Hemofilia A merupakan contoh klasik dari penyakit gangguan koagulasi yang diturunkan,

berdasarkan genetika sifat penurunannya adalah secara X - linked recessive. Gen F VIII berlokasi
pada lengan panjang kromosom X yaitu pada region Xq 2.6 kromosom X, terdiri dari 26 exons
protein F VIII, termasuk juga: triplicated region A1A2A3, duplicated homology region
C1C2, dan heavy glycosylated B domain, kesemuanya menjadi aktif setelah adanya aktivasi
trombin, gen F VIII berfungsi mengatur produksi dan sintesis F VIII. Bila kromosom X laki-laki
mengalami kelainan sitogenetik maka gen F VIII orang tersebut tidak akan mampu
memproduksi/sintesis F VIII/F IX, sehingga dia akan mengalami manifestasi klinis hemophilia
namun penyakit hemofilia ini tidak akan diturunkan pada kedua anak laki-lakinya oleh karena
masing-masing mempunyai 1 kromosom X normal dari ibunya dan 1 kromosom Y dari bapaknya
(generasi II nomor 4 dan 5), tetapi dua anak wanitanya akan menderita carier hemofilia oleh
karena keduanya masing-masing akan mendapat 1 kromosom X hemofilia dari bapaknya dan
satu kromosom X normal dari ibunya (generasi II nomor 2 dan 3). Seorang wanita carier
hemofilia akan menurunkan penyakit hemofilia pada 50% anak laki-laki (generasi ke III nomor 6
dan 7) dan 50% carier hemofilia pada anak perempuan (generasi III nomor 8 dan 9), perlu kita
ketahui bahwa seorang anak perempuan bisa menderita hemofilia bila seorang wanita carier
hemofilia kawin dengan seorang laki-laki penderita hemofilia hal ini mungkin sangat jarang
terjadi, kecuali bila ada perkawinan antar-keluarga. Berat ringannya manifestasi klinis penderita
hemofilia sangat bergantung sekali dengan adanya kelainan sitogenetik dari X kromosom,
kelainan sitogenetik kromosom X pada penderita hemofilia bisa berupa adanya mutasi, delesi,
inversi dari gen F VIII. Mutasi akan melibatkan terutama pada CpG dinukleotides gen F VIII dan
kira-kira 5% pasien hemofilia A akan mengalami delesi dengan jumlah lebih besar 50
nukleotides pada gen F VIII. Pada saat ini diperkirakan hampir 80 95% dari penderita
hemofilia A telah dapat dideteksi adanya mutasi gen faktor VIII dan hanya 2% saja penderita
hemofilia A yang tidak dapat dideteksi adanya mutasi kode region dari gen F VIII, dikatakan
juga bahwa hampir 40% penderita hemofilia A berat terjadi oleh karena adanya inversi pada
lengan panjang kromosom X, introne 22 gen faktor VIII. Perlu menjadi perhatian kita bahwa
hampir 30% penderita hemofilia tidak mengetahui adanya riwayat keluarga yang
menderita hemofilia atau adanya keluhan gangguan pembekuan darah, dan munculnya
manifestasi hemofilia pada orang ini mungkin disebabkan terjadinya mutasi yang spontan pada
kromosom X. Penurunan secara genetik penderita hemofilia dapat kita kenali dan pelajari dari

sejarah masa lalu para bangsawan keluarga kerajaan di daratan Eropa yang banyak menderita
hemofilia dan carier hemofilia, terutama yang merupakan garis keturunan langsung dari Queen
Victoria Ratu Inggris, berdasarkan garis keturunan keluarga Kerajaan Inggris Ratu Victoria
merupakan penderita carier hemofilia, dari hasil perkawinannya dengan Pangeran Albert mereka
dikaruniai seorang anak lakilaki yang menderita hemofilia yaitu Pangeran Leopold (lahir tahun
1853) dan dua orang anak perempuan dengan carier hemofilia yaitu Putri Alice (lahir tahun
1843) dan Putri Beatrice (lahir tahun 1857), kemudian banyak dari keturunan-keturunan
langsung Putri Alice dan Beatrice serta Pangeran Leopold yang pada saat itu tersebar di beberapa
negara Eropa seperti di Rusia, German, dan Spanyol yang menderita hemofilia, carier hemofilia,
namun ada juga yang normal.
Gen yang cacat pada Hemofilia A adalah F8, berlokasi pada Xq28
Gen yang cacat pada Hemofilia B adalah F9, berlokasi pada Xq27

Gambar diatas menunjukkan 186kb dari genom DNA pada gen F8. Gen tersebut mempunyai 26
ekson dan 25 intron. Gen ini mengkode 8.8kb mRNA. Mayoritas dari ekson kecil, sebagian besar
mengandung ratusan nukleotida. Ekson 14 dan 26 lebih panjang, khususnya ekson 14, dimana
panjangnya 3kb. Ekson 14 mengkode domain domain B dari protein VII.
Intron 1 dan 22 terkenal karena ukurannya yang besar dan karena adanya sekuense yang
berulang. Pengulangan ini terlibat dalam dua mutasi intrakromosom. Protein VIII mempunyai
struktur domain yang berulang, dengan pengulangan domain A dan C, ditambah domain B yang
panjang.

Gambar pertama menunjukkan lokasi dari gen F8 pada Xq28, pada kromosom X.
Gambar kedua menunjukkan region dari ekspansi tersebut. Intron 22 dari gen F8 mengandung
region dengan ukuran 9.5kb, dimana berulang dua kali pada 500kb 5 dan telomere dari gen.
region ini mengacu ada intron 22 dan diberi nomor 1-3.

Gambar ketiga menunjukkan lingkaran dari kromosom X, dimana terjadi pada meiosis laki-laki.
Dua kopi dari int 22h dan rekombinasi homolog dapat terjadi di antara mereka, dimana sekuens
tersebut identik lebih dari 99%, hanya 5 nukleotida yang berbeda pada 9.5 kb diantara tiga kopi
dari sekuens. Rekombinasi dapat terjadi pada dua int22h, tetapi lebih sering pada distal dari
int22h-3, daripada bagian proksimal int-22h-2.
Pada gambar keempat menunjukkan rekombinasi intrakromosom, atau inversi. Ekson 5 22 dari
F8 telah berelokasi pada ujung kromosom X, sedangkan ekson 3 tetap pada posisi semula. Gen
F8 kemudian terbagi dalam dua bagian, dipisahkan oleh sekuens 400kb. Gen F8 yang terbagi ini
tidak dapat mengkode protein VIII fungsional, dan dapat terjadi hemophilia yang berat.
Mutasi dapat terjadi lebih sering pada laki-laki. Status dari karier perempuan hanya timbul ketika
dia melahirkan anak laki-laki, cucu laki-laki dimana terjadi mutasi.