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REVISTA DE
DE PSIQUIATRIA
PSIQUIATRIA Y
Y SALUD
SALUD MENTAL
MENTAL HERMILIO
HERMILIO VALDIZAN
VALDIZAN
Vol VIII Nº 1 Enero - Junio 2007, pp 21-28

ESQUIZOFRENIA, NEUROCIENCIAS - NEURODESARROLLO

HACIA UNA NUEVA NOSOLOGÍA

Marco Antonio Ramos Salazar1

Teniendo como base la experiencia a través de muchos años en la observación y tratamiento de

pacientes con esquizofrenia, se hace una revisión haciendo referencia en los últimos tiempos al
avance de las neurociencias en la investigación del neurodesarrollo como postulado en la etiología
de esta enfermedad, así como la validez de la categoría “esquizofrenia” como constructo
diferenciado de otros diagnósticos.

Palabras clave: Esquizofrenia, Neurociencias, Neurodesarrollo.

Having like base the experience through many years in the observation and treatment of patient
with schizophrenia, a revision is made making reference in the last times to the advance of the
neurosciences in the investigation of the neurodevelopment like postulate in the etiology of this
illness, as well as the validity of the category “schizophrenia” as differentiated construct of
other diagnoses.

Key Words: Schizophrenia, Neuroscience, Neurodevelopment.

1
Médico Psiquiatra, Jefe del Departamento de Salud Mental de Adultos y Gerontes – Hospital Hermilio Valdizán.

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En homenaje a Eugen Bleuler y
Emil Kraepelin; a mi maestro
Humberto Rotondo Grimaldi y
a la compañía constante del
doctor Ethel Bazán Vidal.
INTRODUCCIÓN
Alrededor de mis 25 años de observación
de fenotipos de conductas esquizofrénicas, han
rodeado mi aura muchos elementos negativos y
positivos, promoviendo el alcance etiológico de
una búsqueda, que hace necesario que desarro-
lle este tema, por considerar que este síndrome
esquizofrénico se inicia por múltiples caminos
etiológicos, pero además creo que en ella hay
una diversidad de clasificación en sindromes,
que muchas veces nos llevan a galimatías como
las que escucho constantemente en el encuentro
con alumnos de post grado; pares y dizque maes-
tros, durante más de 20 años; es por ello que
quiero ordenar el conocimiento biológico, no sé
si haciéndome perdonar o para reafirmar mi pa-
sado psicoanalítico.
Haciendo un poco de historia encontramos
que, en 1862 Crichton-Browne ya hablaban de
la “Importancia del periodo perinatal en el desa-
rrollo de la psicopatología”, en 1896 Kraepelin
introduce por primera vez el término de Demen-
tia Praecox, en 1911 Bleuler menciona la “Edad
de inicio más temprana en los esquizofrénicos
másculinos”, en 1925 Barcia JJ describe “Los
locos presentan un retraso en el desarrollo”; así
podemos observar que desde entonces hasta
nuestros tiempos se ha producido una serie de
estudios y avances en torno a esta enfermedad,
permitiendo el desarrollo de las neurociencias con
el conocimiento respectivo de las bases orgáni-
cas de la esquizofrenia.
Con los estudios realizados en neuroimagen
y neuroanatómicos se ha encontrado el ensan-
chamiento de los ventrículos cerebrales en algu
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nos esquizofrénicos crónicos, abriendo una se-
rie de posibilidades científicas que nos llevan a
estos últimos hallazgos.
En estos últimos tiempos se ha postulado que
la etiología de la esquizofrenia estaría basada en
la presencia de alteraciones diversas, desarro-
lladas durante el proceso de formación del Sis-
tema Nervioso Central a lo cual se llamaría, Teo-
ría del Neurodesarrollo. Esto lleva a la aprecia-
ción de que en la esquizofrenia existe una base
orgánica relacionada con el proceso de forma-
ción y maduración del SNC. Aunque la embrio-
génesis se caracteriza por cambios estructurales
más trascendentales para el desarrollo del SNC,
debemos tener en cuenta que el proceso general
de maduración tiene lugar a lo largo de toda la
vida en el cerebro de los mamíferos. Dichos cam-
bios madurativos se observan en la actividad
metabólica de diversas estructuras cerebrales,
en la densidad neuronal, en el proceso de mieli-
nización, concentración de neurotransmisores y
en la densidad y distribución de los receptores.
Los hallazgos más evidentes que nos llevan a
este modelo de neurodesarrollo en la etiología
de la esquizofrenia son:
1. Alteraciones en el tamaño de los ventrículos
cerebrales que podrían establecerse antes de
la enfermedad y no son progresivas.
2. Alteraciones de la citoarquitectura en diver-
sas áreas cerebrales y la ausencia de gliosis,
lo cual sugiere un origen embrionario de las
anormalidades cerebrales.
3. Estudios in vivo, con Resonancia Magnética
Protónica Espectroscópica, de la intensidad
de la señal de N-acetilaspartato como mar-
cador neuronal, nos sugieren la ausencia de
reducción de dicha intensidad en la sustancia
gris del cerebro. Ello nos sugiere que en el
déficit cortical de algunos pacientes, intervie
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nen los compartimentos neuronal y glial. Dicha
situación elimina la posibilidad de un proceso
neurodegenerativo en el cual existiría una dis-
minución en el compartimento neuronal en
relación con el glial.
Por tanto, los hallazgos morfológicos, histo-
lógicos y funcionales sugieren una alteración de
alguna de las capas del proceso de neurodesa-
rrollo (regionalización del tubo neuronal, proli-
feración neuronal, migración, diferenciación y eli-
minación de neuronas, axones o conexiones si-
nápticas).
Veamos otros hallazgos:
Alteraciones premórbidas: los déficits cogniti-
vos y sociales en los pacientes esquizofrénicos
pueden detectarse desde la infancia. Hay altera-
ciones motoras y diversas disfunciones en el ajus-
te social, en la personalidad previa, el área del
lenguaje, sobre todo en el sexo masculino.
Alteraciones obstétricas: Hay estudios que evi-
dencias que las alteraciones obstétricas incremen-
tan el riesgo de un desarrollo posterior de esqui-
zofrenia. Antecedentes de prematuridadd, parto
prolongado, hipoxia, distrés fetal; siendo el me-
canismo fisiopatológico una lesión neuronal de tipo
isquémico o hipóxico, que ocasionaría las lesio-
nes anatómicas cerebrales que se encuentra en la
ventriculomegalia. Estas alteraciones obstétricas
podrían ser también consecuencia de alteracio-
nes cerebrales fetales previas.
Estacionalidad y urbanicidad: Se postula la
teoría de la lesión constitucional que propone la
existencia de factores estacionales que afecta-
rían al desarrollo del embrión y producirían una
forma «ambiental» de esquizofrenia. Dentro de
estos factores tendríamos a las infecciones, in-
suficiencias nutricionales maternas, las alteracio-
nes obstétricas y las situaciones de estrés ma
terno durante el embarazo. Se ha encontrado que
el virus influenza y el virus de la enfermedad de
Borna juegan un papel en la etiología prenatal
de la esquizofrenia.
Marcadores dismórficos: Dentro de estos te-
nemos, anomalías físicas menores asociadas a la
edad de inicio temprana, anomalías en los der-
matoglifos, mayores niveles de asimetría fluctua-
cional en los pacientes esquizofrénicos medida
con caracteres dermatoglíficos. Estos son mar-
cadores indirectos de una alteración en el pro-
ceso de formación del SNC en el primero y se-
gundo trimestre de embarazo, ya que las estruc-
turas dérmicas y el tejido nervioso provienen del
tejido ectodérmico primitivo y se desarrollan ini-
cialmente en los mismos periodos evolutivos.
Diferencias entre sexos: el sexo masculino re-
sulta siendo el más afectado en los cuadros de
esquizofrenia por una edad de inicio más tem-
prana, presentar una mayor incidencia de sínto-
mas negativos, de signos neurológicos menores
y anormalidades en zonas específicas del cere-
bro, con un tamaño cerebral menor, aunque con
menor grado de heredabilidad, pero con un peor
pronóstico. Por tanto, los hombres tendrían una
mayor vulnerabilidad biológica ante la esquizo-
frenia que las mujeres. Lo mismo sucede con la
mayor predisposición a presentar alteraciones
en el neurodesarrollo en general (retraso mental,
alteraciones en el aprendizaje, en la comunica-
ción, autismo, enuresis). Se ha aludido al efecto
protector en la mujer, de los estrógenos, que
muestran una actividad antidopaminérgica en la
adolescencia y en los adultos. Sin embargo, pa-
rece ser más importante el papel del ambiente
hormonal durante el periodo de neurodesarro-
llo, de forma que el efecto pospuberal de las
hormonas actuaría sobre un cerebro previamente
dismórfico.
De este modo podemos decir que el modelo
de neurodesarrollo postula que, al menos una
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parte de los esquizofrénicos tendrían un trastor-
no como resultado de una alteración producida
durante el periodo del neurodesarrollo y cuyo
origen sería genético, ambiental o por una com-
binación de ambos, dicha lesión temprana inte-
ractuaría con el proceso de maduración normal
del cerebro, sobre todo en áreas corticales rela-
cionadas con la respuesta a situaciones de estrés
en el adulto, lo cual daría lugar a la aparición de
los síntomas tras un pequeño periodo silente en la
adolescencia tardía y en los adultos jóvenes.
ESQUIZOFRENIA: ¿SIGNIFICA ALGO EL
TÉRMINO?
Etimológicamente significa “disgregación mental”:
• esquizo deriva del griego skhíza que significa
separación, división
• frenia del vocablo phréen que significa mente
El término esquizofrenia fue creado por el psi-
quiatra suizo Eugen Bleuler, para designar un
grupo de enfermedades mentales que se carac-
terizan por la división o dislocamiento del Yo.
Bleuler utilizó el término en forma plural en su
monografía «Demencia precoz o el grupo de las
esquizofrenias», terminada de escribir en 1908
y publicada en 1911, pero en el prefacio de este
texto hace alusión al psiquiatra alemán Emil Krae-
pelin y expresa su reconocimiento por haber
concebido la idea original de la “demencia pre-
coz” como una entidad clínica independiente. Por
cierto, Kraepelin, en la quinta edición de su “Tra-
tado de psiquiatría para estudiantes y médicos”,
publicada en 1896, hace por primera vez la dis-
tinción entre la demencia precoz, que termina en
deterioro y la psicosis maníaco depresiva, que
no causa deterioro.
El Yo es parte del aparato psíquico que po-
see conciencia, mantiene su identidad y está en
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contacto con la realidad exterior, por lo tanto
tener conciencia del Yo es percatarse de su exis-
tencia, es decir del SI MISMO en su interac-
ción con la realidad, vivenciando el tiempo y to-
mando la experiencia; en un flujo dinámico esta-
ble energético. Teniendo como dimensiones: La
vitalidad, actividad, unidad o consistencia del Yo,
demarcación, identidad, imagen de sí mismo y
energía del Yo.
Pero, el término que se da a una enferme-
dad, en este caso esquizofrenia, puede provo-
car por sí misma auténticos trastornos psicoso-
máticos cargando al sufriente con un estigma que
le convierte en un marginado social.
Veamos cómo el antiguo concepto de demen-
cia senil, en la actualidad ha cambiado al térmi-
no de “enfermedad de Alzheimer”, “enfermedad
de pick”, “demencia multiinfarto”, etc., por la dis-
criminación en la etiología y en la definición de
los cuadros clínicos.
Ahora, con los estudios últimos en neuroima-
gen y neuroanatomía se puede avanzar un poco
más y hacer una revisión que nos permite inclu-
so del término esquizofrenia, pues hay eviden-
cias de alteraciones a nivel biológico. Aunque
ningún hallazgo es patognomónico o específico
de la esquizofrenia, nos obliga a dar un paso más
y avanzar hacia una delimitación nueva de los
distintos cuadros psicóticos endógenos. Todo
ello nos lleva al debate concerniente a los límites
de la esquizofrenia, teniendo por un lado los tras-
tornos bipolares y el resto de psicosis endóge-
nas y por otro lado los trastornos de la persona-
lidad del espectro esquizofrénico. Todo parece
indicar que las posturas categoriales están ce-
diendo ante las dimensionales que han sido re-
novadas con nuevos hallazgos neurobiológicos
y epidemiológicos. Cada vez es más difícil se-
guir sosteniendo la validez de la categoría “es-
quizofrenia” como constructo diferenciado de
otros diagnósticos.
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Por tanto, podemos decir que existen dos ra-
zones poderosas para acabar con el término es-
quizofrenia:
1. La esquizofrenia como palabra y constructo
social sigue reteniendo una fuerte carga es-
tigmatizante y negativa, que en nada ayuda
al paciente a superar sus problemas de adap-
tación.
2. Como constructo científico parece haber dado
de sí todo lo que podía dar. Actualmente es más
un estorbo que una ayuda para el progreso.
Ante esta situación ¿qué alternativas tenemos?
Hoy en día podemos entender la esquizofre-
nia como un conjunto de fenotipos conductuales
o patrones clínicos como consecuencia de la dis-
función de sistemas neurales concretos relacio-
nados con ciertos módulos cerebrales, afectan-
do principalmente a funciones cognitivas com-
plejas, evolutivamente recientes y altamente cor-
ticalizadas (módulos lingüistico, ejecutivo) y a
funciones cognitivas más básicas, evolutivamen-
te más antiguas, menos corticalizadas (atención,
memoria) en su interrelación con la regulación
emocional (módulos emocionales). Dichos sis-
temas neurales están regulados por sistemas de
neurotransmisión específicos (NA, DA, 5HT,
etc.) ligados a ciertos sistemas neuroanatómicos
de estructuras cerebrales principalmente corti-
cosubcorticales.
Biológicamente, la disfunción esquizofrénica
se produce por diferentes vías etiopatogénicas,
así tenemos:
1. Genética: anomalías en diversos genes del
neurodesarrollo (precoz y tardío) que regu-
lan diversos procesos madurativos (migración,
sinaptogénesis, mielinización, etc.) producen
malformaciones en los sistemas neurales im-
plicados. Por otro lado, la alteración genéti
ca podría estar relacionada con la codificación
de estructuras clave en la neurotransmisión.
2. Ambiental: algunas noxas pre y/o perinatales
(virus, toxinas, complicaciones obstétricas,
nutrición, etc.) pueden actuar sobre el desa-
rrollo y/o maduración de dichos sistemas neu-
rales, generando formas de psicosis muy cer-
canas a las de origen genético.
Algunos tóxicos (anfetaminas, PCP) y otras
noxas, pueden provocar en el individuo adulto
normal, una disregulación funcional de estos
sistemas neurales, produciendo una fenoco-
pia conductual afín al grupo esquizofrénico
(“esquizofrenia orgánica”, “secundaria”, “psi-
cosis tóxica”, etc.)
3. Formas mixtas de interacción genética - am-
biente.
IMPLICANCIA DEL CEREBRO
En la esquizofrenia los hallazgos anatomopa-
tológicos son muy dispersos, tanto en la locali-
zación como en las formas de anomalías estruc-
turales. Esto podría resultar muy complicado si
se considera como etiología una teoría única,
pero no lo es si consideramos la esquizofrenia
como un «síndrome final» al que podemos llegar
por diversas vías etiopatogénicas.
Casi todas las estructuras cerebrales han sido
implicadas, anatómica o funcionalmente en la fi-
siopatología de la esquizofrenia. El hipocampo,
el sistema límbico, la corteza temporal y los ló-
bulos prefrontales son los que han llamado más
la atención, aunque también se ha especulado
con la disfunción del tálamo, del estriado ven-
tral, el núcleo accumbens, la amígdala, la corte-
za entorrinal, el cuerpo calloso, el cerebelo y
otras regiones corticales. Asimismo desde la
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ingenua teoría dopamínica inicial hasta nuestros
días, los neurotransmisores, receptores y neu-
romoduladores referidos como relevantes para
la esquizofrenia ha crecido sustancialmente.
En estos últimos tiempos se tiende ha aban-
donar las propuestas simplistas como “la lesión”,
el “exceso de dopamina”, etc., para considerar
la interrelación de estructuras múltiples organi-
zadas en circuitos cerebrales y en sistemas fun-
cionales complejos, que integren datos neuroa-
natómicos, neuroquímicos y neurofisiológicos a
la vez, contribuyendo esto al incremento de la
complejidad, que puede estar cerca a la confu-
sión del panorama.
Hay autores que han propuesto relacionar
los sindromes al uso de positivo, negativo y des-
organizado con posibles disfunciones de circui-
tos concretos; otros, desde un punto de vista
neuropsicológico han propuesto diversas va-
riantes de “síndrome de desconexión” para ex-
plicar la enfermedad. Las propuestas abundan
en conceptos planteados, como el de la disfun-
ción frontolímbica, dando nuevos datos y ma-
yor especificidad.
APORTES REALIZADOS EN LOS ÚLTI-
MOS 20 AÑOS
Ahora haremos un repaso de las aportacio-
nes hechas en los últimos 20 años, sobre la ex-
plicación etiopatogénica de la esquizofrenia; son
hipótesis que abren nuevos caminos a la inves-
tigación y nos permite elucubrar los cambios
posibles del paradigma en la nosología de las
psicosis.
Crow, propone una polémica teoría mono-
génica del origen de la esquizofrenia. Menciona
que existe un gen responsable de la dominancia
cerebral ligado al cromosoma X, dicho gen ex
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plicaría desde el punto de vista filogenético, las
ventajas de la aparición de la dominancia ma-
nual y del lenguaje en homínidos, al mismo tiem-
po de la “desventaja” de la esquizofrenia. Esto
nos permitiría explicar, entre otras cosas, el enig-
ma de la persistencia de la esquizofrenia frente a
la reconocida baja fertilidad de los afectados.
Feinberg, hace hincapié en la importancia de
los cambios madurativos que se producen en el
cerebro en la segunda década de la vida. En la
esquizofrenia estarían afectados los procesos
de podaje sináptico que se deben producir como
correlato de la maduración tardía del cerebro.
Esto explicaría la aparición de la enfermedad en
postadolescentes con antecedentes y nivel de
inteligencia premórbidos perfectamente norma-
les. Es posible que, esta fisiopatología dependa
de genes específicos que regulan los procesos
madurativos tardíos de eliminación sináptica.
Leonhard, psiquiatra alemán, propuso una
subdivisión de las psicosis endógenas, diferen-
te al modelo Kraepeliano. Separó las “formas
sistemáticas” o defectuales de las formas “no
sistemáticas”, que curan sin defecto. Luego de
un estudio realizado en gemelos se puede infe-
rir que la forma sitemática de Leonhard podría
corresponder a una etiología ambiental pura de
esquizofrenia.
Frith, propone un modelo integrador de la es-
quizofrenia, en la cual los síntomas positivos de
tipo schneideriano podrían ser explicados como
el producto de un síndrome de desconexión en-
tre la corteza prefrontal (responsable de la cons-
ciencia o metarrepresentación) y otras áreas ce-
rebrales responsables de representaciones pri-
marias (voces, etc.). Estudios con técnicas de
imagen cerebral funcional parecen avalar esta
propuesta.
Andreasen, postula en los últimos tiempos un
modelo unitario de esquizofrenia basado en el
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concepto de “dismetría cognitiva”, que incluye
la etiología genética y la ambiental en un contex-
to de neurodesarrollo, teniendo como originali-
dad la implicación de un circuito cerebelo-tála-
mo-frontal en la patogenia de esta enfermedad.
Se fundamenta en hallazgos anatomopatológicos,
de imagen cerebral y en la especulación del pa-
pel del cerebelo en los procesos cognitivos.
Weinberger, postula la teoría del neurode-
sarrollo en la que implica básicamente la rela-
ción entre la corteza frontal dorsolateral y es-
tructuras diencefálicas, integrándose las altera-
ciones del sistema dopaminérgico; la hipofun-
ción frontal explicaría la sintomatología negati-
va, mientras que la hiperfunción subcortical la
sintomatología positiva.
Murray, uno de los pioneros en la defensa de
la teoría del neurodesarrollo de la esquizofrenia;
en su explicación etiológica del trastorno com-
bina la causalidad genética con factores no ge-
néticos como la infección viral prenatal o las
complicaciones obstétricas.
Por último, para terminar con el lastre cientí-
fico del concepto “esquizofrenia”, así como para
desaparecer un término socialmente estigmati-
zante y complicado de usar, podemos postular
una nueva terminología-nosología.
En esta nosología, en forma general se pro-
pondría el “síndrome de Kraepelin-Bleuler”
en honor a sus fundadores.
En el aspecto etiológico, tendríamos tres
formas:
a) Genética
• Genes del neurodesarrollo precoz: enfer-
medad de Crow.
• Genes del neurodesarrollo tardío : enferme-
dad de Feinberg.
b) No genética
• Enfermedad de Leonhard-Beckam.
c) Mixta
• Enfermedad de Murray.
Clasificación anátomofuncional:
• Síndrome prefronto-límbico-diencefálico.
• Síndrome cerebelo-tálamo-frontal.
• Síndrome témporo-límbico.
• Síndrome de desconexión callosa interhe-
misférica.
• Síndrome de desconexión frontotem-
poral.
Estos circuitos-sistemas cerebrales pueden
ser sustratos fisiopatológicos para diferentes sin-
dromes clínicos. Así podríamos inferir que los
síntomas de Schneider estén vinculados a una
desconexión interhemisférica entre la corteza
prefrontal izquierda y la corteza cingulada de-
recha, o que el paranoidismo requiera una dis-
función específica de circuitos amigdalinocor-
ticales, o que la desinhibición, euforia y falta de
insight requieran una implicación del circuito
orbitofrontal, etc. Asimismo, un brote psicóti-
co breve, un estado maníaco, una psicosis “or-
gánica” y un cuadro esquizofrénico podrían
afectar, en diferentes grados, con variados con-
dicionantes temporales y fisiopatológicos, a los
mismos sistemas neurales. Los avances cientí-
ficos futuros sobre el funcionamiento normal y
patológico del cerebro se encargarán de con-
firmar o desmentir dichos postulados.
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