Sampai saat ini, lebih banyak studi memfokuskan pada fase genom lambat dari

respon steroid berdasarkan aktivasi reseptor nuklir dan bertindak melalui modifikasi
transkripsi dan sintesis protein. Bagaimanapun juga, hormon steroid juga dapat
menyebabkan respon nongenomik cepat (detik untuk menit) berdasarkan reseptor
membran plasma dan bertindak melalui second messenger yang dipicu sinyal
kaskade.
Di masa lalu, dasar untuk menyebut estrogen "lemah" atau "kuat" sepenuhnya
tergantung pada mekanisme sinyal transkripsi nuklir. Hal ini sekarang menjadi jelas
bahwa aktivitas "lemah" melalui satu jalur tidak selalu memprediksi potensi hormon
atau aksi meniru melalui jalur sinyal lain. Meskipun aktivitas sebagian besar estrogen
lingkungan telah disebut "lemah" selama bertahun-tahun karena ketidakmampuannya
untuk memulai retensi nuklir dan efek transkripsi, kita sekarang melihat bahwa
mereka adalah inisiator cukup ampuh sinyal kaskade yang berasal dari membran.

Cepatnya mekanisme "nongenomic" telah terbukti berinteraksi dengan

molekul transduksi sinyal sitoplasma seperti cAMP dan adenilat siklase, kalsium,
PI3K, PKB, Src (dan aktivasi kinase Erk1 dan ERK2 dalam kaskade Src/Ras/Erk) dan
protein G atau secara langsung dengan faktor transkripsi sekunder seperti AP-1
(protein aktivator 1), STATS (signal transducer and activator of transcription),
NFB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), dan Sp1
(spesifisitas protein 1).
Percakapan Silang antara Jalur Genomik dan Nongenomik
Xenoestrogen dapat mempengaruhi beberapa mekanisme secara bersamaan.
Oleh karena itu, Silva et al menyelidiki aksi diferensial xenoestrogen, bertindak pada
kedua jalur nuklir (genom) serta pada extranuclear (non-genomik), dan mungkin
percakapan silang antara kedua mekanisme ini dipicu oleh bahan kimia

xenoestrogenik o,p-DDT, p,p-DDE, dan -HCH pada sel MCF-7. Oleh karena itu,
ekspresi gen responsif estrogen dan fosforilasi Src, Erk1, dan Erk2 diukur setelah
terpapar senyawa estrogenik.
Para peneliti menemukan kesamaan yang kuat antara E2, o,p-DDT, dan HCH dalam ekspresi gen dan pola fosforilasi, serta dalam proliferasi sel. Hal ini terjadi
walaupun

kurangnya

afinitas

-HCH

terhadap

zona

yang

mengikat

ER.

p,p-DDE, bagaimanapun, mempengaruhi ekspresi gen terkait estrogen, tapi tidak

memfosforilasi Src dan Erk1/Erk2. Penulis lain juga menemukan keragaman efek
antara xenoestrogen yang berbeda, seperti bisphenol A (dapat menginduksi
aktivasi Erk) dan endosulfan dan p-nonilfenol (cepat menginduksi fosforilasi
Erk1/Erk2).
Li et al menunjukkan bahwa aktivasi atau inhibisi kinase (termasuk
ERk1/Erk2, PI3K, PKC, PKA) oleh xenoestrogen (bisphenol-A, nonilfenol,
oktilfenol, endosulfan, Kepone, 2,2-bis (p-hidroksifenil)-1,1,1-trikloroetan [HPTE],
dan 2, 3, 4, 5- tetrachloro-4-biphenylol) tergantung pada struktur kimia. Penelitian
ini telah menunjukkan bahwa senyawa estrogenik dapat menginduksi baik respon
nongenomik dan genomik yang cepat, atau keduanya.

Percakapan

Silang

dengan

Reseptor Estrogen

setelah

Mengikat

Reseptor lainnya
Meskipun aksi antiestrogenik mereka dijelaskan secara baik, dioksin juga
dapat menyebabkan endometriosis dan tumor yang bergantung estrogen, berarti
terdapat kemungkinan efek estrogen. Sebuah heterodimer dari reseptor dioksin (AhR)
dan Arnt, yang merupakan faktor transkripsi dasar helix-loop-helix/PAS-family,
memediasi sebagian besar efek racun dioksin. Ohtake et al menunjukkan bahwa

agonis yang teraktivasi heterodimer AhR/Arnt langsung berasosiasi dengan reseptor

estrogen

ER-alpha

dan

ER-beta.

Asosiasi

ini

mengakibatkan

pengerahan

ER yang tidak ber-ligan dan koaktivator p300 untuk gen promotor responsif estrogen,
menyebabkan aktivasi transkripsi dan efek estrogenik. Fungsi ER yang ber-ligan telah
dilemahkan. Mekanisme ini sesuai dengan efek estrogenik sebagai antiestrogenik.
Ohura et al menunjukkan bahwa aktivasi yang diinduksi AhR pada ER tergantung
pada struktur ligan dan tidak selalu terjadi pada setiap ligan AhR .

Ketidakstabilan Genomic dengan Mengganggu Spindle Figure

Laporan menunjukkan bahwa estrogen, termasuk E2, E3, dan bisphenol A,
menginduksi micronuclei di sel MCF-7, menunjukkan bahwa (xeno) hormon
memiliki kemampuan untuk menyebabkan ketidakstabilan genomik. Kabil et al
mengamati bahwa antagonis ER (mengganggu aktivitas transkripsi ER dan mem-blok
proses ekspresi gen yang bergantung ER) tidak mencegah pembentukan mikronukleus
oleh estrogen-estrogen ini. Di sisi lain, penggunaan bersama estrogen dan kinase
inhibitor, mengganggu sinyal ekstraseluler yang dipicu jalur sinyal Scr/Raf/Erk ( lihat
Bagian 5.1.3 ), menyebabkan pembentukan mikronukleus yang lebih sedikit. Kabil et
al menunjukkan bahwa estrogen menginduksi pembentukan mikronukleus dengan
menambah stimulasi Scr/Raf/Erk, mengganggu lokalisasi dari Aurora B kinase
terhadap kinetokor dan menyebabkan pemisahan kromosom yang salah.

Terdapat bukti untuk gangguan neuroendokrin dari sistem hipotalamushipofisis-tiroid, dengan keterlibatan pada (antara lain) metabolisme dan keseimbangan

energi. untuk Misalnya, PCB mengurangi respon tiroksin dan TSH (thyroid
stimulating hormone) terhadap TRH (thyrotropin releasing hormone), yang
menandakan deregulasi hipotalamus dan/atau hipofisis. Gangguan tiroid juga
memiliki konsekuensi terhadap perkembangan saraf.
Bisphenol

A adalah

endocrine

disruptors

lain

yang

diidentifikasi

menyebabkan keracunan pada perkembangan tiroid. Selain itu, obesogenisitas DES

seharusnya terlibat pada daerah hipotalamus yang berkembang, yang penting untuk
keseimbangan energi.
Efek pada Metabolisme Hormon
Xenoestrogen telah terbukti mempengaruhi enzim steroidogenik, termasuk 3bHSDs dan 17b-HSDs (dehydrogenases hidroksisteroid), aromatase, sulphatases, dan
sulphotransferases. Sebagian besar, steroidogenesis dihambat oleh xenoestrogen.
Atrazin terbukti merangsang aktivitas aromatase pada beberapa jenis sel, yang
mengarah pada sintesis estradiol yang lebih tinggi. Selain itu, DDT dan beberapa
metabolit, lindane, MEHP (ftalat metabolit), dan beberapa organotin dilaporkan
menghambat aktivitas aromatase pada beberapa jenis sel.
Metabolit

hidroksilasi

dari

polyhalogenated

aromatic

hydrocarbon

menunjukkan penghambatan ampuh estrogen sulfotransferase, enzim aktif dalam

ekskresi estrogen, yang mengantar estrogen ke organ target.

Efek pada Metabolisme Oksidatif melalui Aktivasi dari Reseptor

Pregnane X

Ekspresi banyak gen terlibat dalam metabolisme xenobiotik/obat dan

transportasi diatur oleh setidaknya tiga reseptor nuklir atau xenosensor: aryl
hydrocarbon receptor (AhR), constitutive androstane receptor (CAR), dan pregnane X
receptor (PXR). Reseptor ini membuat percakapan silang dengan reseptor nuklir
lainnya atau faktor transkripsi, mengontrol jalur sinyal yang penting untuk
homeostasis. Pregnane X receptor (PXR) diaktifkan oleh banyak obat-obatan dan
polusi lingkungan. Sebuah proporsi signifikan senyawa dengan aktivitas estrogenik
(54%) atau mereka mampu mengikat ER yang terbukti menjadi aktivator hPXR. Ini
adalah kasus untuk estrogen klasik seperti estradiol dan ethynylestradiol, untuk
beberapa antiestrogen seperti 4-hydroxytamoxifen, untuk beberapa mycoestrogen,
untuk bis (2-ethylhexyl) phthalate, dibutylphthalate, dan benzil butil phthalate, untuk
beberapa alkilfenol, untuk beberapa UV-screen, dan untuk aroma Galaxolide (tapi
hanya lemah). Juga perfluorooctanoic acid (PFOA) terbukti mengaktifkan
constitutive androstane receptor dan pregnane X receptor. Constitutive androstane
receptor juga bisa memainkan peran serupa tapi mengikat bahan kimia jauh lebih
sedikit daripada yang PXR receptor. Perbedaan pada pregnane X receptor diduga
karena perbedaan dalam metabolisme xenobiotik antara spesies.
Pregnane X receptor, yang mengatur beberapa enzim sitokrom P450 penting
dalam metabolisme oksidatif berbagai bahan kimia, sehingga bisa ikut serta dalam
inaktivasi racun atau bahan kimia karsinogenik seperti dalam aktivasi prokarsinogen
dan bisa juga bertindak sebagai pelindung sistem endokrin dari gangguan bahan
kimia.
Efek Dosis Rendah dan Dosis Nonlinear, Bifasik, dan Nonmonotonik:
Hubungan-Hubungan Efek

Selama lebih dari dua dekade, hipotesis gangguan endokrin telah menjadi
tempat diperebutkan ilmu pengetahuan. Beberapa ilmuwan berpendapat bahwa
insiden terisolasi tingkat tinggi kontaminasi kimia telah mempengaruhi kesehatan dan
reproduksi organisme, tetapi umumnya tingkat kontaminasi manusia sudah terlalu
lemah untuk memiliki efek. Pada akhir 1990-an, U.S National Academy of Sciences
mendirikan sebuah komite untuk memeriksa tanda-tanda endocrine disruptors. The
Academy menganggap bahwa xeno-estrogen setidaknya seribu kali lebih kuat dari
hormon endogen dan bahwa tingkat yang dihadapi oleh manusia yang rendah dan
begitu pula tidak mungkin untuk menghasilkan efek yang serius pada kesehatan
manusia. Namun, beberapa pengamatan menunjukkan bahwa paparan lingkungan
untuk dosis yang sangat rendah memang memiliki efek pada manusia. Pengamatan
yang dibuat dalam biomonitoring Flemish menunjukkan paparan internal dosis yang
sangat rendah pada kadmium dan polutan organoklorin (paparan di bawah tingkat
rata-rata paparan pada remaja Flemish) berhubungan dengan perbedaan yang
terdeteksi dan kadang-kadang nyata pada kadar serum hormon seks, pematangan
seksual, ginekomastia anak laki-laki, tinggi dan indeks massa tubuh.

Efek Kombinasi Paparan

Banyaknya senyawa endocrine disruptors yang terdapat di lingkungan
menimbulkan pertanyaan tentang dampak simultan paparan terhadap beberapa
senyawa.
Baru-baru ini, Correia et al telah menguji kombinasi efek dari (xeno) estrogen
E2, EE2, dan bisphenol A dalam ikan, dengan menggunakan induksi vitellogenin
sebagai titik akhir. Pengaruh kombinasi paparan untuk beberapa (xeno) estrogen pada
konsentrasi equipotent dengan prediksi dibuat dengan model penambahan konsentrasi

(berdasarkan asumsi bahwa bahan kimia beraksi melalui mekanisme yang sama untuk
memperoleh efek, seperti kimia yang beraksi sebagai dilusi yang lain dan dapat
diganti dengan proporsi konstan untuk yang lain), yang menunjukkan aksi adiktif
senyawa-senyawa ini. Zhang et al juga menilai efek kombinasi (xeno) estrogen (E2,
EE2, bisphenol A dan 4-tert-oktilfenol) dan mengamati bahwa model konsentrasi
menunjukkan efek kombinasi yang diamati, membenarkan efek aditif dari zat-zat ini
pada induksi vitellogenin.