Anda di halaman 1dari 19

Laporan Kasus

SEORANG PENDERITA THROMBOFILIA KARENA


DEFISIENSI PROTEIN S
IGNA Eddy Adnyana, Ketut Suega. Bagian / SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas
Kedokteran Unud/ RSUP Sanglah Denpasar
Pendahuluan
Thrombophilia adalah suatu keadaan dimana seseorang lebih mudah
mendapat thrombosis dibandingkan orang normal. Thrombophilia dapat disebabkan
karena faktor yang didapat (acquired) atau diturunkan (herediter). Salah satu
penyebab yang penting adalah defisien protein S (1,2). Angka kejadian defisiensi
protein S sangat jarang kemungkinan karena kasusnya yang jarang dan kesulitan
dalam mendiagnosis, sekitar 0,03 0,13 % pada populasi secara umum. Studi kohort
prospektif menunjukkan bahwa pasien dengan defisiensi protein S memiliki
trombosis vena sebesar 0,4 % pertahun (3). Defisiensi protein S telah diidentifikasi
sebagai penyebab thrombosis vena, dan baru baru ini telah diusulkan berperan dalam
penyakit arteri. Akan tetapi insiden pasti defisiensi protein S pada pasien dengan
thrombosis arteri belum diketahui secara pasti (4,5,6). Allart pada tahun 1990
melaporkan 3 dari 45 ( 8% ) pasien dengan penyakit arteri perifer yang berumur
kurang dari 45 tahun mengalami defisiensi protein S (4). Pada beberapa kasus ,
thrombosis dapat ditemukan pada tempat yang tidak biasa, seperti :

axillary,

mesenteric, dan vena cerebral. Defisiensi protein S ditemukan pada 2-3% pasien
dengan thromboemboli dan dengan insiden 1 dari 5000 (7).
Protein S merupakan glikoprotein dengan berat molekul 69.000 diproduksi
terutama di hati oleh mekanisme yang melibatkan vitamin K-dependent
karboksilase. Gen aktif protein S ( PROS1) terlokalisir pada kromosom ketiga
sedangkan PROS2 adalah sebuah pseudogen inaktif ditemukan juga pada kromosom
yang sama. Protein S beredar dalam plasma dalam bentuk bebas dan terikat. Empat
puluh persen protein S beredar dalam bentuk bebas dan 60% terikat dengan protein
C4b. Hanya proten S dalam bentuk bebas aktif secara biologis yaitu bekerja sebagai
cofactor protein C dalam kaskade koagulasi ( 3,8-10). Protein C diaktifkan oleh oleh
thrombin-thrombomodulin complex menjadi activated protein C ( APC ).
1

Thrombomodulin

terdapat

pada

permukaan

endotel

vaskuler

yang

intak.

Thrombomodulin mengikat thrombin yang mengubah sifat thrombin yang semula


prothrombotik menjadi antithrombotik. APC akan menginaktifkan faktor V aktif (Va)
dan faktor VIII aktif (VIIIa) dengan demikian menghambat produksi thrombin.
Aktifitas APC diperkuat oleh protein S sebagai cofactor APC. Defisiensi protein S
dapat menyebabkan penurunan antikoagulan alamiah yang menyebabkan aktivitas
thrombin meningkat sehingga menambah kecendrungan thrombosis (2).
Berikut disampaikan sebuah kasus seorang penderita thrombofilia karena
defisiensi protein S.
Kasus
Seorang perempuan 24 tahun, suku Bali, agama Hindu belum menikah pada
tanggal 11 April 2011 datang dengan keluhan luka pada ibu jari kaki kiri sejak 6
bulan sebelum masuk rumah sakit. Awalnya penderita sering merasakan kesemutan
dan dingin terutama pada kaki kiri selanjutnya sering merasakan nyeri ketika berjalan
dan akhirnya pada ibu jari kaki dan telunjuk jari kaki kiri tampak kebiruan kemudian
menghitam. Penderita juga mengalami lemah separuh tubuh bagian kiri dan bibir
mencong dan mata kiri menonjol dirasakan sejak 1 minggu sebelum masuk rumah
sakit disertai dengan kedua mata kabur. Riwayat tekanan darah tinggi, kencing
manis dan trauma disangkal oleh penderita. Riwayat pengobatan, penderita sempat
berobat alternatif selama + 1 bulan tapi tidak ada perubahan, dan sempat dilakukan
pencabutan ibu jari kuku kaki kiri 1 bulan sebelum masuk rumah sakit di rumah sakit
swasta. Riwayat penyakit dalam keluarga didapatkan penderita bersaudara

tiga

orang dan penderita sendiri adalah anak kedua. Kakak penderita normal tidak ada
kelainan dan sudah menikah mempunyai 3 anak, adik penderita dikatakan mengalami
gangguan penglihatan dan pendengaran serta tidak bisa bicara sampai sekarang,
sedangkan ibu penderita juga mengalami gangguan pendengaran.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan dengan kesan sakit berat, kesadaran
kompos mentis, tekanan darah 170/100 mmHg, nadi 116 kali permenit, regular, isi
cukup, frekuensi nafas 20 kali permenit, suhu tubuh 36,5 0 C. Pada pemeriksaan fisik
didapatkan , kepala normocephali, konjungtiva mata dalam batas normal, mata kiri
tampak proptosis, mata kanan normal, THT dalam batas normal, JVP = PR + 0 cm
H2O, thorak simetris saat statis dan dinamis, suara jantung 1 dan 2 tunggal, regular,

tanpa murmur, suara nafas vesikuler. Pada pemeriksaan abdomen peristaltik normal,
hati tak teraba, traube space thympani, sedangkan pada ektremitas didapatkan
dengan akral dingin pada ektremitas kiri bawah. Pada pemeriksan laboratorium
didapatkan : lekosit 11,4 x 103/uL, hemoglobin 14,1 gram/dL, hematokrit 42,5%,
platelet 384 x 103/uL, SGOT 17,6 U/L, SGPT 11,02 U/L, BUN 10.13 mg/dL,
creatinin 0,45 mg/dL, Glukosa darah sewaktu 93,30 mg/dL, natrium 129 mmol/L,
kalium 2,40 mmol/L, analisa gas darah pH 7,62 , pCO 2 29 mmHg, pO2 119 mmHg,
SO2 99 %. Protrombin time (PT) 12,70 detik ( kontrol 12,9 ), Activated Partial
Thromboplastin Time (APTT) 34,9 detik ( kontrol 34,1 ), Internationalized Normal
Ratio (INR) 1,1. FT4 1,27 ng/dL ( 0,93-1,70), TSH 3,00 uIU/ml ( 0,25-5 ). Dari
pemeriksaan khusus mata didapatkan dengan penurunan visus kedua mata 2/60,
proptosis okuli sinistra, penderita disimpulkan dengan okuli dextra et sinistra papil
edema ec hipertensi retinopathy ( Schie IV ). Dari hasil konsul ke bagian neurologi
didapatkan dengan lesi nervus II dextra et sinistra, paresis nervus VII dan nervus XII
sinistra supranuclear, hasil CT scan kepala dengan akut cerebral infarction di parietal
kiri dengan chronic infarction di basal ganglia kanan-kiri sampai corona radiata
kanan-kiri brain parenkim dengan suspect retention cyst di cavum sinus maksilaris
kiri, tak tampak adanya mass di retro orbita kanan dan kiri. Penderita disimpulkan
dengan stroke non hemoragik ( SNH ) ec thrombus dd/ emboli. Pada pemeriksaan
oleh bagian thorak dan kardiovaskuler didapatkan ada pulsasi arteri femoralis
sinistra, tetapi tidak didapatkan pulsasi di arteri poplitea sinistra, arteri dorsalis pedis
sinistra, dan arteri tibialis posterior sinistra, serta didapatkan digiti I dan II pedis S
nekrotik, penderita disimpulkan dengan arteritis oklusiva dan direncakan untuk
arteriografi.
Berdasarkan data tersebut diatas penderita didiagnosis dengan peripheral
arterial disease ( PAD ), suspect thrombofilia herediter, SNH, Hipertensi emergensi,
hipokalemia ec shift dengan alkalosis metabolik, hiponatremia. Penderita diberikan
infus Nacl 0,9 % 20 tetes permenit, Parnaparin 2 x 0,6 cc, asetosal 1 x 160 mg, Drip
Nicardipin 0,5 ug/kgbb/menit, drip KCL 50 meq, dari bagian neurologi memberikan
citicholin 2 x 500 mg, vitamin B1B6B12, dan asam folat, sedangkan bagian mata
tidak ada terapi khusus. Penderita direncanakan angiografi dan pemeriksaan IgG,

IgM anti cardiolipin ( ACA ). Hasil pemeriksaan IgM ACA 4,6 MPL units/mL ( <
12 ), IgG ACA 3,1 GPL Units/mL ( <12 ).
Pada

hari ke-3 perawatan, kondisi penderita membaik , tekanan darah

menjadi 150/90, kadar natrium 133,3 mmol/L, kalium 3,4 mmol/L, drip nicardipin
dihentikan diganti dengan captopril 2 x 25 mg dan amlodipin 1 x 5 mg, drip KCl
dihentikan digantikan KSR 1x1 dan spironolacton 1 x 25 mg, sedangkan terapi lain
dilanjutkan . USG abdomen didapatkan dengan kesan lesi isoekoik di superior ginjal
kanan ( 2,9 x 4,6 cm ) curiga massa di kalenjar adrenal. Hasil diskusi dengan divisi
nefrologi, pasien disimpulkan sementara dengan suspect hiperaldosteron primer dd
stenosis arteri renalis karena didapatkan adanya hipertensi usia muda, alkalosis
metabolic dan hipokalemia.

Penderita kemudian direncanakan untuk diperiksa

plasma aldosteron concentration ( PAC), plasma renin activity ( PRA ), dan CT scan
abdomen untuk memastikan apakah memang ada massa di kalenjar adrenal.
Pemeriksaan CT scan abdomen menunggu jadwal, sedangkan pemeriksaan PAC dan
PRA tidak bisa dikerjakan oleh karena keterbatasan dana.
Pada hari ke-10, penderita mengeluh nyeri masih dirasakan pada digiti I,II
pedis S, penderita diberikan warfarin 1 x 4 mg dan rencana pemeriksaan PT, APTT,
INR setiap 3 hari. Pada hari ke-14, penderita dilakukan arteriografi didapatkan ke
poplitea kiri, kesan ada progresif stenosis 1/3 distal anterior dan posterior, ke cerebral
kiri didapatkan cabang posterior arteri carotis interna sinistra menyempit sedangkan
lain lain normal. Pada hari ke-18 pasien masih merasakan nyeri pada kaki kiri, dosis
warfarin ditingkatkan menjadi 1 x 4 mg pagi dan 1 x 2 mg malam. Karena problem
diagnostik trombofilia pada pasien perlu dipastikan, direncanakan untuk memeriksa
AT-III, protein C dan protein S. Tetapi pemeriksaan AT-III sementara tidak bisa
dikerjakan oleh karena kehabisan reagen, sehingga hanya protein C dan protein S
saja yang bisa dikerjakan.
Pada hari ke-21, pasien masih merasakan nyeri, hasil pemeriksaan PT 13,8
detik, APTT 36,4 detik, INR 1,3 , pemberian dosis warfarin ditingkatkan menjadi 1 x
6 mg pagi dan 1 x 4 mg malam. Pada hari ke-26 pasien direncanakan operasi
amputasi oleh thorak dan kardiovaskuler, sehingga pemberian warfarin, asetosal dan
cilostazol ditunda. Pada hari ke-27 didapatkan pemanjangan faal hemostasis dengan
PT 52,8 detik, APTT 38,2 detik, INR 4,53 disarankan untuk menunda operasi dan

diberikan vitamin K 1 ampul dan pemberian Fresh Frozen Plasma (FFP). Pada hari
ke-29 hasil CT scan abdomen dengan kontras menyatakan tidak tampak tumor
suprarenal dextra seperti dugaan USG abdomen tetapi dicuriga ada kista ovarium
sinistra. Pada hari ke-30 , Operasi amputasi dilaksanakan, hasil laboratorium waktu
itu dengan PT 16 detik, APTT 39,4 dan INR 1,4.
Pada hari ke-33 warfarin diberikan kembali dengan dosis 2mg 0 2mg
begitu pula asetosal 1 x 80 mg dan cilostazol 2 x 50 mg. Pada hari ke-38, Hasil
pemeriksaan protein C 71,80 % ( 70-140 % ), protein S 19,20 % ( 70-123 % ) , divisi
hematologi menyarankan pemberian warfarin seumur hidup. Pada hari ke-42
perawatan pasien dipulangkan dengan dosis warfarin 5mg 0 5mg, dan selanjutnya
kontrol rutin poli hematologi. Dalam perkembangannya, pasien sempat kontrol sekali
ke poli hematologi 1 minggu pasca keluar rumah sakit, keluhan sudah mulai
berkurang, hasil laboratorium PT 13,2 detik, APTT 50,6 dan INR 2,5, terapi warfarin
dilanjutkan 5 mg 0 5 mg, dan direncanakan kontrol sebulan lagi.
Pembahasan
Peripheral arterial disease (PAD) atau penyakit arteri perifer merupakan
suatu

penyakit

vaskuler

yang

mengacu

pada

proses

aterosklerosis

dan

thromboemboli yang mempengaruhi aorta, cabang arteri visceral dan arteri pada
ekstremitas bawah (11,12). PAD merupakan suatu petanda aterosklerosis sistemik
dan ditemukan lebih sering pada seseorang dengan faktor risiko kardiovaskular
( Tabel 1) (12), terutama usia yang lebih tua, merokok, atau diabetes mellitus. Baru
baru ini, sejumlah faktor non tradisional untuk PAD juga telah diakui sebagai faktor
risiko PAD (12). Aterosklerosis adalah proses yang kompleks yang meliputi
disfungsi endotel, gangguan lipid, aktivasi platelet, thrombosis, stres oksidatif,
aktivasi otot polos vascular, perubahan metabolisme matrik, remodelling dan faktor
genetik (12). Berdasarkan teori Virchow triad, thrombosis timbul karena tiga hal
yaitu : a) kelainan dinding pembuluh darah, b) gangguan aliran darah, c)kelainan
konstituen darah. Pada thrombosis arteri ketiga faktor tersebut memegang peranan
penting, tetapi pada thrombosis vena, thrombosis dapat terjadi pada dinding
pembuluh darah yang intak, berarti yang berperan penting adalah faktor aliran darah
(stasis ) dan keadaan hiperkoagulabel ( Gambar 1 )( 2 )

Tabel 1. Faktor risiko untuk PAD (12)


Tradisional
Umur tua
Merokok
Diabetes mellitus
Dislipidemia
Hipertensi
Non Tradisional
Ras / suku
Peningkatan petanda inflamasi
( C reactive protein, fibrinogen, leukosit, Interleukin-6 )
Penyakit ginjal kronik
Genetik
Kondisi hiperkoagulabel
Rasio pinggang-pinggul yang tidak normal

Gambar 1. Patogenesis thrombosis (2,13)


Kondisi Hiperkoagulabel atau thrombofilia merupakan salah satu faktor
risiko untuk PAD, akan tetapi biasanya terjadi pada pasien yang lebih muda yang
tidak memiliki faktor risiko tradisional dan pasien dengan riwayat keluarga yang
jelas dengan aterosklerosis (12). Diagnosis PAD berdasarkan : 1 ) anamnesis untuk
mencari faktor risiko baik itu tradisional maupun non tradisional, anamnesis adanya
klaudikasio intermiten yang diakibatkan karena oksigenasi yang buruk dari otot-otot
ekstremitas bawah sehingga pasien sering merasa nyeri, kram atau mati rasa di betis,
pantat, pinggul, paha, kaki. Gejala ini biasanya timbul pada saat jalan atau olahraga

dan hilang dengan istirahat 2) pemeriksaan fisik terutama auskultasi dan palpasi
pada regio yang dikeluhkan oleh pasien 3) pemeriksaan laboratorium 4) pemeriksaan
penunjang yang lain meliputi ankle-brachial index ( ABI ), USG duplex,
angiography meliputi computed tomography angiography, magnetic resonance
angiography dan angiography kontras. Gejala PAD menurut klasifikasi Fontaine
yaitu stadium I : asimptomatik, II : klaudikasio intermitten, III : nyeri saat istirahat /
nyeri terutama malam hari, dan IV : adanya nekrosis atau gangren atau luka yang
sukar sembuh (11).
Pada kasus didapatkan pasien dengan kecurigaan PAD berdasarkan
anamnesis ditemukan adanya luka pada ibu jari dan telunjuk jari kaki kiri yang sukar
sembuh 6 bulan sebelum masuk rumah sakit. Awalnya pasien sering merasakan
kesemutan dan dingin terutama pada kaki kiri selanjutnya sering merasakan nyeri
ketika berjalan dan akhirnya pada ibu jari kaki dan telunjuk jari kaki kiri tampak
kebiruan kemudian menghitam, sehingga awalnya pasien dicurigai mengalami
klaudikasio intermiten yang akhirnya saat masuk rumah sakit pasien kemungkinan
sudah dengan stadium IV ( Klasifikasi Fontaine). Walaupun pada pasien ditemukan
dengan hipertensi yang kemungkinan sebagai faktor risiko tradisional PAD tetapi
karena pasien usia muda (24 tahun ) dipertimbangkan penyebab lain hipertensi usia
muda ditambah dengan kondisi hipokalemia dan alkalosis metabolik
penyebab

hipertensi

bisa

dijelaskan

dengan

kemungkinan

sehingga
adanya

hiperaldosteronisme primer pada pasien yang perlu dibuktikan. Mengingat kondisi


hipertensi yang belum jelas penyebabnya sehingga faktor risiko non tradisional perlu
dipertimbangkan yaitu adanya kondisi hiperkoagulasi atau thrombophilia yang
berperan menyebabkan PAD. Pada pemeriksaan fisik juga tidak didapatkan pulsasi di
arteri poplitea sinistra, arteri dorsalis pedis sinistra, dan arteri tibialis posterior
sinistra hanya pulsasi arteri femoralis sinistra sehingga kecurigaan adanya PAD pada
pasien cukup kuat. Pasien kemudian direncanakan ABI untuk memastikan PAD
dimana bila hasilnya < 0,9 sudah dapat dipastikan pasien mengalami PAD, tetapi
karena ABI pada saat itu di poli geriatri rusak akhirnya dipertimbangkan dilakukan
arteriografi.

Protein S terutama disintesis pada hepatosit, tetapi juga pada megakaryosit,


osteoblast, ,endotel, leydig, sel otot polos vaskuler, dan bersirkulasi dalam plasma
pada konsentrasi 20-25 mg L-1 (14). Fungsi protein S terutama sebagai cofactor
untuk efek aktifitas koagulan dari APC yang menghambat kaskade koagulasi pada
tingkat faktor V dan VIII sehingga menyebabkan penurunan pembentukan thrombin
(5,14,15).
Pada kondisi basal, sel endotel dalam kapiler, thrombin terikat dengan
thrombomodulin. Komplek thrombin/thrombomodulin secara cepat merubah protein
C

menjadi APC. APC selanjutnya berfungsi sebagai antikoagulan yaitu secara

enzimatis mendegradasi factor Va dan VIIIa pada permukaan membran. Protein S


diperlukan pada kondisi ini. Sekitar 60% protein S berikatan dengan C4b protein dan
secara fungsional tidak aktif. Protein C4b juga berikatan dengan juga mengikat
serum amyloid ( SAP ). APC dihambat dalam plasma oleh protein C inhibitor, yang
juga dikenal sebagai plasminogen activator-3, dan 1-trypsin ( Gambar 1 ) (16)

Gambar 2. Formasi dan fungsi APC dalam kondisi basal (16)


Selama inflamasi (sering terjadi pada kondisi non herediter ) , terjadi
penurunan jumlah thrombomodulin yang tersedia pada permukaan endotel. Ini
mengakibatkan pembentukan APC menurun. Tissue factor (TF) menjadi terekpresi
pada permukaan sel menyebabkan peningkatan pembentukan factor Xa, sehingga
terjadi peningkatan pembentukan thrombin pada permukaan platelet. Terikatnya
leukosit pada permukaan sel endotel meningkat dengan adanya endothelial leukocyte

adhesion molecule ( E-or P-selectin ) yang terikat dengan leukosit dan selanjutnya
berperan dalam kerusakan lokal vaskuler . Dalam plasma, inflamasi menghasilkan
peningkatan protein C4b. Ini menyebabkan protein S menjadi terikat menjadi bentuk
inaktif, sehingga inflamasi menginduksi perubahan pembentukan thrombus (16,17).

Gambar 3. Inflamasi menginduksi perubahan dalam sistem koagulasi (16)


Pengendalian koagulasi oleh jalur protein C dimana protein C diaktifkan oleh
oleh thrombin-thrombomodulin complex menjadi APC. Thrombomodulin terdapat
pada permukaan endotel vaskuler yang intak. Thrombomodulin mengikat thrombin
yang mengubah sifat thrombin yang semula prothrombotik menjadi antithrombotik.
APC akan menginaktifkan faktor V aktif (Va) dan faktor VIII aktif (VIIIa) dengan
demikian menghambat produksi thrombin. Aktifitas APC diperkuat oleh protein S
sebagai cofactor APC. Defisiensi protein C atau protein S menyebabkan penurunan
antikoagulan alamiah sehingga aktifitas thrombin meningkat. Fungsi APC menjadi
menurun jika struktur factor V berubah, sebagai akibatnya factor Va tidak dapat
dinonaktifkan oleh APC. Keadaan ini disebut APC resistance, terutama dijumpai
pada factor V Leiden (2). Berikut adalah kaskade koagulasi yang melibatkan protein
C dan S sebagai antikoagulan alamiah.

10

Gambar 4. Sistem kaskade koagulasi yang melibatkan protein C dan S (18)

Dalam dekade teakhir ini diketahui bahwa protein S tidak hanya bertindak
sebagai cofactor APC yang bekerja menginaktivasi FVa dan VIIIa, tetapi juga
berkembang saat ini aktivitas antikoagulan dengan tidak adanya APC. Protein S
ditemukan juga sebagai cofactor dari tissue factor pathway inhibitor (TFPI) yang
menstimulasi inhibisi factor Xa (9,14,19).
Thrombofilia oleh karena defisiensi protein S ada yang bersifat didapat
maupun diturunkan. Defisiensi protein S karena didapat seperti pemberian vitamin
K antagonis, kontrasepsi oral, kehamilan, berbagai macam penyakit seperti penyakit
hati, sindrom nefrotik, disseminated intravascular coagulation (DIC) dan penyakit
kronik seperti HIV, sedangkan defisiensi protein S akibat diturunkan karena adanya
mutasi genetik atau polimorfisme yang menyebabkan defisiensi antikoagulan
alamiah seperti juga protein C atau antithrombin (2,14,20). Defisiensi protein S
herediter adalah gangguan koagulasi yang jarang yang terkait dengan dengan
meningkatnya risiko trombosis vena, biasanya terjadi defisiensi heterozygot secara
parsial dan terpisah sebagai autosomal dominan dengan umur terjadi kurang dari 4045 tahun dan adanya riwayat thrombosis yang rekuren (17,19,21). Sangat jarang,
defisiensi protein S disebabkan karena kondisi homozygot dan pada individu ini

11

mempunyai karakteristik gangguan thrombosis, purpura fulminans dimana purpura


fulminans ditandai adanya thrombosis pembuluh darah kecil kecil dengan nekrosis
kutan dan subkutan, dan tampaknya terlihat pada awal kehidupan, biasanya pada
masa neonatus atau tahun pertama kehidupan (22). Pasien dicurigai mengalami
thrombofilia apabila ditemukan data sebagai berikut (Tabel 2) ( 4 )
Tabel 2. Pasien yang dicurigai mengalami thrombofilia (4)
1. Thromboemboli vena sebelum umur 40-45 tahun
2. Adanya thrombosis vena atau thrombophlebitis berulang
3. Thrombosis pada lokasi yang tidak lazim seperti vena mesenterika, vena cerebral
4. Thrombosis pada neonatus yang tidak bisa diterangkan
5. Adanya nekrosis kulit, khususnya pada pemberian coumarin
6. Thrombosis arteri sebelum umur 30 tahun
7. Adanya keluarga dekat pasien dengan abnormalitas thrombophilik
8. Pasien dengan riwayat keluarga yang jelas dengan thrombosis vena
9. APTT yang memanjang yang tidak bisa diterangkan
10. Pasien dengan abortus berulang, ITP, atau SLE

Pada kasus dicurigai pasien mengalami thrombofilia berdasarkan data


ditemukannya kecurigaan trombosis arteri pada usia muda ( <30 tahun ) berdasarkan
anamnesa, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang arteriografi ditemukan
kesan ada progresif stenosis pada 1/3 distal anterior dan posterior poplitea kiri dan
pada cerebral kiri ditemukan cabang posterior arteri carotis interna sinistra
menyempit serta adanya riwayat keluarga yang kemungkinan menderita menderita
thrombosis berdasarkan data ditemukaannya riwayat adik penderita yang
mengalamui gangguan penglihatan, pendengaran dan tidak bisa bicara serta ibu
penderita yang mengalami gangguan pendengaran. Kalau saja dapat dilakukan
pemeriksaan lebih lanjut terhadap keluarga pasien seperti pemeriksaan gen dan
kromosom maka kemungkinan adanya thrombofilia herediter dapat dibuktikan.
Selain itu pasien dicurigai menderita defisiensi proten S secara herediter karena
faktor risiko dapatan tidak ditemukan.

12

International Society for thrombosis and haemostasis standardization


subcommittee membagi 3 jenis defisiensi protein S herediter berdasarkan konsentrasi
protein S total, protein S bebas, aktifitas cofactor APC. Defisiensi Type I ditandai
dengan penurunan kadar protein S total dan bebas serta penurunan kadar aktivitas
cofactor APC ( defisiensi kuantitatif ), ini terjadi sekitar 2/3 kasus. Defisiensi type II
ditandai dengan normalnya kadar protein S total dan bebas tetapi kadar aktifitas
cofactor APC menurun ( defisiensi fungsional ), ini merupakan kejadian yang sangat
jarang.

Defisiensi type III ditandai dengan normalnya

protein S total tetapi

menurunnya kadar protein S bebas dan aktifitas cofactor APC, type ini terjadi sekitar
1/3 kasus (3,8,14,23-25).

Pada kasus

tidak dapat ditentukan apakah pasien

mengalami defisiensi protein S type I, II, atau III hanya dapat dipastikan pasien
mengalami defisiensi protein S karena hanya diperiksa protein S total tidak dapat
diperiksa protein S bebas dan aktivitas cofactor APC sehingga tidak dapat dipastikan
tipe defisiensi protein S yang terjadi pada pasien. Pada kasus didapatkan protein S
sebesar 19,20 % dimana nilai normal protein S 70-123 %.
Penanganan defisiensi protein S

dibagi dua yaitu pada kondisi

thromboemboli vena akut dan pasien dengan kondisi asimptomatik karier tanpa
kejadian trombosis. Pada kondisi akut diberikan terapi heparin yang kemudian
dilanjutkan dengan warfarin (14,22).
Heparin tersedia dalam 2 bentuk yaitu unfractioned heparin dan Low
Molecular Weight Heparin (LMWH) (22). Heparin adalah suatu mukopolisakarida
yang tidak dapat diberikan secara oral sehingga diberikan secara subkutan atau
intravena. Heparin bekerja melalui komplek thrombin antithrombin dan komplek
antithrombin dengan faktor Xa, IXa dan XIa dan juga mempengaruhi kerja platelet.
Unfractioned heparin (UFH) adalah campuran heterogen dari rantai polisakarida.
LMWH mempunyai kemampuan untuk menghambat faktor Xa lebih kuat dan sedikit
efek pada thrombin dan kerja platelet sehingga mempunyai kecendrungan yang lebih
rendah terhadap perdarahan. LMWH mempunyai waktu paruh plasma lebih panjang
sehingga pemberian sekali sehari efektif untuk profilaksis (2,26). LMWH juga
berinteraksi lebih sedikit dibandingkan UFH dengan endotel, protein plasma,
makrofag dan platelet sehingga kerja LMWH dapat diprediksi (26). Dosis UFH
untuk TVD akut atau emboli paru diberikan secara intravena kontinu. Dosis untuk

13

orang dewasa adalah 30.000-40.000 unit dalam 24 jam ( loading dose 5000 unit
selanjutnya 1000-2000 unit setiap jam ) . Terapi disertai dengan monitor APTT untuk
mencapai harga 1,5-2,5 normal sedangkan LMWH tidak diperlukan monitor APTT
tapi bila perlu dapat dilakukan pemeriksaan faktor Xa ( misalnya dalam kondisi
gagal ginjal atau berat badan sangat ringan < 50 kg atau sangat berat > 80kg) (26).
Umumnya pada saat bersamaan atau paling lambat dua hari diberikan warfarin.
Heparin sebaiknya diberikan paling tidak 5 hari untuk mencegah nekrosis kulit, yang
merupakan efek merugikan yang jarang terjadi pada pasien defisiensi protein S atau
C (14).
Warfarin yang merupakan derivat coumarin merupakan antikoagulan oral
yang paling sering dipakai. Warfarin menghambat gamma carboxylation dari
prothrombin, faktor VII, IX, X, protein C dan S, sehingga menghambat pembentukan
thrombin. Warfarin diberikan 10 mg pada hari I, 10 mg pada hari II, dan kemudian 5
mg pada hari III. Kemudiaan dosis disesuaikan dengan INR. Dosis pemeliharaannya
pada umumnya 3-9 mg per hari, tetapi respon individual sangat bervariasi, oleh
karena itu perlu pemantauan teratur. Terapi warfarin dengan intensitas rendah adalah
untuk mencapai INR 2-3 dan terapi warfarin dengan intensitas tinggi untuk mencapai
INR 2,5-3,5 ( Tabel 1 ). Efek samping warfarin adalah perdarahan dan warfarin
induced skin nekrosis. Efek samping lain adalah alopesia, rasa tak enak di perut,
ruam kulit (rash), dan disfungsi hati. Terapi warfarin intensitas rendah memberi
risiko perdarahan 1%. Risiko perdarahan meningkat jika memakai kombinasi obat
antiplatelet. Jika terjadi perdarahan minor dan INR kurang dari 6, maka warfarin
dihentikan kemudian diulang dengan dosis lebih kecil jika perdarahan sudah
berhenti. Jika penderita mengalami visceral bleeding dan tidak bersifat lifethreatening maka diberikan vitamin K 10 mg subkutan atau peroral. Penderita
dengan perdarahan mayor maka diberikan FFP empat sampai lima unit. Penderita
dengan INR 6-10 tanpa perdarahan klinis diberikan vitamin K dengan dosis kecil, 12 mg subkutan atau peroral. Penderita dengan INR diatas 10 tanpa perdarahan klinis
diberikan vitamin K 2-4 mg subkutan atau peroral (1).

14

Tabel 3. Rekomendasi Rentang Teraupetik Terapi Warfarin (1)


Target INR
2,5
( 2,0 3,0 )
3,5
( 3,0 - 4,0 )

Indikasi
Terapi TVD, emboli paru, fibrilasi atrium, TVD rekuren setelah
penghentian warfarin, thrombophilia herediter simtomatik,
kardiomiopati, kardioversi.
TVD rekuren semasih memakai warfarin, katup prosthetic jantung
mekanik, prevensi infark miokard rekuren, beberapa kasus sindroma
antiphospolipid.

Pada pasien defisiensi protein S dengan asimptomatik karier, tujuan terapi


adalah untuk mencegah trombosis. Untuk pasca thrombotic syndrome ( PTS ).
Pemakaian

stoking

kompresi

sebaiknya

dipakai

setidaknya

tahun

Tromboprofilaksis sebaiknya diberikan kepada semua pasien dengan defisiensi


protein S dengan kondisi risiko tinggi seperti pembedahan, trauma, immobilisasi,
kehamilan atau nifas. Warfarin tidak boleh diberikan pada trimester pertama atau
setelah 6 minggu kehamilan, karena risiko perdarahan janin, teratogenitas dan
perdarahan saat ibu melahirkan. Selama periode ini, LMWH adalah terapi pilihan
karena pada pemberian jangka panjang UFH dapat menyebabkan risiko alergi yang
lebih tinggi, trombositopenia dan osteoporosis. Walaupun warfarin melewati
plasenta, warfarin tidak disekresi dalam susu ibu sehingga warfarin aman diberikan
selama menyusui (14). Pada penanganan defisiensi protein S berbeda dengan terapi
defisiensi protein C dan antithrombin karena tidak ada bentuk yang dimurnikan dari
protein S yang tersedia untuk pemakaian klinis (6). Pengobatan dengan warfarin
harus dipertimbangkan lebih dari 2 tahun dan bahkan seumur hidup untuk mencegah
adanya thrombofilia (5,13,14,27), sedangkan pada pasien tanpa risiko thrombofilia
diberikan 3-6 bulan setelah awal terapi thromboemboli vena (14).
Pada kasus diberikan antikoagulan LMWH dengan dosis terapi dan ditambah
dengan antiagregasi platelet karena penderita juga dicuriga menderita penyakit arteri
perifer. Penyakit penyerta seperti hipertensi diberikan obat antihipertensi drip oleh
karena pada awal dicurigai penderita mengalami hipertensi emergensi berkaitan
ditemukannya hipertensi stage II, SNH dan adanya retinopati hipertensi Schie IV,
tetapi setelah kondisi penderita stabil obat antihipertensi drip diganti menjadi peroral
pada hari ke-3 perawatan. Penderita juga mengalami hipokalemia yang kemudian
diberikan terapi drip KCL 50 meq sampai kalium normal. Penderita dicurigai

15

mengalami hiperaldosteronisme primer berdasarkan data ditemukan hipertensi usia


muda, alkalosis metabolik dan hipokalemia dan pada pemeriksaan penunjang USG
abdomen didapatkan kesan lesi isoekoik di superior ginjal kanan tetapi hasil CT scan
abdomen ternyata tidak mendukung kearah massa di kalenjar adrenal tetapi dicurigai
ada kista ovarium sinistra, sehingga dari divisi nephrologi belum bisa memastikan
diagnosis hiperaldosteronisme primer karena diagnosis hiperaldosteronisme primer
ditegakkan dengan ditemukan PAC yang tinggi > 15 ng/dl

dan PRA yang rendah

disertai ratio PAC / PRA yang tinggi > 20 ng/dl per ng/ml per jam (28) atau didukung
dengan ditemukaannya massa di kalenjar adrenal pada pemeriksaan CT Scan
Abdomen atau MRI (walaupun jarang dipakai karena + 1/3 tidak terdiagnosis karena
ukurannya yang kecil ) sedangkan pada pasien belum dikerjakan pemeriksaan PAC
dan PRA karena kendala keterbatasan dana.
Warfarin diberikan dengan dosis awal 1 x 4 mg dan dilakukan pemantauan
INR setiap 3 hari. Dosis warfarin terus ditingkatkan sampai tercapai target INR 33,5 karena pertimbangan adanya thrombosis sistemik ( berdasarkan hasil pemeriksan
arteriografi ). Warfarin sempat ditunda pemberiannya karena sempat terjadi
peningkatan INR sampai 4,3 dan kebetulan juga pasien akan dilakukan operasi
amputasi digiti I,II pedis sinistra oleh bagian thorak dan kardiovaskuler. Setelah tiga
hari pasca operasi, warfarin kembali dilanjutkan dan setelah itu didapatkan hasil
laboratorium pasien menderita defisiensi protein S sehingga diputuskan pemakaian
warfarin seumur hidup.
Ringkasan
Telah dilaporkan sebuah kasus penderita dengan thrombophila yang
disebabkan oleh karena defisiensi protein S. Penderita awalnya dicurigai mengalami
PAD karena datang dengan keluhan luka pada ibu jari dan telunjuk jari kaki kiri sejak
6 bulan sebelum masuk rumah sakit yang diduga penderita sudah dengan stadium IV
( Klasifikasi Fontaine ) serta penderita juga mengalami lemah separuh tubuh bagian
kiri dan bibir mencong sejak 1 minggu sebelum masuk rumah sakit dimana bagian
neurologi menduga kemungkinan SNH apalagi didukung hasil CT scan kepala yang
menyatakan ada akut cerebral infarction di parietal kiri dengan chronic infarction di
basal ganglia kanan-kiri sampai corona radiata kanan-kiri brain parenkim dengan
suspect retention cyst di cavum sinus maksilaris kiri, tak tampak adanya mass di retro

16

orbita kanan dan kiri. Diagnosis PAD dan SNH juga ditegaskan oleh hasil
arteriografi yang menemukan progresif stenosis pada 1/3 distal anterior dan posterior
poplitea kiri dan pada cerebral kiri ditemukan cabang posterior arteri carotis interna
sinistra menyempit. Penderita juga dicurigai mengalami hiperaldosteron primer dd
stenosis arteri renalis karena didapatkan adanya hipertensi usia muda, alkalosis
metabolic dan hipokalemia. Penderita kemudian direncanakan untuk diperiksa PAC,
PRA, dan CT scan abdomen untuk memastikan apakah memang ada massa di
kalenjar adrenal. Pemeriksaan PAC dan PRA tidak bisa dikerjakan oleh karena
keterbatasan dana sedangkan hasil CT scan abdomen ternyata tidak mendukung
kearah massa di kalenjar adrenal tetapi dicurigai ada kista ovarium sinistra, sehingga
dari divisi nephrologi belum bisa memastikan diagnosis hiperaldosteronisme primer
pada penderita. Mengingat penderita mengalami PAD dan SNH sehingga kondisi
thrombofilia pada pada penderita perlu dibuktikan maka dilakukanlah pemeriksaan
AT-III, protein C dan protein S. Tetapi pemeriksaan AT-III sementara tidak bisa
dikerjakan waktu itu karena kehabisan reagen sehingga hanya protein C dan protein
S yang bisa dikerjakan. Penderita didapatkan dengan defisiensi protein S dengan
dugaan thrombofilia herediter karena didapatkan protein S sebesar 19,20 % dengan
nilai normal 70-123% dan ditemukannya riwayat keluarga yang kemungkinan
menderita menderita thrombosis berdasarkan data riwayat adik penderita yang
mengalami gangguan penglihatan, pendengaran dan tidak bisa bicara serta ibu
penderita yang mengalami gangguan pendengaran. Kalau saja dapat dilakukan
pemeriksaan lebih lanjut terhadap keluarga pasien seperti pemeriksaan gen dan
kromosom maka kemungkinan adanya thrombofilia herediter dapat dibuktikan.
Kasus defisiensi protein S ini belum banyak dibahas di Indonesia. Disamping
insidennya yang tidak terlalu tinggi, untuk menegakkan diagnosis diperlukan
anamnesa yang teliti dan serangkaian pemeriksaan penunjang khusus, penanganan
kasusnya pun memerlukan pendekatan khusus. Pada kasus, diterapi dengan
antikoagulan LMWH dilanjutkan dengan antikoagulan oral warfarin. Dengan
pengawasan yang ketat didapatkan hasil yang cukup baik.

17

Daftar Pustaka
1. Bakta IM. Thrombosis. Dalam: Hematologi Klinik Ringkas. Penerbit Buku
Kedokteran EGC,2006: 255 270
2. Bakta IM. Thrombosis dan usia lanjut. J Peny Dalam. 2007; 8(2):148 160
3. Rodger MA, Carrier M, Gervais M, Rock G. Normal functional protein S activity
does not exclude protein S deficiency. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003; 33 :
202 205
4. Burns PJ, Mosquera DA, and Bradbury AW. Prevalence and significance of
thrombophilia in peripheral arterial disease. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2001; 22 :
98 106
5. Cho YP, Kwon TW, Ahn JH, Kang GH, Han MS, Kim YH, Kwak JH, and Lee
SG. Protein C and/or S deficiency presenting as peripheral arterial insufficiency.
The British Journal of Radiology, 2005 ; 78 : 601-605
6. University of Illinois Carle Cancert Center Hematolgy Resource Page Patient
Resource.
Protein
S
Deficiency.
Available
at
http://www.
med.illinois.edu/hematolgy/Pt.ProtS.htm. Last update Maret 2012.
7. Mohanty D, Das KC, al-Hussain H, Naglen P, Eklof B, Marouf R, Khamis A , alMajdi M. Thrombophilia in ethnic Arabs in Kuwait. Ann Hematol. 1996 ; 77(6):
1089-90
8. Razende SM, Lane DA, Mille-Baker B, Samama MM, Conard J, and Simmonds
RE. Protein S Gla-domain mutations causing impaired Ca2+-induced phospolipid
binding and severe functional protein S deficiency, Blood, 2002 ; 100(8) : 2812
2819
9. Hackeng TM, Rosing J. Protein S as Cofactor for TFPI. Arterioscler Thromb
Vasc Biol, 2009 ; 29 : 2015 2020
10. Lipe B, Ornstein DL. Deficiencies of natural anticoagulants, protein C, protein S,
and Antithrombin. Circulation,2011 ; 124 : 365-368
11. Hirsch et al. ACC/AHA Guideline for the management of PAD. JACC, 2006 ;
20(10):1-75
12. Bartholomew JR. Olin JW. Pathophysiology of peripheral arterial disease and
risk factors for its development. Cleveland clinic journal of medicine, 2006 ; 73
(4) : S8-S14
13. Deitcher SR, Rodgers GM. Thrombosis and antithrombotic theraphy. In Greer JP,
Foerster J, Rodgers GM, Paraveskas F, Glader B, Arber DA, Means RT,
Wintrobes Clinical Hematology. 12th Ed , Philadelphia:Lippincott Williams &
Wilkins, 2009 : 1464 1508

18

14. Ten Kate MK, Van Der Meer J. Protein S deficiency : a clinical perspective.
Hemophilia. 2008 ; 14 : 1222-1228
15. Coller BS, Owen J, Jesty J, Horowitz D, Reitman MJ, Spear J, Yeh T and Comp
PC. Deficiency of plasma protein S, protein C, or antithrombin III and arterial
thrombosis. Arteriscler Thromb Vasc Biol 1987, 7 : 456 462
16. Bauer KA. Inhibition of the regulatory proteins (Cofactors) of the blood
coagulation system : The Protein C anticoagulant pathway. In Hoffman :
Hematology Basic and Principles and Practice, 4 th ed. Churchill Livingstone, An
Imprint of Elsevier, 2005 : 127
17. Azarpeikan SAR, Hashemi A, Atefi A. Lacunar infarction in child with protein S
deficiency : a case report. Iranian Journal of Peditric Hematology Oncology ,
2010 ; 2(1) : 67 70
18. Enzyme research laboratories. Global Coag. Available at www.enzymeresearch.
co.uk. Last update Maret 2012
19. Castoldi E, Lisbeth FA, Maurissen, Tormene D, Spieza L, Gavasso S, Radu C,
Hackeng TM, Rosing J, and Simioni P. Similar hypercoagulable state and
thrombosis riks in type I and type III protein S-deficient individuals from
families with mixed type I/III protein S Deficiency. Haematoligica, 2010 ; 95(9) :
1563 1571
20. Hereditary Thrombophilia. In Kaushanky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ,
Seligsohn, Prchal JT. Williams Hematology, 8th ed, The McGraw-Hill
Companies, 2010 : 1763-1776
21. Earls JP, McAdams HP, Colon E, and Jelinek JS. Protein S Deficiency : Imaging
Findings. AJR, 1993 ; 161 : 1283-1287
22. Godwin JE, Besa EC. Protein S Deficiency. Available at http://emedicine.
medscape.com/article/205582. Last update maret 2012
23. DAngelo A and DAngelo SV. Protein S Deficiency. Haemotologica, 2008 ;
93(4): 498 501
24. Khan S, Dickerman JD. Hereditary thrombophilia. Thrombosis Journal , 2006 ;
15(4) : 1 17
25. Weinberg I. Protein S deficiency. Vascular medicine fellow, Massschussets
General Hospital, Boston, MA. Available at http://www.angiologist. com/
author/roidna. Last Update maret 2012
26. Mehta AB, Hofbrand AV. Thrombosis and thrombophilia. In Haemotology at a
Glance. London, 2000 : 90 93

19

27. De Stefano V, Simioni, Rossi E, Tormene D, Tommaso Za, Pagnan A, Leone G.


The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with inherited
deficiency of natural anticoagulants antithrombin, protein C and protein S.
Haemotologica journal, 2006 ; 91(5) : 695 698
28. Young WF, Primary aldosteronism : renaissance of a syndrome. Clinical
Endocrinology, 2007 ; 66 : 607-618