Anda di halaman 1dari 12

1.

Pendahuluan
Obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS) merupakan obat yang banyak
digunakan sebagai anti inflamasi, analgesik, dan antipiretik. Namun, OAINS
klasik (non-selektif), bekerja dengan menginhibisi dua isoform enzim Cyclooxygenase (COX): COX-1 dan COX-2. COX-1 dikeluarkan secara berterusan
pada kebanyakan jaringan tubuh dan di lambung untuk mengkatalisa produksi
prostaglandin yang memberikan perlindungan bagi mukosa lambung. Inhibisi
COX-1 bertanggungjawab bagi kerusakan gastrointestinal akibat dari OAINS. 1
COX-2 kebanyakannya diekspresikan tetapi diinduksi oleh stimulus pro-inflamasi
dan mengkatalisa prostaglandin yang memulakan respon inflamasi. Efek antiinflamasi ini adalah akibat inhibisi COX-2.2
Adalah dipercayai bahwa inhibitor seleksi COX-2 (COXIBs) mampu
mengurangkan efek samping terutamanya pada gastrointestinal dan efek pada
platlet berbanding dengan klasik OAINS. Celecoxib merupakan inhibitor selektif
COX-2 pertama yang dibangunkan. Pada dosis terapeutik, celecoxib dikatakan
mempunyai efek analgesik dan antiinflamasi yang dapat digunakan dalam
mengobati rheumatoid artritis (RA) dan osteoarthritis (OA).3-5
Inhibisi non-selektif sintesis prostaglandin adalah berhubung dengan efek
anti-natriuretik dan vasokonstriksi serta penurunan glomerular filtration rate
(GFR). Mekanisme dalam mengawal kadar natrium sebagian besar terletak pada
jalur enzimatik COX-2 di macula densa renal. Inhibisi enzim ini akan
menyumbang kepada efek anti-natriuretik dan dimanifestasi sebagai udem, serta
seringkali dihubungkan dengan tekanan darah yang tidak stabil pada pasien
hipertensi yang menerima rawatan. Tambahan pula, kondisi ini kemudiannya bisa
menginduksi penyakit jantung kongestif pada sesetengah individu, jadi,
penggunaan OAINS non-selektif dapat mengakibatkan deteriorasi akut
hemodinamik fungsi renal pada satu dari lima orang pasien dalam masa beberapa
hari. Kondisi ini merupakan proses yang reversible dengan menghentikan
penggunaan obat tersebut. Sindrom lain yang jarang timbul termasuk komplikasi
pada kadar elektrolit seperti hiperkalemia, dan hiponatremia, sindrom nefritik
dengan nefritis interstisial.6,7
Sebaliknya, penggunaan COX-2 selektif pada individu yang sehat adalah
berhubung dengan udem ringan dan hipertensi disebabkan oleh retensi natrium
pada hari pertama hingga kedua terapi. Kemudian diikuti dengan penurunan
hingga ke kadar normal eksresi dan eliminasi garam dan air yang tertahan setelah
satu atau dua hari apabila konsumsi obat dihentikan. Terdapat hipotesis bahwa
inhibitor selektif COX-2 (celecoxib) mampu mengurangkan efek samping
berbanding dengan inhibitor non-selektif.8,9

Satu studi yaitu Celecoxib long-term arthritis safety study (CLASS)


dilakukan untuk membandingkan efek jangka masa lama terhadap traktus
gastrointestinal akibat dari penggunaan celecoxib 400 mg b.i.d dengan dosis
terapeutik dua hingga empat kali untuk RA dan OA, masing- masing, dengan
dosis terapeutik normal penggunaan klasik OAINS, ibuprofen 800 mg t.d.s. Studi
CLASS ini dikatakan telah membuktikan bahwa celecoxib adalah lebih aman bagi
traktus gastrointestinal berbanding dengan inhibitor COX non-selektif.10
Efek terhadap kardiorenal akibat dari penggunaan celecoxib berbanding
ibuprofen mengikut dosis dikaji dalam studi CLASS ini.
1.1 Objektif Studi. Objektif studi ini adalah untuk mengkaji efek kardiorenal
akibat penggunaan OAINS, yang diwakili oleh kelompok OAINS yang berbeda,
inhibitor COX selektif diwakili oleh celecoxib, manakal inhibitor COX nonselektif diwakili oleh ibuprofen.
2. Subjek dan Metode
2.1. Subjek. Studi ini telah dilakukan terhadap 792 pasien rawat jalan di klinik
ortopedi As-Salam Hospital,Jeddah, Arab Saudi.
2.2. Kriteria Inklusi. Pasien dengan riwayat RA atau OA denga purata umur 40-70
tahun, dibagikan kepada 2 kelompok.
Kelompok I. Kelompok ini terdiri dari 396 orang pasien yang diberikan celecoxib
(inhibitor COX selektif) dengan dosis supraterapeutik yaitu 400 mg b.i.d. Dosis
supraterapeutik bersamaan dengan dua hingga empat kali lebih tinggi dari dosis
efektif maksimum bagi RA dan OA.
Kelompok II. Kelompok ini pula terdiri dari 396 orang pasien yang diberikan
ibuprofen (inhibitor COX non-selektif) dengan dosis terapeutik yaitu 800 mg t.d.s.
Kedua-dua dosis ini adalah dosis yang biasa diberikan dan diindikasikan
penggunaanya oleh FDA dan studi CLASS.
Studi ini telah dipersetujui oleh Institutional Review Board (IRB). Infom
konsen telah diberikan kepada pasien sebelum studi dimulai.
Setelah visite pertama dan administrasi dosis inisial diberikan, follow-up
akan dilakukan setiap dua minggu selama dua bulan dan setelah itu setiap 4
minggu sehingga studi selesai. Semua pasien mengkonsumsi obat selama 6 bulan
dari 1 Oktober 2006 hingga 1 April 2007.

2.3. Kriteria Eksklusi


i.
ii.
iii.
iv.
v.
vi.
vii.

Pasien yang sedang mengalami ulkus peptic


Mempunyai riwayat infark miokard
Strok
Cedera serebrovaskuler
Transient Ischemic Attack (TIA)
Insufisiensi renal dalam 6 bulan sebelum studi, serum kreatinin di atas 1,5
mg/dL
Mengkonsumsi obat-obatan yang bisa mempengaruhi fungsi renal secara
langsung atau tidak langsung

2.4 Metode. Pada setiap visite, setiap pasien dalam dua kelompok dikehendaki
mengikuti prosedur seperti berikut:
1) Pasien mengisi kuesioner yang diberikan untuk mengumpulkan maklumat
yang relevan seperti symptom yang sedang dialami yang tidak berkaitan
dengan penyakit artritis sejak visite yang sebelumnya.
2) Pemeriksaan fisikal dilakukan pada pasien dengan memfokuskan kepada:
a. Pertambahan berat badan sekurang-kurangnya 3% dianggap
penemuan yang positif
b. Tanda vital: peningkatan sistolik >20 mm/Hg, dan diastolic >15
mm/Hg, meningkat dari baseline atau lebih 90 mm/Hg
c. Udem peripheral atau general dari inspeksi dan palpasi dengan
menekan kulit pada malleolus tibia
d. Manifestasi penyakit jantung kongestif: udem general, vena leher
yang kongestif, dan pembesaran hati.
3) Hasil laboratorium
Sampel darah: untuk setiap visite, sebanyak 25 L darah pasien akan
diambil untuk mengukur nilai kadar setiap komponen berikut:
2.4.1 Blood Urea Nitrogen (BUN). Setiap kasus pasien mempunyai kadar BUN
20 mg/dL yang didefinisikan sebagai azotemia prerenal ringan dan melengkapi
pemeriksaan fungsi renal yang lain.
BUN dianalisa dengan metode kalorimetrik yang digunakan oleh Patton
dan Crouch11 menggunakan kit komersial Bio-Marieux (Perancis). Kadar normal:
18-33 mg/dL.
2.4.2. Kadar Serum Kreatinin. Objektifnya adalah untuk mendeteksi peningkatan
kadar kreatinin sebanyak 0,5 mg/dL terhadap baseline atau 1,5 mg/dL semasa
studi dilakukan.

Serum kreatinin dianalisa dengan metode kalorimetrik yang digunakan


oleh Henry12 dengan menggunakan kit komersial Diamond Diagnostic (Egypt).
Kadar normal: 0,8-2,0 mg/dL.
2.4.3. Creatinine Clearance. (dhitung dengan menggunakan formula Cockroft
Gaunt) = 140 - (Umur x Berat Badan) ( Serum Kreatinin x 72 ) .
Jika 30% dari baseline ketika pengobatan, ianya harus turut dianalisa.12
2.4.4. Serum Elektrolit. Ini adalah termasuk kadar natrium, kalium, klorida, dan
bikarbonat.12
3. Metode Statistik13
Metode yang digunakan untuk menganalisa statistic data yang telah dikumpulkan
adalah seperti berikut:
1) t-test sebagai perbandingan antara mean kepada dua mean deviasi
standard, dan nilai P kurang dari ,05 dihitung sebagai signifikan.
2) One-way ANOVA test (tes F) sebagai perbandingan antara lebih dari dua
mean deviasi standard.
4. Hasil
Seperti yang ditunjukkan dalam Gambar 1, sebanyak 792 orang pasien diacak,
yang mana setiap seorang dari mereka menerima setidaknya satu dosis obat yang,
dan termasuk dalam kelompok intent-to-treat (ITT) (RA: N = 290; OA: N = 502).
Dalam kelompo ITT ini, 396 orang pasien menerima celecoxib, manakala 396
orang pasien dirawat dengan ibuprofen.
Mean umur pasien adalah 55 tahun dalam setiap kelompok pasien;
kebanyakannya adalah wanita (69-71%), dan mean tekanan darah pula adalah
133/80 mm/Hg. Berdasarkan riwayat medis, kurang lebih 40% pasien dari setiap
kelompok mempunyai hipertensi sebelumnya. Kadar tekanan darah dan fungsi
renal keseluruhannya adalah normal terhadap baseline dan bisa dibandingkan
dengan kelompok yang menerima pengobatan; lihat (Tabel 1).

Tabel 1.

Tekanan Darah (Tabel 2). Celecoxib dikaitkan dengan insiden hipertensi (onset
baru dan eksaserbasi) yang mana lebih rendah dari dosis standard ibuprofen (P < ,
05). Pada pasien yang menerima ibuprofen, insiden hipertensi versus celecoxib
adalah berhubung dengan peningkatan mean sistolik tekanan darah (P = ,09).

Tabel 2.

Pengobatan dengan ibuprofen berkaitan dengan (P < ,05) peningkatan


sistolik >20 mm/Hg dan di atas 140 mm/Hg yang signifikan dalam proposi pasien
tersebut berbanding dengan yang menerima celecoxib. Tidak ada perbedaan dalam
tekanan darah diastolik selama pengobatan.

Gambar 1. Karakteristik pasien dalam studi yang dijalankan. Daripada 792 orang pasien, mereka
diacak dan dimasukkan dalam kelompok studi (ITT kohort). Sebanyak 736 orang pasien
menyelesaikan studi tersebut. Kebanyakan dari mereka yang mengundurkan diri dari studi ini
adalah disebabkan oleh efek samping, diikuti dengan kurangnya keberkesanan obat dan tidak
patuh dengan protokol studi.

Gambar 2. Efek kepada renal yang diakibatkan oleh celecoxib dan ibuprofen.

Retensi Cairan. Celecoxib secara signifikannya berkaitan dengan insiden yang


rendah terjadinya udem (peripheral atau general) jika dibandingkan dengan
ibuprofen (P < ,05) (lihat gambar 2).

Efek samping seperti CHF adalah jarang dilaporkan (kira-kira 1 per


sepuluh dari semua kasus udem, tidak ada perbedaan signifikan terdeteksi dalam
pengobatan). Pengunduran dari pengobatan yang disebabkan oleh uudem atau
CHF adalah jarang. Selain itu, tidak ada perbedaan signifikan yang diobservasi
dalam pengobatan ini berkaitan dengan peningkatan berat badan >3%.

Tabel 3.

Fungsi Renal.
Pada awal studi, fungsi renal pasien dalam keadaan normal seperti yang
ditunjukkan dalam kadar serum kreatinin atau estimated creatinine clearance
(Tabel 1). Hampir semua pasien (>99%) mempunyai kadar serum kreatinin 1,5
mg/dL, yang mana dianggap normal seperti yang dikehendaki oleh protokol.
Fungsi renal, yang diindikasikan oleh kadar serum kreatinin dan estimated
creatinine clearance menurun secara signifikan pada pasien yang diberikan
ibuprofen berbanding dengan pasien yang menerima celecoxib (P < ,05)(Tabel 4).

Tabel 4.

Disfungsi renal, yang didiefinisikan sebagai (1) peningkatan serum


kreatinin > 0,5 mg/dL terhadap baseline atau serum kreatinin > 1,5 mg/dL pada
penilaian post-baseline, atau (2) penurunan dalam estimated creatinine clearance
30% terhadap baseline yang diberikan.
Bagi keseluruhan pengobatan kohort ini, terdapat satu perbedaan
pengobatan yang terdeteksi: insiden 30% reduksi estimated creatinine clearance
terhadap baseline didapati menurun secara signifikan dengan pengobatan
menggunakan celecoxib berbanding ibuprofen (Tabel 5).

Tabel 5.

Suatu evolusi perubahan yang terjadi sepanjang studi ini menunjukkan


bahwa frekwensi tertinggi terjadi setelah permulaan pengobatan (visite minggu 4
and 8) dan menurun setelah itu. Namun, terdapat sebagian pasien mengalami
perubahan selama 3 bulan atau lebih setelah pengobatan dimulai, menunjukkan
bahwa meskipun kesan obat berkurang seiring dengan waktu, namun kesan
samping berterusan selama terapi dijalankan. Peningkatan serum kreatinin >0,1
mg/dL jarang terjadi, namun terjadi pada tujuh orang pasien yang menerima
celecoxib dan Sembilan orang yang menerima ibuprofen. Perbedaan ini bukanlah
suatu perbedaan yang signifikan. Bagi pasien dengan azotemia prerenal
ringanterhadapa baseline (serum BUN >20 mg/dL) tetapi fungsi renalnya normal;
lihat (Tabel 5), insiden untuk terjadinya perubahan pada fungsi renal adalah dua
kali lebih rendah (P < ,05) bagi pasien yang menerima celecoxib berbanding
pasien yang diberikan ibuprofen.

Perbedaan terapi terhadap mean serum kreatinin dan estimated creatinine


clearance turut diperhatikan dalam studi kohort ini; lihat (Tabel 5). Tidak ada
perbedaan terhadap baseline azotemia antara kedua-dua kelompok pasien ini (i.e.,
dengan BUN 20 mg/dL).
Pasien dengan serum kreatinin normal/kadar prerenal azotemia ditahap
baseline kebanyakannya lebih cenderung untuk mengundurkan diri dari studi ini
akibat dari efek samping jika kadar kreatinin mereka meningkat hingga >1,5
mg/dL ketika pengobatan berlawanan dengan kohort keseluruhannya (resiko
relative, 2,0; P < ,05). Apabila jumlah pasien dengan serum kreatinin
normal/baseline prerenal azotemia diekspresikan dalam bentuk persentase, kadar
pasien yang mengundurkan diri dari menerima pengobatan celecoxib (1,5%)
adalah rendah berbanding dengan yang menerima ibuprofen (4,2%; P < ,05)
seperti yang ditunjukkan dalam gambar 3.

Gambar 3.

Elektrolit dan Asam Basa. Perubahan pada kadar natrium, kalium, klorida, dan
bikarbonat adalah minimal pada kedua-dua kelompok studi dan tidak signifikan.
Efek samping berkaitan kardiorenal berat. Insiden ini yang berlaku sepanjang
terapi celecoxib dan ibuprofen adalah rendah. Terdapat satu kasus uremia pada
pasien yang menerima ibuprofen dilaporkan. Dua kasus hiponatremia dari
kelompok pasien denga terapi celecoxib dilaporkan, manakala satu kasus dari
kelompok ibuprofen. Tidak ada kasus berat yang berkaitan dengan sindroma
nefrotik, nefritis interstisial, atau papilari nekrosis dilaporkan.
5. Diskusi
Data berkenaan kardiorenal dari studi trial CLASS memberikan peluang untuk
mengobservasi dan membandingkan riwayat alami onsetserta penatalaksanaan

bagi efek samping kardiorenal yang berevolusi pasien artritis dewasa apabila
dipaparkan dengan pengobatan OAINS non-selektif (ibuprofen) dan dosis
supraterapeutik COXIB (celecoxib) 14. Jadi, studi ini memberikan sumber yang
baru dan penting tentang informasi terapi keardiorenal. Data ini juga memberi
peluang untuk mendeskripsikan paradigma klinis, yang mana memberi gambaran
tentang karakteristik pasien bagi memprediksi informasi klinis terhadap sesuatu
yang boleh menyumbang kepada penurunan fungsi kardiorenal.
Analisa yang terbaru menyokong hipotesis bahwa pasien RA dan OA yang
menerima celecoxib 400 mg b.i.d. mempunyai resiko rendah secara
keseluruhannya untuk menerima kesan samping kardiorenal berbanding terapi
dengan dosis standard OAINS non-selektif, ibuprofen 800 mg t.d.s. Terapi dengan
celecoxib adalah lebih baik berbanding OAINS non-selektif dari aspek fungsi
renal pada pasien dengan resiko prerenal. Berbanding celecoxib, insiden kejadian
efek samping adalah lebih tinggi pada kelompok pasien yang menerima
ibuorofen, serta penurunan fungsi renal turut signifikan pada kelompok tersebut.
Data ini memberikan suatu pemahaman yang besar tentang efeke relative yang
diakibatkan oleh agen ini terhadapa fungsi kardiorenal dan homeostasis.
Peningkatan insisden hipertensi pada pasien yang menerima ibuprofen
versus celecoxib menunjukkan efek yang besar pada fungsi sistolik, berbanding
diastolic tekanan darah. Pemberian ibuprofen berkaitan dengan elevasi tekanan
darah sistolik berbanding celecoxib. Studi ini menunjukkan bahwa elevasi tekanan
darah sistolik berkait rapat dengan gagal jantung, strok, infark miokard, dan
kematian.
Whelton dkk18 bisa membuktikan bahwa destabilisasi tekanan darah dalam
merawat pasien hipertensi, dengan menggunakan rofecoxib, merupakan suatu
marker signifikan dalam terjadinya infark miokard akut dan strok.
Dalam suatu studi yang terbaru, pengobatan jangka panjang dengan dosis
supraterapeutik celecoxib dalam trial CLASS mempunyai hanya sedikit efek
pada kadar tekanan darah di kalangan pasien artritis. Temuan ini disokong oleh
studi yang terdahulu yang membuktikan celecoxib tidak mempengaruhi tekanan
darah sistolik pada pasien hipertensi.20,21
Sebaliknya, kebanyakan OAINS dan COXIBs, seperti rofecoxib, bertindak
secara antagonis dengan efek sebagian obat anti-hipertensi, terutamanya
angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I) dan -blockers.22
Dalam analisis terkini, celecoxib adalah lebih baik dari ibuprofen dalam
menyebabkan disfungsi renal. Ibuprofen dikatakan menyebabkan peningkatan

yang signifikan dalam mengakibatkan penurunan fungsi renal, jika dibandingkan


dengan celecoxib. Ini menyumbang kepada disproporsi efek ibuprofen terhadap
perfusi renal. Yang paling utama adalah pada pasien dengan baseline prerenal
azotemia (dengan serum kreatinin normal), celecoxib berhubung dengan
deteriorasi fungsi renal pada kadar yang rendah berbanding ibuprofen. Namun
begitu, perhatian harus tetap diberikan dalam mengobati pasien yang beresiko
untuk mengalami kerusakan renal. Perubahan yang terjadi terhadap kadar
elektrolit adalah kecil dan tidak signifikan.
Pada subjek manusia sehat yang mengkonsumsi diet yang sehat, inhibitor
COX-2 mempunyai efek minimal terhadap hemodinamik renal 23,24 yang mana
menurunkan GFR.25-27 Memandangkan nitrit oksida (NO) meregulasi ekspresi
COX-2 kortikal renal,28 Lopez dkk29 mengusulkan bahwa penurunan garam dan
pemanjangan durasi inhibisi COX-2, akan mengurangkan NO, menjadikan ianya
salah satu factor yang mendasari efek inhibitor spesifik COX-2 terhadap
hemodinamik renal.
Dari studi ini juga membuktikan bahwa efek kardiorenal yang diakibatkan
oleh celecoxib dan ibuprofen adalah berbeda. Studi yang terdahulu juga
menunjukkan bahwa profil kardiorenal ini tidak konsisten antara golongan obat
COXIBs yang lain. Sebagai contoh, terapi dengan rofecoxib yang berkaitan
dengan dose-dependant meningkat dalam hipertensi dan udem.30-32
Dalam dua trial randomized doble-blind, pasien OA mengkonsumsi obat
anti-hipertensi selama 6 minggu, pasien tersebut dalam studi ini yang mengambil
celecoxib setiap hari dengan dosis 200 mg dikatakan kurang mengalami efek
samping terhadap renal berbanding kelompok yang menerima rofecoxib 25 mg
setiap hari.33
Studi ini mengusulkan bahwa penatalaksanaan klinis pada pasien artritis
dipengaruhi oleh agen tertentu untuk mengobati nyeri dan status kesehatan pasien
berkenaan dengan efek samping pada kardiorenal. Hasil yang didapatkan
menunjukkan bahwa efek samping terhadap kardiorenal adalah sering terjadi
dengan OAINS dan memerlukan pemantauan yang terperinci terhadap pasien
serta parameter yang berkaitan (e.g., Hepatoksisiti yang berkaitan dengan
sesetengah OAINS seperti diklofenak).
Obat anti-inflamasi yang menginduksi efek terhadap tekanan darah atau
fungsi renal seharusnya dipantau penggunaannya secara berhati-hati. Efek
samping ini bisa dikurangkan atau diminimalisirkan dengan memilih obat antiinflamasi seperti celecoxib, yang mana mempunyai efek paling sedikit terhadap
fungsi renal, seperti yang telah dibuktikan dalam studi ini.

Namun begitu analisa yang didapatkan ini tetap mempunyai batasannya.


Pasien OA dan RA kebanyakannya adalah dari golongan orang tua dan
mempunyai penyakit komorbid yang signifikan termasuk penyakit kardiovaskuler,
hipertensi, dan fungsi renal yang abnormal. Walaubagaimanapun, studi ini tidak
termasuk pasien dengan fungsi renal abnormal terhadap baseline, dan hasil yang
didapatkan tidak boleh diaplikasikan pada pasien seperti ini. Batas lain pada studi
ini adalah pasien dalam kelompok studi ini tidak diklasifikasikan mengikut berat
badan, yang mana memberikan impak signifikan terhadap baselinekadar kreatinin.
6. Kesimpulan
Dosis supraterapeutik celecoxib berkaitan dengan keamanan terhadap kardiorenal
berbanding dengan dosis terapi standard ibuprofen.
7. Rekomendasi
1) Studi yang lebih lanjut adalah perlu untuk mengkaji efek OAINS dan
COXIBs pada pasien dengan fungsi renal abnormal.
2) Para dokter harus berhati-hati dengan efek yang ditimbulkan oleh OAINS
terhadap tekanan darah dan fungsi renal.
3) Celecoxib seharusnya diberikan pada pasien artritis dengan azotemia
prerenal dan mengelakkan dari pemberian OAINS klasik.