 1,01 jam di seluruh empat studi [95% Cl: 0,62-1,39][58]
pada pasien dengan wearing off, yang secara signifikan lebih daripada
terlihat dengan levodopa / DDCl dan plasebo. Seperti yang diharapkan,
waktu OFF juga menurun pada pasien yang menerima levodopa / DDCl
dan entacapone dibandingkan dengan mereka yang menerima
levodopa / DDCl dan plasebo (Rata-rata = 4l min di seluruh empat
studi [95% CI : 0,22-1,13]) (Figure 3) [58]. Levodopa / DDCI dan
pengobatan entacapone juga
memiliki dampak yang signifikan pada nilai fungsional (Figure 3)
[54,55,57). Dalam uji coba NOMECOMT, pasien mengalami wearing off
diobati dengan levodopa / DDCl dan entacapone menunjukkan
peningkatan yang dari baseline di UPDRS Bagian II (dari ll,2 menjadi
9,5 poin untuk entacapone dibandingkan 11,0 menjadi 10,6 poin untuk
plasebo; p < 0,01 dibandingkan plasebo) dan III poin (dari 25,5 sampai
22,5 poin untuk entacapone dan dari 24,6 menjadi 23,8 poin untuk
plasebo; p <0,05, secara berurutan) [54]. Selain itu, Clinical Global
Skor Impression juga dirasakan oleh kedua penyidik
dan pasien akan membaik pada kelompok enracapone dibandingkan
plasebo. Manfaat rata-rata dosis levodopa tunggal selama beberapa
hari, sebagaimana dievaluasi oleh pasien, meningkat sebesar 0,4 jam
dengan entacapone, sedangkan tidak ada perubahan dengan plasebo

(p <0,001) [54]. Dalam uji coba CELOMEN, UPDRS ADL dan skor
motoric pada pasien yang mengalami wearing off meningkat sebesar
1,1 dibandingkan 0,2 poin (p <0,05) dan 3,3 dibandingkan 0,1 poin (p
<0,01) dalam
kelompok entacapone dibandingkan dengan kelompok plasebo, secara
berurutan [55]. Demikian pula, dalam uji coba SEESAW, UPDRS total,
motor dan ADL skor pada 24 minggu meningkat sebesar 3,5 (p =
0,006), 2,4 (p = 0,02) dan 1,1 (p = 0,03) poin, secara berurutan, dalam
kelompok entacapone dibandingkan kelompok plasebo [57].
Pengamatan dari semua empat percobaan bahwa levodopa / carbidopa
ditambah pengobatan entacapone menghasilkan peningkatan yang
signifikan dalam skor UPDRS menunjukkan bahwa penambahan
entacapone tidak hanya mengurangi waktu OFF pada pasien
mengalami wearing off, tetapi juga dapat meningkatkan kualitas waktu
ON pada pasien dengan meningkatkan fungsi motorik pasien . (UPDRS
skor Bagian III) dan ADL (UPDRS skor Bagian II). Di semua studi, efek
dari levodopa / carbidopa dengan entacapone sebagai tambahan
dalam hal waktu ON, UPDRS Bagian II dan UPDRS
skor Bagian III hampir sepenuhnya terbalik atas penarikan dari
entacapone [54-57].
Jangka panjang tolerabilitas dan kemanjuran entacapone telah
diselidiki dalam open-label, jangka panjang dari penambahan uji coba
NOMECOMT, studi NOMESAFE. Pasien yang sebelumnya telah
menerima baik entacapone atau plasebo diberi entacapone 200 mg
dengan masing-masing dosis dari levodopa / DDCl mengikuti periode
washout dari 2-76 hari. Pada penelitian ini, periode manfaat dari dosis
pagi pertama dari levodopa / DDCl dan entacapone meningkat dari
rata-rata 2,1 jam pada baseline (tanpa entacapone) menjadi 2,8 jam
pada 3 bulan dan significan tetap di atas baseline (antara 2,5 dan 2,8
h; p <0,001) selama lebih periode 3 tahun [59]. Selain itu, skor UPDRS
dalam 3 tahun tidak berbeda secara signifikan dari awal. Secara

bersama-sama, ini menunjukkan bahwa manfaat dari pengobatan

pasien mengalami wearing off dengan entacapone ditopang dari waktu
ke waktu, yang memiliki implikasi untuk fungsi pasien, kualitas hidup
dan biaya pengobatan.
Seperti disebutkan di atas, pasien dengan komplikasi motorik
memiliki gangguan kualitas [36]. Pada pasien yang mengalami wearing
offlevodopa / carbidopa dengan tambahan entacapone telah
menunjukkan peningkatan kualitas hidup, yang diukur dengan PDQ-8
(1,8poin; 95% CI :1,5-2)[60]. Hal ini menunjukkan bahwa pada pasien
dengan
wearing off, penambahan entacapone pada levodopa / carbidopadapat
memperbaiki kualitas hidup di samping memberikan perbaikan klinis
yang relevan dalam fungsi pasien.
Analisi retrospektif pooled dari tiga double-blind, penelitian
dengan control placebo selama 6 bulan dan ekstensi open-label
mereka,di mana pasien mengalami wearing off dan awalnya
menerimalevodopa / DDCI atau levodopa / DDCI dan entacapone untuk
6 bulan semuanya beralih untuk menerima Ievodopa / DDCI dan
entacapone hingga 5 tahun, menunjukkan bahwa inisiasi dini
pengobatan levodopa / DDCl dan entacapone menghasilkan manfaat
signifikan untuk pasien yang mengalami wearing off dibandingkan
dengan mereka yang dimulai nanti, yang tidak mencapai tingkat yang
sama pada perbaikan terlihat dengan kelompok yang memulai awal.
Setelah 1 tahun pengobatan, ada peningkatan signifikan secara
statistik pada skor
UPDRS Bagian III dari poin -1,33 dalam kelompok yang memulai awal
dibandingkan dengan kelompok yang tertunda memulai (p <0,05).
Khasiat manfaat inisiasi dini dibandingkan yang terlambat
dipertahankan selama5 tahun, dengan perbedaan rata-rata dalam skor
Bagian III dari UPDRS -1,66 Poin (p <0,05) [6l]. Dalam studi ini,

mayoritas dari AE dilaporkan adalah dopaminergik, termasuk parkinson

diperparah
dan diskinensia, dan tidak berbeda diantara kelompok. Kejadian dari
diskinensia (dihitung dari laporan AE) tidak lebih tinggi pada kelompok
yang memulai awal (36,4%) dibandingkan dengan kelompok yang
memulai lebih lambat (40,2%) selama periode 5 follow up. Hal ini
menunjukkan bahwa,meskipun memberikan kadar levodopa yang lebih
tinggi ke otak, sebelumnya inisiasi entacapone dapat meningkatkan
efek antiparkinson levodopa / DDCl tanpa meningkatkan risiko
diskinensia dalam jangka panjang.
Kemanjuran dan keamanan beralih langsung dari konvensional
levodopa ke levodopa/carbidopa/entacapone diperiksa dalam dua studi
open-label. Hasil dari studi SENSE menunjukkan bahwa pasien dengan
wearing off menunjukkan perbaikan
dalam kualitas hidup (4,7 mm untuk kualitas hidup Visual Analog Scale,
95% CI: 1,6-7,8, p = 0,003), berarti (SD) skor UPDRS (-2,8 0.3 dan
-7 ,4 0,6 poin untuk skor ADL dan skor motorik, secara berturutturut; p <0,0001 untuk keduanya), dan Clinical Global Impression of
Change (CGI-C) oleh kedua pasien dan peneliti ditingkatkan (77% vs
84%,secara berurutan, p <0,0001) saat beralih langsung dari terapi
levodopa konvensional ke levodopa / carbidopa / entacapone [62].
Demikian pula, dalam uji coba SELECT-TC, 68,1% penyelidik dan 68,6%
pasien dilaporkan peningkatan CGI-C skor pada pasien dengan wearing
off. Peningkatan signifikan juga diamati di UPDRS skor (ADL ditambah
motor) , serta skor PDQ-39 (P <0,001 untuk keduanya)[63].
Pengalaman Klinis pada tahap awal PD
Ketika khasiat levodopa / carbidopa / entacapone telah dengan
baik didapatkan pada pasien dengan wearing off, dua studi
independen telah menyelidiki kemanjuran levodopa /

carbidopa/entacapone pada pasien dengan PD awal yang tidak

mengalami wearing off. Dalam studi pertama, levodopa / carbidopa /
entacapone menunjukkan khasiat lebih baik dari levodopa / carbidopa,
yang diukur dengan UPDRS dan pasien yang dilaporkan skor Clinical
Global Impression (CGI) [64]. Levodopa/ carbidopa entacapone juga
dikaitkan dengan kejadian wearing off yang lebih sedikit dan tidak ada
peningkatan dalam diskinensia yang telah diamati dalam kelompok ini.
Namun, hasil kedua, studi jangka panjang uji coba STRIDE-PD,
menunjukkan bahwa 100 mg levodopa /carbidopa / entacapone,
diberikan empat kali sehari, tidak lebih unggul daripada levodopa
konvensional dalam menunda diskinensia pada pasien dengan PD
awal yang tidak mengalami wearing off [65]. Dalam studi ini, pasien
yang menerima levodopa carbidopa/entacapone, dibandingkan
dengan levodopa / carbidopa saja, pada dosis nominal yang setara,
diskinensia berkembang lebih cepat. Hal ini mungkin karena ,
meskipun dosis harian nominal levodopa yang setara antara kedua
kelompok, pasien yang menerima levodopa / carbidopa / entacapone
mencapai jumlah ini sekitar 35%
lebih tinggi konsentrasi levodopa karena penghambatan enzim COMT.
Oleh karena itu, levodopa / carbidopa / entacapone tetap
diindikasikan= untuk pengobatan pasien dengan PD yang mengalami
wearing off.
Tolerabilitas
Levodopa / carbidopa / entacapone merupakan kontraindikasi
pada pasien yang hipersensitif terhadap bahan aktif atau ke salah satu
eksipien, pada mereka yang menerima pengobatan dengan nonselektif
monoamine oxidase inhibitor, pasien dengan sudut sempit glaukoma,
pheochromocytoma, kerusakan hati parah dan
pasien dengan riwayat sindrom neuroleptik maligna atau nontraumatik
rhabdomyolysis; [101]. Kombinasi dari Ievodopa / DDCI dan

enracapone umumnya ditoleransi dengan baik pada uji klinis.

Pengalaman klinis dengan levodopa / DDCl dan entacapone
termasuk uji klinis jangka panjang pada pasien dengan wearing off
hingga 5 tahun [66]. Hasil menunjukkan bahwa efek samping yang
paling umum adalah efek dopaminergik, termasuk diskinensia, mual
dan pusing. Dalam studi STRIDE-PD, levodopa / carbidopa / entacapone
dikaitkan dengan peningkatan risiko dari diskinensia dibandingkan
dengan pengobatan levodopa / carbidopa (rasio hazard = 1,29; p =
0,04) dan frekuensi diskinensia pada 134 minggu adalah 42%
dibandingkan dengan 32% pada kelompok levodopa / carbidopa [65].
Sangat sedikit kasus peningkatan kadar enzim hati, yang telah menjadi
perhatian utama dengan inhibitor COMT lainnya, tolcapone [10], telah
dilaporkan dengan levodopa/carbidopa/entacapone [66]. Oleh karena
itu, laboratorium rutin pemantauan enzim hati dianggap tidak perlu
pada pengobatan entacapone.
Keamanan jangka panjang dan profil tolerabilitas levodopa / DDCl
dan pengobatan entacapone ditunjukkan dalam uji coba NOMESAFE.
Selama periode 3 tahun paparan entacapone, yang paling umum AE
adalah insomnia (30%), pusing (20%), mual (20%) dan kejengkelan
dari parkinsonisme (17%) [59]. Secara keseluruhan,
94% dari penelitian populasi yang dilaporkan AE, namun hanya l4 %
dari pasien menghentikan pengobatan karena diare, halusinasi dan
sakit perut merupakan penyebab yang paling umum. Tidak ada
temuan klinis yang relevan untuk tekanan darah atau denyut jantung,
tidak ada kekhawatiran reaksi postural ortostatik dan tidak ada tandatanda kelainan elektrokardiogram dengan pengobatan entacapone
selama periode studi 3-tahun. Ketika levodopa / DDCl / entacapone
dibandingkan dengan Ievodopa / DDCI
dalam kombinasi dengan cabergoline, insiden mual dan mengantuk
lebih tinggi pada pasien yang menerima agonis dopamin[67]. Insidensi
diskinensia, mual dan pusing mungkin meningkat karena peningkatan

bioavailabilitas dopamin yang terjadi ketika entacapone ditambahkan

[68]. Namun, pada sisi ini efek dapat secara efektif dikelola dengan
mengurangi dosis harian levodopa. Selain efek samping dopaminergik,
umum efek samping nondopaminergic dari entacapone termasuk diare
dan urin berwarna. Uji klinis telah menunjukkan bahwa diare
berkembang di sekitar 10% dari pasien yang menerima entacapone,
dibandingkan wirh 4% pada mereka yang menerima plasebo. Mayoritas
kasus-kasus ini dianggap ringan atau sedang dalam keparahan [101],
mengarah pada penghentian pengobatan di sekitar l-4% kasus.
Meskipun efek samping yang tidak diinginkan, perubahan warna urin
tidak berbahaya [68].
Studi Simcom telah menunjukkan bahwa peralihan dari terapi
levodopa konvensional/DDCl ditambah entacapone tablet ke
kombinasi levodopa / carbidopa/entacapone dalam tablet tunggal
dapat ditoleransi dengan baik. Sebagian besar pasien memilih
levodopa/carbidopa/entacapone untuk terapi mereka sebelumnya,
ditemukanclebih mudah untuk dosis (94%) dan lebih sesuai untuk
digunakan (84%) [69]. Sebuah studi yang dilakukan pada 39 pasien
dengan wearing off, dengan atau tanpa diskinensia ringan,
menunjukkan bahwa peralihan dari levodopa / carbidopa ke levodopa /
carbidopa / entacapone dapat dicapai dengan aman dengan atau
tanpa mengurangi dosis levodopa [70]. Para penulis menyimpulkan
bahwa, ketika membuat perubahan ini dalam pengaturan klinis, akan
praktis untuk menjaga dosis levodopa tidak berubah kecuali
diskinensia terjadi [70]
Fleksibilitas dosis dengan
levodopa/carbidopa/entacapone
Ada enam kekuatan dosis yang berbeda tersedia untuk
gabungan formulasi levodopa / carbidopa / entacapone: 50 mg
(50/12,5/200 mg, masing-masing), 75 mg (75/18,75/200 mg, masing-

masing), 100 mg (100/25/200 mg, masing-masing), 125 mg

(125/31.25/200 mg, masing-masing), 150 mg (150/37,5/200 mg,
masing-masing) dan 200 mg (200/50/200 mg, masing-masing) [101].
Pilihan dosis ini menawarkan potensi untuk dosis yang fexibel, sejalan
dengan evolusi gejala pasien , dan pengurangan beban minum pil juga
dapat meningkatkan kepatuhan pengobatan [71]. Yang penting,
rentang dosis yang tersedia memungkinkan dosis harus dijaga
serendah mungkin untuk mempertahankan kontrol gejala optimal
sementara memungkinkan penyesuaian dosis kecil, sehingga dapat
mengurangi risiko dopaminergik AE. Dosis levodopa yang rendah
diinginkan untuk meminimalkan risiko diskinensia, dosis tambahan dari
levodopa / carbidopa / entacapone dapat digunakan untuk membuat
pengurangan kecil dalam paparan levodopa, untuk mengelola
diskinensia tanpa secara signifikan mengurangi
dosis levodopa di bawah ambang batas yang diperlukan untuk efektif
mengontrol gejala. Dengan demikian, fleksibilitas dosis yang diberikan
dari beberapa dosis tambahan dari levodopa / carbidopa / entacapone
mungkin membantu mengoptimalkan pengobatan. Menggunakan dosis
fexible dan, lebih tepatnya, menyesuaikan pengobatan sesuai dengan
kebutuhan individu mungkin dapat mengurangi frekuensi dan
keparahan dari komplikasi motorik, seperti seperti wearing off dan
diskinensia. Hasil studi dari farmakokinetik baru-baru ini yang
dilakukan pada sukarelawan sehat menunjukkan bahwa mengurangi
dosis levodopa/carbidopa / entacapone di kemudian hari dapat
menghindari meningkatny kadar levodopa plasma yang mungkin
terjadi pada malam hari [72]. Selain itu, bukti baru-baru ini dari
serangkaian kasus kecil telah menunjukkan bahwa
levodopa/carbidopa/entacapone dosis 200 mg, kekuatan dosis
tertinggi, ditoleransi dengan baik dan dapat memberikan peningkatan
kontrol gejala sepanjang malam dan akinensia pagi [73]. Namun, perlu

dicatat bahwa hasil ini adalah hanya deskriptif dan tidak dapat
dianggap sebagai konklusif.
Pertimbangan Ekonomi
Disamping beban pada individu dan sistem sosial, beban
ekonomi PD kepada masyarakat adalah tinggi, terutama pada pasien
dengan penyakit yang tidak stabil. Sebuah analisis prospektif pada
pasien dengan PD sampel dari 36 otoritas kesehatan regional di Inggris
pada tahun 1998 diperkirakan biaya tahunan dari manajemen Layanan
Kesehatan Nasional yaitu GB3000euro-18,350 euro 18.350 per orang
[74]. Studi 3-tahun pada prospektif Jerman tahun 2006 telah
memperkirakan biaya langsung dan tidak langsung dari pengelolaan
pasien dengan PD di 503 dan 404 per bulan, masing-masing,
meningkat secara proporsional dengan meningkatnya tingkat
keparahan penyakit. [75]. Biaya langsung yang disebabkan sebagian
besar untuk biaya terapi sendiri ( 480,23), sedangkan biaya tidak
langsung terutama terkait untuk perawatan atau ketidakmampuan
untuk mencari nafkah (76%). Studi ini menunjukkan pengeluaran yang
berhubungan dengan keparahan penyakit dan komplikasi, dengan
biaya yang jauh lebih besar untuk pasien dengan komplikasi motorik
[76,77]. Keseluruhan beban cenderung dianggap remeh, dengan biaya
masyarakat tidak langsung, seperti waktu libur kerja atau
ketidakmampuan juga memiliki dampak.
Pengobatan dengan levodopa/carbidopa/entacapone telah
dilaporkan dapat mengurangi biaya, terutama karena penghematan di
bidang sosial biaya jasa serta perawatan lanjutan. Sebuah analisis
biaya-utilitas dilakukan tahun 2005 di Inggris menunjukkan bahwa
pengobatan dengan levodopa / carbidopa / entacapone menghasilkan
keuntungan rata-rata +1.04 tambahan kualitas hidup per tahun untuk
setiap pasien. Keuntungan ini didampingi oleh penurunan biaya pada
total 10-tahun biaya langsung perawatan untuk masyarakat dari GBF

10,198 euro per pasien. Oleh karena itu, dari perspektif sosial,
levodopa / carbidopa / entacapone adalah menguntungkan,
menghasilkan klinis yang lebih baik dengan biaya yang lebih rendah
[78]. Selain itu, studi terpisah di Amerika Serikat menunjukkan bahwa,
dari sudut pandang sosial, perkiraan biaya 5 tahun pengobatan pasien
PD yang mengalami wearing off dengan entacapone dikaitkan dengan
pendapatan US $ 9.327 per tahun penyesuaian mutu hidup
dibandingkan dengan standar terapi berbasis levodopa, ini juga terkait
dengan tambahan 7,6 bulan dengan 25% waktu OFF per hari
dibandingkan dengan pengobatan berstandar levodopa [79].
Sebuah retrospektif baru-baru ini pada studi kohort historis
menggunakan database klaim asuransi kesehatan dari AS, dengan
data yang mencakup selama 5 tahun, dari Januari 2000 sampai
Desember 2005, ditemukan bahwa pasien dengan kepatuhan
memuaskan levodopa / carbidopa / entacapone memiliki sedikit PDterkait rawat inap
dan dikaitkan dengan biaya pengobatan yang lebih rendah
dibandingkan pasien dengan kepatuhan suboptimal, menunjukkan
bahwa biaya-manfaat levodopa / carbidopa / entacapone tergantung
pada kepatuhan pengobatan [80].
Kesimpulan
Dalam dekade terakhir, telah terjadi beberapa perubahan dalam
pengobatan pasien dengan PD. Bukti saat ini menunjukkan bahwa
beberapa bentuk pengobatan dopaminergik harus dimulai pada saat
diagnosis. Sementara agen lainnya juga menyediakan manfaat, terapi
berbasis levodopa pasti akan diperlukan
oleh hampir semua pasien di beberapa titik. Sebuah kelemahan
signifikan dari terapi levodopa konvensional yaitu masa paruh yang
pendek, yang dikaitkan dengan komplikasi motorik, seperti wearing-off.

Wearing off adalah komplikasi kelemahan dan sering dianggap

sebagai tantangan yang lebih besar untuk pasien dengan PD
dibandingkan diskinensia. Levodopa / carbidopa / entacapone telah
menunjukkan dapat memperpanjang waktu paruh levodopa dan
berhubungan dengan fewer deep troughs dalam kadar plasma
levodopa dibandingkan dengan levodopa / carbidopa. Bukti klinis
menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan terapi levodopa
konvensional, hal ini diterjemahkan ke kontrol gejala yang lebih besar
dan fungsional pasien pada pasien yang mengalami wearing off.
Manfaat ini telah menunjukkan efek knock-on dalam hal beban
keuangan penyakit pasien dan masyarakat secara keseluruhan. Selain
itu, formulasi tablet tunggal levodopa / carbidopa / entacapone,
dengan enam tambahan kekuatan dosis, menjanjikan peningkatan
kepatuhan dan menyediakan fleksibilitas dosis yang dibutuhkan untuk
menyesuaikan pengobatan kepada pasien sesuai kebutuhan individu.
Oleh karena itu, Levodopa / carbidopa / entacapone merupakan pilihan
terapi yang berharga dan efektif untuk pasien dengan PD
yang mengalami wearing off.
Komentar Ahli
Komplikasi motorik yang terkait dengan pengobatan levodopa
kronis merupakan perhatian utama bagi pasien dengan PD dan sangat
bisa mempengaruhi kualitas hidup mereka [19,36]. Tujuan jangka
panjang dari pengobatan adalah untuk mempertahankan kontrol gejala
yang optimal, sambil menghindari perkembangan komplikasi ini.
Formulasi novel dan rute pengiriman untuk levodopa telah, dan masih,
dalam pengembangan dalam rangka memberikan kadar plasma
levodopa lebih konsisten dan
stimulasi dopaminergik lebih berkelanjutan. Memperpanjang waktu
apruh levodopa telah ditargetkan sebagai salah satu metode untuk
mencapai stimulasi dopaminergik terus menerus, meskipun hal ini

tidak memberikan solusi untuk faktor-faktor lain, seperti

perkembangan penyakit, yang juga berkontribusi terhadap
pengembangan komplikasi motorik. Hal ini dapat dicapai dengan
menambahkan inhibitor COMT
entacapone, dan strategi ini telah dibuktikan menguntungkan pada
pasien dengan wearing off, jalan lain untuk mencapai kadar levodopa
lebih stabil dalam plasma termasuk pengaturan rute untuk levodopa,
seperti patch transdermal, dan pengembangan prodrugs levodopa
yang perlahan-lahan melepaskan levodopa. Kemanjuran saat ini
menyediakan formulasi kendali pelepasan dihambat oleh
farmakokinetik yang buruk. Sejauh ini, transdermal patch tampaknya
tidak seefektif yang diharapkan awalnya dan hanya pengiriman yang
berkesinambungan melalui sistem pompa menjamin terus menerus
pengiriman dopamin. Formulasi oral terbaru ada di cakrawala. Sebuah
pelepasan berkepanjangan formulasi levodopa / carbidopa, IPX066
(ImpaxTM Pharmaceuticals Inc, Hayward, CA, USA), menunjukkan janji
dalam uji klinis, meskipun hal ini masih dalam pengembangan klinis
[81]. Baru, aksi lebih panjang dari COMT inhibitor juga saat ini sedang
diselidiki yang dapat memperpanjang aksi Levodopa lebih lanjut
[82,83].

Five-year view
Sampai saat ini, penelitian tentang pengobatan dengan levodopa
telah difokuskan pada modifikasi dari formulasi atau metode
penyampaian sebagai sarana untuk mencapai stimulasi dopaminergik
lebih berkelanjutan. Ada berbagai macam zat baru yang mempunyai
target reseptor alternatif, seperti reseptor adenosin dan glutamat,
yang telah menunjukkan janji dalam model praklinis PD [84,85].
Nikotin patch dan persiapan levodopa aksi panjang juga dapat
tersedia. Faktor trophik muncul sebagai sebuah strategi baru untuk

pengobatan PD, karena dapat menghentikan degenerasi dari neuron

dopaminergic dan berpotensi mampu menyelamatkan neuronal [87].
Sebagai pemahaman kita tentang faktor genetik dan mekanisme
seluler terlibat dalam pengembangan PD, pengobatan potensial
terbaru juga mungkin di cakrawala(angan-angan). Penggantian sel
atau terapi gen merupakan strategi potensial seperti, hal yang sama
berlaku untuk obat anti-prion [88-90]. Zat yang menghambat
akumulasi -synuklein atau pengaruh positif sistem degradasi
proteasomal mungkin juga oleh strategi lain [89,90]. Pendekatan ini
mungkin lebih menjanjikan daripada mengelola PD di tingkat substitusi
dopaminergik, yang tidak relevan untuk penurunan atau gangguan
kognitif dari sistem saraf otonom yang terjadi di PD.
Topik kunci :

Levodopa telah menjadi gold standar pengobatan

parkinson selama lebih 40 tahun.

Pemakaian levodopa yang lama dikaitkan dengan
perkembangan komplikasi motorik, termasuk wearing off

dan diskinensia.
Wearing off muncul dari oscillation dalam kadar levodopa
plasma yang menyebabkan, in part, karena waktu paruh
levodopa yang singkat, sebagaimana peningkatan

hilangnya sel dopaminergik.

Penghambatan dari penghancuran levodopa di perifer
dilakukan dengan menambahkan entacapone
(penghambat dari catechol-O-methyltransferase) yang
menunjukkan peningkatan bioavailibilitas levodopa dan

mengurangi kadar levodopa plasma.

Kadar levodopa yang tinggi dalam plasma didapatkan
dengan penambahan entacapone yang telah ditunjukkan

untuk diubah menjadi keuntungan klinis pada pasien

dengan penyakit parkinson yang mengalami wearing off.

Levodopa/carbidopa/entacapone mempunyai profil
tolerabilitas yang bagus, dan terhadap peningkatan risiko
dari efek samping dopaminergik (seperti mual dan
diskinensia) yang dapat dikendalikan dengan mengurangi

dosis levodopa.
Kombinasi entacapone dan levodopa/carbidopa dapat
dikaitkan dengan rasio keuntungan harga yang lebih baik.