JOURNAL READING

MENCEGAH DIARE TERKAIT ANTIBIOTIK DAN INFEKSI

CLOSTRIDIUM DIFFICILE PADA ANAK DENGAN PROBIOTIK :
SEBUAH META ANALISIS

Pembimbing :
dr. Hj. Rini Sulviani, Sp. A, M. Kes

Penyusun :
Yanty
(2012.061.135)

Bagian Ilmu Kesehatan Anak

Kepaniteraan Klinik Fakultas Kedokteran Unika Atma Jaya
RSUD R SYAMSUDIN SH
Periode 15 September 2014 18 Oktober 2014

MENCEGAH DIARE TERKAIT ANTIBIOTIK DAN INFEKSI

CLOSTRIDIUM DIFFICILE PADA ANAK DENGAN PROBIOTIK :
SEBUAH META ANALISIS

ABSTRAK
TUJUAN : untuk menentukan efikasi dan keamanan probiotik dalam mencegah : (1) diare
terkait antibiotik dan (2) infeksi Clostridium difficile
METODE : Pada 3 Juni 2013, kami menelusuri PubMed (1960-2013), EMBASE (19742013), Cochrane Database of Systematic Reviews (1990-2013), CINAHL (1981-2013),
AMED (1985-2013) dan ISI Web of Science (2000-2013). Sebagai tambahan, kami
melaksanakan pencarian literatur ekstensif termasuk menghubungi National Institutes of
Health Clinical Trial Registry, abstrak dari pertemuan tahunan mengenai penyakit infeksi
dan gastroenterologi, para pakar di lapangan dan korespondensi dengan pengarang. Hasil
primer berupa insidensi diare terkait antibiotik (DTA) dan infeksi C. difficile (CDI). Hasil
dikotomik (insidensi DTA dan CDI) disatukan menggunakan model efek acak untuk
menghitung resiko relatif dan korespondensi interval kepercayaan 95% ( 95%CI) dan
pertimbangan kualitas penelitian. Untuk menelusuri penjelasan heterogen yang mungkin,
analisis subgrup a priori dilakukan pada jenis strain probiotik, dosis harian, kualitas
penelitian dan keamanan probiotik. Kualitas bukti keseluruhan yang mendukung masingmasing hasil ditentukan menggunakan pembobotan rekomendasi, penetapan, perkembangan
dan kriteria evaluasi.
HASIL : Sejumlah total 1329 penelitian diidentifikasi dengan 22 percobaan ( 23 kelompok
intervensi dan 4155 peserta) memenuhi persyaratan untuk review pencegahan DTA kami dan
5 percobaan (1211 peserta) untuk pencegahan CDI. Percobaan pada populasi dewasa,
percobaan dengan paparan antibiotik yang tidak jelas atau penelitian yang tidak menyediakan
insidensi DTA dieksklusi. Kami menemukan 12 percobaan menguji probiotik strain tunggal
dan 10 percobaan menguji campuran strain percobaan. Probiotik (seluruh strain dikombinasi)
menurunkan insidensi DTA pada anak (pooled RR = 0,42; 95%CI = 0,33-0,53) secara
signifikan dan menurunkan CDI pada anak secara signifikan (pooled RR = 0,43, 95%CI =
0,13-0,92). Pada berbagai percobaan 2 strain menurunkan DTA pada anak secara signifikan :
Saccharomyces boulardii lyo (pooled RR = 0,43, 95%CI : 0,32-0,60) dan Lactobacillus
rhamnosus GG (pooled RR = 0,36, 95%ICI : 0,19-0,69). Tidak terdapat efek signifikan
berdasarkan jenis antibiotik atau durasi atau dosis antibiotik. Tidak ada efek samping terkait
yang ditemukan pada 22 percobaan terkontrol yang menggunakan probiotik.
KESIMPULAN : Meta analisis ini menemukan bahwa probiotik secara signifikan mencegah
diare terkait antibiotik dan CDI pada anak, namun efikasi bervariasi secara signifikan
berdasarkan strain probiotik.

INTRODUKSI
Penggunaan antibiotik, walau efektif dalam menangani munculnya infeksi, dapat
menyebabkan penyakit diare sebagai efek samping yang umum, dengan istilah diare terkait
antibiotik (DTA), disebabakan oleh gangguan flora usus normal yang tidak diinginkan.
Mikrobiota normal adalah interaksi kompleks antara spesies bakteri dan jamur yang
menghasilkan fenomena yang disebutt resistensi koloni, yang bertindak sebagai tameng
terhadap patogen oportunistu. Etiologi yang paling banyak ditemui umumnya adalah
Clostridium difficile (C. Difficile), yang mengambil keuntungan dengan adanya gangguan
resistensi koloni dan bertumbuh di usus, memproduksi toksin dan menghasilkan penyakit
inflamasi usus yang disebut infeksi Clostridium difficile (CDI). Konsekuensi yang tidak
diinginkan dari penggunaan antibiotik telah dipelajari dengan baik pada dewasa, namun
kurang mendapat perhatian pada populasi anak. Pasien anak memberikan kesulitan tersendiri
dalam tatalaksana klinis penyakit karena perbedaan perkembangan sistem imun, kerentanan
untuk dehidrasi dan respon terhadap pengobatan.
DTA dan CDI pada anak dikenal membutuhkan perhatian klinis yang penting dengan
insidensi kedua penyakit terus meningkat seiring waktu dan konsekuensi serius dari infeksi
telah dilaporkan. Insidens DTA pada anak bervariasi dari 6-11% pada pasien anak rawat jalan
hingga 23-33% pada pasien anak rawat inap. Data dari survey nasional Amerika Serikat
mengenai pasien anak rawat inap menunjukkan insidens CDI pada anak telah meningkat 2,5
kali lipat dalam 3 tahun, dari 12,8/10000 pada 2006 hingga 31,5/10000 pada 2009. Penelitian
terbaru pada 41 rumah sakit anak menemukan insidens CDI sebesar 73/10000.
Gejala klinis meliputi pembawa asimptomatik C. Difficile (biasanya 65% neonatus membawa
C. Difficile namun tidak menunjukkan gejala), diare ringan-sedang merupakan yang paling
banyak ditemukan pada bayi dan anak (biasanya memuncak pada usia 2-6 tahun), hingga
diare yang lebih berat (kolitis atau kolitis pseudomembranosa) dan megakolon toksik yang
lebih jarang. Seperti pada dewasa, hampir 20% anak-anak dengan 1 episode dapat mengalami
episode rekusen CDI. Konsekuensi dari DTA atau CDI pada anak termasuk peningkatan 2,3
kali lipat lama rawat inap, peningkatan 6 kali lipat resiko mortalitas dan kebutuhan kolektomi
(sekitar 2%).
Penanganan yang direkomendasikan saat ini untuk DTA dan CDI pada anak meliputi
penghentian penggunaan antibiotik pemicu bila memungkinkan (pada diare ringan) atau
penanganan dengan metronidazole atau vankomisin, namun kegagalan terapi umum terjadi
(18% dengan metronidazole) dan vankomisin digunakan dengan perhatian khusus pada anakanak karena memiliki efek toksisitas. Kasus-kasus diare anak sedang-berat kadang
membutuhkan pemberian terapi rehidrasi oral atau cairan parenteral untuk mengurangi
dehidrasi akibat diare. Strategi alternatif kini sedang dicari untuk mencegah DTA dan CDI
pada anak, daripada menunggu hingga anak sakit.
Probiotik adalah mikroorganisme hidup, yang bila diberikan dalam jumlah cukup
memberikan manfaat kesehatan untuk inangnya. Penggunaan probiotik mungkin cocok untuk
DTA dan CDI, karena berhubungan melalui mekanisme kerja yang umum, yaitu interaksi
dengan mikroflora normal. Saat antibiotik menganggu resistensi koloni, pertumbuhan

patogen berlebih dapat muncul dan timbul penyakit. Probiotik bertindak sebagai flora normal
pengganti yang melindungi usus hingga mikrobiota normal dapat pulih (biasanya 1-2 bulan,
setelah antibiotik dihentikan). Beberapa probiotik juga memiliki mekanisme kerja lain
(produksi bacteriocin, merangsang respon imun, menganggu tempat penempelan, dll) yang
menguntungkan bagi pasien anak. Lebih dari 60 percobaan klinis yang menguji probiotik
untuk DTA dan./atau CDI telah dilaporkan, mayoritas (66%) dilakukan pada pasien dewasa,
sehingga efikasi probiotik untuk anak kurang terdokumentasi. Bukti dari meta analisis DTA
dan CDI mengindikasikan probiotik secara umum, berkhasiat dalam pencegahan penyakit ini
namun hasil ini didapatkan dari populasi campuran dewasa-anak atau berdasarkan pada
dewasa saja. Karena efikasi mencegah DTA dan CDI ditentukan spesifik berdasarkan strain
probiotik, maka diperlukan data dianalisis terpisah secara jenis strain.
Tujuan dari meta analisis ini adalah untuk mengevaluasi efikasi dan keaman strain probiotik
untuk pencegahan diare terkait antibiotik dan infeksi C. difficile pada populasi anak.

MATERIAL DAN METODE

Tujuan Penelitian
Tujuan utama : (1) untuk menilai secara sistematis apakah pemberian probiotik bersamaan
dengan antiobiotik (obat apapun) menurunkan insidens DTA pada anak dan (2) untuk menilai
secara sistematis apakah pemberian probiotik bersamaan dengan antibiotik (jenis apapun)
menurunkan insidens CDI pada anak.
Tujuan sekunder : (1) untuk menilai efikasi berdasarkan strain probiotik spesifik untuk
pencegahan DTA dan CDI pada anak, (2) untuk menilai secara sistematis apakah ada efek
dosis untuk probiotik pada pencegahan DTA dan CDI pada anak, (3) untuk menentukan
apakah kualitas penelitian berhubungan dengan perubahan dalam memperkiraan efek
keluaran dan (4) untuk menilai keamanan dari penggunaan probiotik pada anak yang
mendapatkan antibiotik.
Kriteria pemilihan penelitian
Abstrak dari semua sitasi dan penelitian ulang ditinjau dan dinilai nuntuk inklusi. Artikel utuh
diambil bila probiotik diberikan untuk mencegah DTA atau CDI pada populasi anak atau bila
kisaran usia populasi tidak jelas dari abstrak. Kriteria inklusi meliputi ujicoba acak
(penjelasan seluruh atau sebagian) terkontrol (baik dengan plasebo, terapi standar atau tidak
diberikan terapi), uji coba terbuka atau tersamar pada populasi anak (rawat inap atau rawat
jalan) dipublikasi pada jurnal peer-reviewed atau website penelitian klinis. Ujicoba tidak
berbahasa Inggris diterjemahkan dan diikutsertakan bila memungkinkan. Kriteria eksklusi
yaitu penelitian pre-klinik, penelitian fase 2 atau keamanan, populasi pasien dewasa atau
relawan sehat, diare yang tidak terkait dengan penggunaan antibiotik, laporan kasus atau
serial kasus, laporan duplikasi, percobaan dengan probiotik tidak spesifik, laporan hasil diare
tidak ada atau tidak lengkap, tidak ada data mengenai laju insidens DTA atau CDI, populasi
campuran dewasa dan anak atau bila tidak tersedia terjemahan.

Intervensi
Jenis intervensi probiotik meliputi probiotik dalam jenis apapun (kapsul, sachet, yogurt,
wafer). Percobaan yang menginvestigasi probiotik atau yogurt non spesifik (produk tidak
mencantumkan strain dan dosis probiotik) dieksklusi. Percobaan yang mengkombinasi
probiotik dengan prebiotik diikutsertakan bila dosis prebiotik kurang dari 2,5 g, karena hal ini
diputuskan memberikan dampak terbatas dalam mengganggu mikroflora usus. Percobaan
yang tidak menyediakan dosis prebiotik dalam produk dieksklusi. Jenis kelompok kontrol
dapat meliputi plasebo, terapi akti yang sekarang ini digunakan dalam praktek standar atau
kelompok kontrol tanpa terapi.
Hasil dan definisi
Hasil primer untuk DTA didefinisikan sebagai diare (definisi umumbervariasi dari > 2-3 kali
fese lunak atau berair/hari selama 2 hari berturut-turut) muncul dalam 2 bulan penggunaan
antibiotik. Hasil primer untuk CDI didefinisikan sebagai episode baru diare dengan kultur
positif atau assay toksin (A atau B) dalam 1 bulan penggunaan antibiotik.
Sumber data
Pada 3 Juni 2013, kami mencari PubMed (1960-2013), EMBASE (1974-2013), Cochrane
Database of Systematic Reviews (1990-2013), CINAHL (1981-2013), AMED (1985-2013)
dan ISI Web of Science (2000-2013). Tiga register penelitian klinis online dimasukkan dalam
pencarian : Cochrane Register of Controlled trials (http://www.cochrane.org), MetaRegister
of Controlled Trials (http://www.controlled-trials.com/mrct), dan National Institutes of
Health (http://www.clinicaltrials.gov). Sebagai tambahan, kami melakukan pencarian literatur
abu-abu ekstensif termasuk abstrak dari pertemuan tahunan penyakit infeksi dan
gastrointestinal, pakar-pakar di lapangan dan komunikasi dengan pengarang terpublikasi
dalam DTA atau CDI anak. Kata kunci pencarian meliputi : diare terkait antibiotik, penyakit
dan/atau infeksi C. difficile, anak/pediatri, ujicoba acak terkontrol dan probiotik dan strain
probiotik spesifik. Strategi pencarian yaitu tersebar luas pada awalnya kemudian menyempit
ke penyakit dan populasi yang berkepentingan. Prosedur meta analisis ini mengukuti panduan
MOOSE menggunakan parameter pemisah yang jelas, inklusi a priori dan kriteria eksklusi
dan alat ekstraksi data terstandar.
Ekstraksi data
Dua pengarang secara independen dan menduplikasi data yang terekstrasi dan menilai resiko
bias menggunakan formulit ekstrasi data yang sebelumnya tersusun dan terpiloy. Berbagai
perselihan diselesaikan dengan diskusi. Untuk artikel yang terpublikasi dengan abstrak saja,
informasi lebih lanjut dicari dengan menghubungi pengarang utama. Dengan menggunakan
formulir ekstraksi data yang terstandar, kami secara sistematis mengumpulkan data sebagai
berikut : pengarang, tahun publikasi dan jurnal, data populasi anak (kisaran usia, kondisi,
antibioyik yang diberikan untuk penyakit, jenis antibiotik yang diberikan), tujuan penelitian
dan hasil, metode penelitian (desain penelitan, kriteria kelayakan, perhitungan ukuran sampel,
analisis interim, metode statistik yang digunakan, metode rekruit, analisis subgrup yang

dilakukan), randomisasi (metode alokasi randomisasi, metode randomisasi), data intervensi

(jenis strain probiotik yang digunakan, durasi harian, durasi terapi, durasi follow up, jenis
kontrol yang digunakan,terapi tersembunyi), hasil (keseimbangan randomisasi yang dicapai,
laju dan alasan attrisi, perbandingan kelompok perkauan berdasarkan demorafi, dll,
disedisankan flow chart CONSORT), data keluaran DTA (insidens DTA berdasarkan grup,
analisis ITT atau APP yang digunakan, metode untuk menilai CDI), data keamanan (laporan
efek samping berdasarkan grup), poin diskusi (keterbatasan, generalizabilitas dan
perbandingan hasil penelitian dengan jurnal terpublikasi), resitrasi percobaan klinis, lokasi
protokol dan sumber dana.
Penilaian kualitas metodologi
Komponen kualitas untuk masing-masing percobaan dinilai untuk seleksi, deteksi, performa,
pelaporan dan bias hilangnya follow up. Masing-masing dari penelitian yang diikutsertakan
dievaluasi menggunakan 33 pokok yang dikumpulkan dengan formulur data terstandarisasi.
Masing-masing pokok dinilai sebagai ada, tidak ada atau tidak dapat digunakan (contohnya
penelitian yang dilakukan di negara yang tidak membutuhkan registrasi penelitian klinis, flow
chart CONSORT tidak tersedia bila penelitian dipublikasi sebelum hal ini menjadi standar,
dll). Skor kualitas penelitian keseluruhan dihitung sebagai persent pokok yang ada dibagi
dengan pokok total yang aada dan tidk ada (pokok yang tidak dapat diaplikasikan
dieksklusikan dari perhitungan). Masing-masing dari 33 pokok kualitas dianalisis dalam 1
kategori potensial bias : bias desain penelitian (judul penelitian, kondisi, penghentian dini,
latar belakang, tujuan penelitian, desain prospektif, kriteria eligibilitas, perhitungan ukuran
sampel, analisis interim, metode statistik, metode rekruit, metode subgrup, strain sprobiotik
berdasarkan strain, dosis harian dan durasi), bias seleksi (metode alokasi randomisasi, hasil
keseimbangan grup), bias deteksi (tersamar ganda, terapi tersembunyi), bias attrisi (laju dan
alasan yang disediakan masing-masing kelompok), bias pelaporan (perbandingan data dasar
grup, flow chart CONSORT, analisis keinginan-untuk-terapi dilakukan untuk setiap hasil
DTA dan CDI, insidens masing-masing hasil yang disediakan, data efek samping yang
disedikan dan analisis subgrup yang disediakan, bila dapat diaplikasikan) dan bias sumber
lainnya (keterbatasan, generalizabilitas dan perbandingan dengan penelitian lain dalam
diskusi, registrasi penelitian, lokasi protokol untuk akses dan sumber dana, bila perlu).
Penelitian diklasifikasikan sebagai kualitas baik bila >75% dari pokok kualitas ada, kualitas
sedang bila 50-75% ada dan kualitas renda bila <50% ada.
Kami juga menggunakan sistem GRADE (grading of recommendation, assessment,
development dan evaluation) untuk menilai kualitas keseluruhan bukti untuk masing-masing
hasil (pencegahan DTA atau pencegahan CDI) berdasarkan jenis atau strain probiotik (strain
tunggal dibandingkan dengan campuran strain). Rekomendasi untuk penggunaan masingmasing strain atau campuran probiotik dapat dinilai dengan kekuatan keseluruhan dari bukti
(kuat, banyak ujicoba acak terkontrol menunjukkan perlindungan signifikan, lebih banyak
manfaat dari resiko, biaya efektif atau lemah, hanya serial atau laporan kasus, jumlah
percobaan terbatas, dll). Kualitas bukti dinilai sebagai kualitas baik (riset lanjutan tidak
mungkin mengubah kepercayaan kami pada perkiraan efek) atau kualitas sedang (riset
lanjutan mungkin memiliki dampak penting dalam kepercayaan kami dan dapat mengubah

perkiraan efek) atau kualitas rendah (riset lanjutan sangat mungkin mengubah kepercayaan
kami dalam memperkirakan dan mungkin mengubah arah perkiraan efek)
Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan menggunakan piranti lunak Stata versi 12 (Stata Corporation,
College Station, Texas). Hasil primer adalah insidens DTA dan CDI. Analisis univariat dari
parameter bivariat dianalisis menggunakan uji 2 atau uji kepastian Fisher untuk ukuran kecil
(<5) dengan kadar signifikansi P 0,05. Meta analisis dilakukan untuk hasil dikotomik
(seperti insidens DTA dan CDI) menggunakan model untuk menghitung penyatuan resiko
relatif dan korespondesi 95% interval kepercayaan (95%CI) dan dilakukan pembobotan untuk
skor kualitas penelitian. Heterogenitas sepanjang penelitian dievaluasi menggunakan tes Q
Cochran berdasarkan penyautuan resiko relatif dengan metode Mantel Haenszel. Jika
penelitian homogen, model efek tetap digunakan, bila penelitian heterogen, model efek acak
digunakan. Jika heterogenitas signifikan terdeteksi, analisis subgrup dilakukan untuk
menentukan sumber heterogenisitas. Untuk menelusuri penjelasan yang mungkin untuk
heterogenisitas, analisis subgrup a priori dilakukan pada ukuran penelitian, jenis strain
probiotik, dosis harian [1 x 1010 colony forming unit (CFU) per hari atau < 1 x 10 10
CFU/hari] dan pada kualitas penelitian.
Bias Publikasi
Untuk menilai bias publikasi, dilakukan plot funnel serta regresi pembobotan (uji Egger) dan
test korelasi peringkat (uji Begg untuk efek penelitian kecil). Bila bias publikasi tampak
jelas, penyesuaian pada penyatuan perkiraan dipertimbangkan menggunakan metode potong
dan isi. Plot Funnel menunjukkan secara grafik bahwa seiring peningkatan ukuran sampel,
presisi perkiraan efek terapi yang mendasari meningkat, yang menghasilkan perkiraan efek
(resiko relatif) dari percobaan kecil menyebar lebih luas pada dasar grafik dan lebih sempit
menyebar diantara penelitian besar. Bila bias publikasi absen, plot Funnel menyerupai funnel
terbalik simetris. Bias pelaporan (penelitian kecil menunjukkan tidak ada efek proteksi)
kadang tidak dipublikasi dan diindikasi dengan penampakan asimetris dengan celah pada
dasar kiri plot funnel.

HASIL
Gambaran penelitian yang diikutsertakan
Tinjauan pustaka menghasilkan 1329 abstrak yang disaring untuk inklusi. Dari jumlah
tersebut, 1251 dieksklusi menurut kriteria eksklusi kami (lihat Gambar 1) dan 78 artikel utut
atau abstrak pertemuan digunakan untuk tinjauan penuh. Dari 78, 51 dieksklusi berhubungan
dengan pencegahan DTA (37 merupakan pasien dewasa, 8 tidak menyediakan data diare yang
sufisien, 4 tidak berhubungan dengan penggunaan antibiotik atau tidak jelas apakah pasien
terpapar antibiotik, 1 tidak menjelaskan produk secara sufisien dan 1 merupakan penelitian
kisaran dosis terbuka) dan 5 artikel dieksklusi berhubungan dengan CDI karena dilakukan
pada pasien dewasa. Hasil dari tinjauan, 22 penelitian anak diinklusi pada meta analisis ini.

Mayoritas percobaan mengambil DTA sebagai hasil primer, dengan 3 (14%) percobaan
mengambil DTA sebagai hasil sekunder.
Dari 22 penelitian klinis yang diikutsertakan dalam populasi anak, 2 percobaan memiliki 2
kelompok perlakuan dan 1 percobaan memiliki 2 kelompok kontrol (plasebo yogurt dan
kontrol tanpa perlakuan). Erdeve dkk membandingkan Saccharomyces boulardii (S.
boulardii) dengan kontrol menggunakan 2 kelompok antibiotik, sehingga dianalisis secara
terpisah. Seki dkk memiliki 2 kelompok probiotik dengan C. butyricum dimulai di
pertengahan saat paparan antibiotik dan kelompok lain memulai probiotik dari waktu inisiasi
antibiotik. Sementara tidak terdapat perbedaan sihnifikan dalam efikasi berdasarkan waktu
pemeberian antibiotik, kedua kelompok ini dikombinasi menjadi satu grup probiotik. 1
literatur tidak memisahkan data DTA anak dari dewasa dan informasi ini diperoleh langsung
dari sang pengarang. Dua ujicoba acak terkontrol dengan protokol randomisasi tidak pasti
diikutsertakan untuk menurunkan potensi bias publikasi, namun diturunkan skor kualitas
sebagai gantinya. Empat artikel diterjemahkan dari bahasa aslinya (Prancis, Italia, Persia atau
China).
Tidak ada ujicoba acak terkontrol terpisah menggunakan probiotik untuk mencegah CDI anak
sebagai hasil primer, namun 5 percobaan untuk pencegahan DTA pada anak menmasukkan
CDI sebagai hasil sekunder dalam penelitian mereka sehingga diikutsertakan. Kami
memasukkan 22 ujicoba acak terkontrol mengevaluasi penggunaan probiotik pada populasi
anak untuk mencegah DTA dan 5 RCT untuk CDI.

Gambar 1. Flow chart dari penelitian yang diinklusi dan diekslkusiuntuk diare terkait
antiobiotik dan infeksi Clostridium difficile

Penelitian anak tereksklusi

Dari 78 artikel yang disaring, 42 dilakukan pada populasi dewasa dan dieksklusi. Dari 14
percobaan yang dieksklusi pada populasi anak (tabel 1), 8 memiliki dokumentasi hasil diare
yang tidak lengkap : hasil diberikan dalam hari diare, bukan insidens DTA, hasil dicampur
dengan efek gastrointestinal lain atau kelainan defeksi, yang dikelompokkan diare
dan/atau mual dan/atau ketidaknyaman, atau tidak ada data pada hasil diare yang dilaporkan.

4 percobaan lainnya mengevaluasi probiotik pada anak ditujukan poada pencegahan diare
nosokomial dieksklusi karena tidak mendokumentasi adanya paparan antibiotik atau secara
spesifik mengeksklusi anak-anak yang terpapar antibiotik. Satu penelitian dieksklusi karena
merupakan penelitian kisaran dosis dini, yang tidak teracak atau menggunakan plasebo. Satu
penelitian dieksklusi karena probiotik yang diteliti memasukkan inulin dan laktoferin dengan
dosis yang tidak diketahui. Persetujuan peringkat inter-penelitian pada inklusi dan eksklusi
penelitian ini sebesar 100%.

Tabel 1. Penelitian yang dieksklusi dari diare terkait antibiotik dan infeksi Clostridium
difficile anak berdasar tahun publikasi dan alasannya
Populasi pasien
Karakteristik dari populasi penelitian yang dimasukkan berdasarkan kelompok percobaan
ditampilkan dalam tabel 2. Usia pasien anak yang dimasukkan berkisar dari 1 bulan hingga
18 tahun dan biasanya mengikutsertakan kedua jenis kelamin. Ras dan etnisitas tidak
dilaporkan pada kebanyakan penelitian klinik. Penelitian dilakukan di berbagai negara :
Polandia (n=4), Amerika Serikat (n=3), Finlandia (n=2), Iram (n=2), China (n=2) dan
masing-masing 1 di Brazil, Bulgaria, Prancis, Italia, Jepang, Filipina, Thailand, Turki dan
Inggris. Kondisi klinis biasanya hanya pada pasien rawat jalan (n=11, 50%) atau hanya pasien
rawat inap (n=6, 27%) atau kombinasi rawat inap dan rawat jalan (n=4, 18%) dan jenis
praktek tidak dilaporkan pada satu penelitian.
Jenis infeksi dimana antibiotik diberikan meliputi jenis infeksi campuran (respirasi dan/atau
saluran kemih dan/atau otitis media) pada 10 percobaan (45%), atau terbatas pada satu jenis
infeksi [respirasi, pada 6 penelitian (27%) atau Helicobacter pylori pada 3 penelitian (14%)
atau otitis media pada 1 penelitian (4%)] dan jenis infeksi tidak dilaporkan pada 2 penelitian,
seperiti yang ditampilkan dalam tabel 2.
Paparan antibiotik

Jenis antibiotik : 3 percobaan (4 kelompok perlakuan) membatasi inklusi karena jenis

antibiotik tunggal : amoxicillin atau ampicillin-sulbactam atau azithromycin. 3 percobaan
membatasi paparan antibiotik ke 2 dari 3 terapi standar untuk infeksi H. pylori (amoxicilin
dan clarithromycin, atau furazolidone). Mayoritas percobaan (n=15, 68%) memasukkan
campuran antibiotik yang memenuhi syarat dan satu percobaan tidak melaporkan jenis
antibiotik. Jenis antibiotik paling umum digunakan berada di dalam percobaan yang
menggunakan campuran antibiotik antara ;ain : amoxicliin (19-66%), ampicillin (76%),
penicillin (47-71%), sefalosporin (11-89%).
Durasi penggunaan antibiotik : Sementara kebanyakan penelitian tidak memberikanwaktu
paparan antibiotik sebelum penelitian, intervensi percobaan biasanya dimulai sesegera
mungkin setelah pemberian antibiotik dimulai. Secara keseluruhan, durasi rata-rata
pemberian antibiotik selama percobaan berkisar antara 7-10 hari, namun kisarannya lebih
luas (3-30 hari).
Rute antibiotik : kebanyakan percobaan (n=12, 54%) memasukkan anak menggunakan
antibiotik oral. Campuran antibiotik intravena dan oral diberikan pada 6 percobaan. Satu
percobaan terbatas pada antibiotik intravena seluruhnya. Pada 3 percobaan, tidak jelas jalur
pemberian antibiotik yang digunakan.
Definisi DTA dan CDI
Kebanyakan percobaan mendefinisi DTA sebagai diare terkait penggunaan antibiotik (jenis,
durasi dan durasi apapun). Definisi standar DTA pada dewasa ( 3 feses lunak atau berair per
hari selama 2 hari berturut-turut) digunakan pada 10 percobaan (45%) (ditampilkan paa
tabel 2). Percobaan lain hanya membutuhkan antara 3 atau 2 atau 1 feses lunak atau
berair per hari, namun tidak membutuhkan jumlah hari spesifik untuk dianggap sebagai diare
terdefinisi. Definisi yang lebih longgar digunakan pada 2 percobaan : laporan orang tua
atau diare yang tidak bisa dijelaskan dan 3 percobaan tidak melaporkan definisi untuk
DTA.
Dari 22 percobaan, hanya 8 (36%) menguji feses diare untuk patogen usus viral (adenovirus,
rotavirus, calicivirus atau astrovirus) dan bakterial (Salmonella, Shigella, Campylobacter,
Staphylococcus aureus, C. difficile dan jamur). C. difficile didiagnosa menggunakan
immunoassays enzim standar (EIA) untuk toksin A/B pada 4 percobaan untuk anak yang
mengalami diare, dan pada 2 percobaan, tipe assay C. difficile tidak dilaporkan.
Kebanyakan percobaan (16, 73%) menggunakan buku harian yang diberikan ke orang tua
atau ke anak untuk mendokumentasi gejala gastrointestinal dan efek samping namun 1
percobaan pada pasien anak rawat inap memiliki grafik gejala staf rumah sakit dan satu
memiliki staf memanggil orang tua, sementara 4 percobaan tidak menjelaskan metode yang
digunakan untuk mengumpulkan gejala gastrointestinal.

Intervensi

Detail intervensi pada 22 percobaan (23 kelompok percobaan) diberikan pada tabel 3 dan 4.

Tabel 3. Deskripsi intervensi untuk 22 percobaan klinis diare terkait antibiotik dan infeksi
Clostridium difficile anak

Randomisasi : dari 22 percobaan, 20 teracak namun 2 tidak melaporkan secara jelas apakah
dilakukan randomisasi. Seki dkk hanya menyatakan subjek terbagi dalam 3 kelompok dan

tidak menyediakan metode randomisasi, anmun menyediakan data yang menunjukkan ketiga
kelompok perlakuan tidak berbeda secara signifikan berdasarkan jenis kelamin, usia,
distribusi jenis antibiotik atau penempatan kelompok perlakuan. Percobaan lainnya berasal
dari abstrak pertemuan terpublikasi dan pustaka utuh tidak ditemukan dalam literatur baik
kami tidak berhasil menghubungi pengarang, yang mungkin dapat menyediakan detail lebih
banyak pada metode yang digunakan.
Derajat penyamaran : dari 22 percobaan, 5 (68%) tersamar ganda, satu tersamar tunggal
dan 6 (27%) merupakan percobaan terbuka (akibat kondisi kontrol grup yang digunakan),
seperti yang ditunjukkan pada tabel 3. Satu percobaan menggunakan 2 jenis kontrol, yogurt
dengan penampakan dan bau yang serupa (perbandingan tersamar ganda) dan kelompok
kontrol tanpa perlakuan (terbuka).
Pada 15 percobaan tersamar ganda, kebanyak (11, 73%) menjelaskan bagaimana perlakuan
disembunyikan (seperti penampakan dan rasa yang mirip), namun 4 percobaan tidak
memberikan detail lebih jauh, selain dari percobaan yang tersamar ganda.
Jenis kontrol :dari 22 percobaan, 2 penelitian memiliki 2 kelompok kontrol terpisah. Satu
percobaan menggunakan 2 kelompok kontrol (yogurt plasebo dan kelompok tanpa
perlakuan/tanpa yogurt). Penelitian lainnya memasangkan kelompok S. boulardii dan
plasebo untuk masing-masing jenis antibiotik yang berbeda. Dari 24 kelompok kontrol (tabel
3), 15 (62%) menggunakan perbandingan plasebo, 8 (33%) menggunakan kelompok kontrol
tanpa perlakuan terdiri darihanya antibiotik yang digunakan pada kedua kelompok, satu
percobaan membandingkan probiotik dengan terapi anti spasmodik standar (diosmectite).
Formulasi yang digunakan : Kebanyakan dari 23 kelompok perlakuan menggunakan kapsul
(9 kelompok, 39%), sementara 6 (26%) menggunakan sachet, 2 percobaan (9%)
menggunakan minuman fermentasi dan 2 percobaan menggunakan bubuk, seperti yang
ditunjukkan pada tabel 3. Formulasi yang lebih jarang digunakan pada percobaan tunggal
meliputi : wafer, yogurt, formula bayi, sementara 1 percobaan tidak melaporkan jenis
formulasi yang digunakan.
Probiotik yang digunakan
Jenis strain probiotik : Pada 23 kelompok perlakuan, 13 (57%) menguji strain tunggal
probiotik dan 10 (43%) menggunakan 2-9 strain pada uji perlakuan probiotik. Hanya 2 strain
probiotik, S. boulardii lyo dan Lactobacillus rhamnosus (L. rhamnosus) GG diuji pada
berbagai ujicoba terkontrol, sepeti yang ditampilkan pada tabel 3.
Dosis probiotik : Dosis harian probiotik bervariasi dari 10 7 CFU/hari hingga 1010 CFU/hari,
seperti yang ditunjukkan pada tabel 3. Dosis harian yang paling umum diberikan adalah 1-6 x
109/hari (54% percobaan), sementara hanya 1 percobaan menggunakan 10 7/hari, 3 percobaan
menggunakan 108/hari dan 7 percobaan (32%) menggunakan dosis harian probiotik
(1010/hari). Kaena tidak terdapat dosis probiotik rekomendasi standar untuk populasi anak,
variasi dosis bahkan untuk strain sama dari probiotik yang digunakan. Dosis harian pada 4
percobaan menguji S. boulardii lyo berkisar dari 4,5 x 109 hingga 1 x 1010 CFU/hari. Dosis

harian pada 4 percobaan yang menguji L. rhamnosus GG berkisar dari 2 x 109 hingga 8 x 1010
CFU/hari.
Durasi perlakuan probiotik : Biasanya, perlakuan probiotik/kontrol dimulai segera setelah
pemberian antibiotik dimulai, namun hanya 3 percobaan menyatakan mereka membutuhkan
intervensiuntuk mulai dalam 24 jam setelah inisiasi antibiotik, sementara percobaan lainnya
tidak menspesifikasi waktu minimum. Saat perlakuan kontrol dan probiotik diberikan
bersamaan dengan antibiotik, waktu probiotik/kontrol bervariasi menurut durasi pemberian
antibiotik dan berkisar dari 5-30 hari, dengan kebanyakan durasi 7-10 hari, seperti yang
ditampilkan pada tabel 3.
Durasi follow up post antibiotik : dari 23 kelompok perlakuan, 10 (43%) tidak mengikuti
subjek anak setelah antibiotik dan perlakuan dihentikan. Hanya 4 percobaan mengikuti anak
dalam waktu yang cukup (6-12 minggu) untuk menyasikan DTA awitan lambat, sementara 9
kelompok hanya melakukan follow up jangka pendek, berkisar dari 4 hari hingga 2 minggu,
seperti yang ditunjukkan pada tabel 3.
Attrisi : data lost-to-follow up dilaporkan oleh 20 (91%) dari 22 percobaan (tabel 4), namun
tidak dilaporkan pada 2 percobaan. 6 percobaan (27%) tidak melaporkan loss-to-follow up, 6
(27%) memiliki attrisi rendah, sementara 8 (36%) memiliki attrisi yang lebih tinggi berkisar
dari 12-37%. Hanya 11 kelompok percobaan mengmasukkan pasien yang terdaftar kedalam
analisis keinginan-untukp-terapi, sementara 9 (41%) mengeksklusi pasien keluar dari analisis
as-per-protocol dan 2 (9%) tidak melaporkan berapa banyak yang keluar dari penelitian
mereka.
Efikasi probiotik untuk DTA
Insidense DTA pada anak : insidense DTA untuk setiap kelompok perlakuan ditampilkan
dalam tabel 4. Insidens DTA pada kontrol anak berkisar dari 4,3-80%. Dari 23 kelompok
perlakuan probiotik yang dianalisis secara terpisah, 12 (52%) melindungi anak dari DTA
secara signifikan. Terdapat heterogenisitas yang signifikan pada penelitian ini berdasarkan
ukuran penelitian, jenis strain probiotik yang diuji, formulasi, dosis dan kualitas desain
penelitian, dibutuhkan investigasi dan analisis lebih lanjut. Meta analisis dari 23 kelompok
perlakuan dibobot pada skor kualitas penelitian menunjukkan efikasi yang signifikan untuk
probiotik (secraa umum) pada penyatuan RR (pooled RR) untuk pencegahan DTA anak
sebesar 0,42 (95%CI : 0,33-0,53), seperti yang ditunukkan pada plot forest pada Gambar 2.
Saat model dilakukan pembobotan pada ukuran penelitian, hasil penyatuan cukup mirip : RR
= 0,43 (95%CI : 0,33-0,56), P<0,001), model efek teracak digunakan pada semua model meta
analisis. Angka yang diperlukan untuk merawat untuk mencegah 1 kasus DTA anak adalah
8,5.

Gambar 2. Plot Forest dari 23 kelompok perlakuan probiotik untuk pencegahan diare terakit
antibiotik

Insidens CDI anak : insidens CDI untuk masing-masing kelompok perlakuan dianalisa
secara terpisah ditampilkan pada tabel 4. Dari 5 percobaan, hanya 1 secara signifikan
melindungi anak dari CDI. Meta analisis dari 5 kelompok perlakuan untuk mencegah CDI
menggunakan probiotik menunjukkan bahwa probiotik secara signifikan bersifat protektif
untuk mencegah penyakit C. difficile, namun hanya saat semua strain disatukan (pooled RR =
0,35, 95%CI : 0,13-0,92, P= 0,03), seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3. Angka yang
diperlukan untuk merawat untuk mencegah 1 kasus CDI anak adalah 34,8.

Gambar 3. Plot Forest dari 5 perlakuan antibiotik untuk pencegahan infeksi Clostridium
difficile
Bias publikasi
Analisis plot funnel (Gambar 4) tidak menyediakan indikasi pemaksaan bias publikasi untuk
percobaan DTA menunjukkan simetri umum pada funnel untuk hubungan antara rasio resiko

dan standar error. Walaupun terdapat sejumlah besar keterbatasan penelitian dalam
melaporkan insidens diare (n=22), uji egger untuk efek penelitian kecil (P=0,17) dan uji Begg
(P=0,81) gagal untuk membuktikan adanya bias publikasi. Walaupun uji kami untuk bias
publikasi gagal untuk mendemonstrasikan bahwa penelitian negatif tetap tidak terpublikasi,
tinjauan menyarankan bahwa uji ini adalah, yang terbaik, subjektif. Satu-satunya indikasi
bahwa bias publikasi tetap ada adalah celah pada plot funnel dimana penelitian kecil
memiliki peningkatan resiko untuk probiotik muncul.
Uji serupa untuk bias publikasi untuk percobaan CDI juga tidak mengindikasikan bias
publikasi signifikan (uji Egger, P= 0,62 dan uji Begg, P=0,62), namun perlu diperhatikan
karena sejumlah kecil percobaan dipublikasi untuk CDI anak.

Gambar 4. Plot Funnel untuk bias penilaian bias publikasi dari 22 percobaan untuk proteksi
melawan diare terkait antibiotik anak
Analisis subgrup
Spesies probiotik : Sudah diketahui secara umum bahwa tidak semua strain probiotik sama
efektifnya dalam mencegah penyakit, oleh karena itu sangat penting untuk menganalisa
efikasi brdasarkan strain probiotik yang serupa bila memungkinkan. Hanya 2 strain probiotik
yang sudah diuji dalam berbagai penelitian pada populasi anak : S. boulardii lyo dan L.
rhamnosus GG. Saat 5 kelompok perlakuan (1 percobaan memiliki 2 kelompok perlakuan)
yang menguji S. boulardii disatukan dalam model meta analisis dibobot berdasarkan kualitas
penelitian, terdapat efek proteksi signifikan pada DTA anak (pooled RR = 0,43, 95%CI :
0,32-0,60, P<0,001). Saat 4 percobaan menguji L. rhamnosus GG disatukan dalam model
meta analisis dibobot berdasarkan kualitas penelitian, strain ini juga secara signifikan
memiliki efek protektif pada DTA anak ( pooled R = 0,36, 95% CI : 0,19-0,69, P = 0,002)
Meta analisis untuk pencegahan CDI tida mungkin didasarkan pada strain probiotik, karena
tidak ada percobaan multipel dalam berbagai strain probiotik, selain dari 2 percobaan untuk
S. boulardii.
Dosis probiotik : analisis subgrup a priori pada dosis membandigkan dosis tinggi probiotik
(1 x 1010 CFU/hari) vs dosis rendah (<1 x 1010 CFU/hari). 7 dari kelompok perlakuan
menggunakan dosis probiotik harian tinggi dan 16 menggunakan dosis yang lebih rendah.

(tabel 3). Untuk 7 percobaan menggunakan dosis tinggi probiotik (1 x 10 10 CFU/hari),

insidens penyatuan DTA sebesar 8,3% untuk kelompok probiotik dan 20,6% untuk kelompok
kontrol (P<0,001). Untuk 16 percobaan menggunakan dosis rendah, insidens pernyatuan DTA
sebesar 7,3% untuk kelompok probiotik dan 15,9% untuk kontrol ( 2 = 59,3, P < 0,001). Meta
analisis menstratifikasi berdasarkan percobaan dosis rendah vas tinggi (Gambar 5)
menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan erdasarkan dosis (pooled RR berdasarkan dosis
tinggi, RR = 0,42, 95%CI : 0,31-0,58 dan pooled RR berdasarkan dosis rendah, RR 0,41,
95%CI : 0,3-0,58). Bila ambang batas dosis digunakan (5 x 10 9), tidak terdapat efek
signifikan pada insident DTA berdasarkan probiotik yang diberikan pada 5 x 10 9 CFU/hari
(7,2%) vs dosis rendah probiotik (7,6%). Untuk 23 kelompok perlakuan probiotik yang
diberikan, tidak terdapat efek-dosis signifikan dalam insiden DTA pada anak.

Gambar 5. Meta analisis diare terkait antibiotik anak dengan dosis tinggi

Kualitas penelitian : dari 22 percobaan, 10 dianggap kualitas baik, 10 percobaan dianggap

kualitas sedang. Dua m penelitian yang hanya memiliki data abstrak pertemuan tersedia mesti
dianggao sebagai kualitas rendah, akibat kurangnya informasi. 33 pokok penelitian
dipercayakan dinilai untuk 6 sumber bias potensial, seperti yang ditunjukkan pada gambar 6.
Dalam faktor desain penelitian, 82% diskor sebagai kualitas baik karena penelitian dijelaskan
dengan baik, desain dan intervensi didefinisikan dengan baik. Namun, hanya 36% percobaan

menyebdiakan perhitungan ukuran sampel. Dalam faktor randomisasi, 64% percobaan

berkualitas baik, namun 36% tidak mendeskripsikan metode yang digunakan untuk
menggeneralisir jumlah alokasi perlakuan acak. Dalam faktor tersamar, 50% merupakan
kualitas sedang-rendah, 32% bukan merupakan teramar ganda dan metode penyembunyian
terapi tidak dideskrpsikan dengan jelas pada 50% percobaan. Dalam faktor attrisi, 41%
percobaan merupakan kualitas sedang rendah dan walaupun sebagian (91%) memberikan
angka attrisi, hanya 68% mendeskripsikan kenapa anak-anak keluar atau lost-to follow up.
Dalam faktor hasil, 54% percobaan merupakan kualitas baik. Kebanyakan sumber bias
pelaporan diakibatkan analisis as-per-protocol (mengeksklusi attrisi) dan tidak mengunakan
analisis keinginan-untuk-terapi. Sebagai tambahan, 27% percobaan tidak menampilkan flow
chart CONSORT populasi penelitian dan 14% tidak menyajikan data efek samping
berdasarkan kelompok perlakuan. Dalam kategori lainnya, hanya 14% percobaan diskor
kualitas baik, kebanyakan karena kujrangnya 2 topik dalam diskusi (hanya 9%
mendiskusikan generalizabilitas dan hanya 50% mendiskusikan keterbatasan penelitian
masing-masing). Area lain yang memerlukan peningkatan adalah untuk menyediakan register
penelitian klinis dan memnyediakan lokasi dimana protokol penuh dapat diakses. Persetujuan
antara peninjau pada perhitungan awal kualitas skor cukup baik (kappa = 0,68, 95%CI : 0,630,73) dan meningkatkan setelah tinjaian. Semua ketidaksetujuan dilakukan dan diselesaikan
dengan diskusi lebih lanjut.

Gambar 6. Frekuensi kualitas penelitian berdasarkan 6 jenis potensi bias yang berbeda

Efek samping dari 22 percobaan yang berencana a priori untuk mendokumentasikan efek
samping yang miuncul selama perlakuan dan periode follow up (bila selesai) dan ketiga
penelitian tidak menemukan efek samping selama masa percobaan. Tidak ada penelitian
melaporkan munculnya efek samping lebih banyak pada kelompok probiotik dibandingkan
denga kemlompok kontrol, juga adanya laporan terjadinya bakteremia atau fungalemia.
Conway dkk 44% nyeri abdomen dan 63% gas dalam penelitiannya, namun tidak ada
perbedaan signifikan pada kelompok perlakuan . La Rose dkk melaporkan (.64%) keluhan
abdomen 64% (kram, gas dan lainnya) daripada kelompok plasebo dibanding pada
kelompok. Merenstein dkk melaporkan kasus emesis pada kelompok prbiotik dan satu kasus
konstipasi pada kelompok plasebo (P>0,05). Szajewska dkk melaporkan 18 efek samping

pada kelompok probiotik (mual, muntah, ganggauan peengecao, berkurangnya nafsu makan,
flatulensi, konstipasi, tida berbeda signifikan dengan 13 efek samping yang muncul pada
kelompok plasebo. Tankanow dkk melaporkan 14 efek samping 9termasuk ruam, gas,
bersendawa, cegukan, konstipasi, muntah dll), namun gagal dalam kelompok perlakuan mana
hal ini muncul. Hasilnya berupa efek samping klebih sedikit pada kelompok probiotik (27%)
dibandingkan kelompok plasebo I57%, P= 0,06), yang memasukkan dehidrasi, demam dan
muntah.
Kriteria GRADE untu DTA
Untuk pencegahan DTA anak, kami merekomendasikan strain probiotik berikut S. boulardii
lyo (kualitas baik dan kekuatan baik) dan L. rhamnosus GG (kualitas baik dan kekuatan
baik). Penelitian lainnya membutuhkan tampabahan ujicoba acak terkontrol multipel sebelum
rekomendasikan bisa diberiksn.
Kriteria GRADE untuk CDI
Untuk pencegahan CDI pada anak, kami tgidma dapat merekomendasikan strain probiotik
spesifik saat ini akibat kurannya jumlah penelitian klinis yang dilakukan.

DISKUSI
Meta analisis kami menemukan bahwa, walaupun secara umum, probiotik merupakan strategi
yang efek tif dalam mencegah DTA dan CDI pada anak, hanya beberapa strain probiotik (S.
bpulardii dan L. rhamnosus GG) yang memiliki bukti yang cukup dari ujicoba klinis acak
untuk percaya dengan kemampuannya mencegah penyakt pada populasi anak. Keamanan
probiotik sangat baik, seperti tidak ada efek samping signifikan yang berkaitan dengan
penggunaan probiotik dalam 22 penelitian klinis.
Bukti dari meta analisis DTA dan CDI pada literatur telah mengindikasikan probiotik, secara
umum, mungkin efektif dalam pencegahan DTA dan CDI, namun 2 isi utama telah
membatasai konklusi pada populasi pediatri : apakah percobaan tidak menilai efikasi
berdasarkan strain probiotik spesifik atau pengarang tidak menganalisa data anak secara
terpisah atau penelitian hanya pada dewasa. Hempel dkk meninjau 63 ujicoba acak terkontrol
pada dewasa dan anak dan menemukan efek proteksi probiotik dalam pencegahan DTA
(pooled RR = 0,58, 95%CI : 0,5-0,68) namun tidak menganalisa data berdasarkan strain
probiotik untuk subjek anak saja. Saat data subgrup anak ditampilkan, pengarang tidak
menampilkan berdasarkan strain probiotik. Ini merupakan pertimbangan yang penting, karena
tidak semua strain probiotik sama efektifnya dalam menangani DTA dan CDI. 2 meta analisis
memasukkan subjek dewasa dan membatasi analisis mereka pada penelitian yang hanya
menggunakan probiotik (S. boulardii) dan memnemukan efek proteksi paada strain ini
(pooled RR=0,35, 95%CI : 0,19-0,67) namun tidak bila hanya pasien anak yang dianalisis.
Sayangnya, data anak tidak dianalisis kelompok dengan jenis strain lactobacillus yang serupa.
Dari 10 meta analis probiotik untuk pencegaha DTAyang ditemukan di literatur, hanya 4
strain probiotik yang dianalisis secara terpisahuntuk pasien anak.

Beberapa meta analisis pada pasien anak hanya membatasi inklusi untuk menguji strain
probiotik yang sama untuk mencegah DTA. Szajewska dkk menyatukan hasil dari 6 RCT
pada anak dan menemukan L. rhamnosus GG bersifat protektif signifikan pada 2 RCT
namuna strain probiotik lainnya tidak. Johnston dkk juga melakukan analisis subgrup
berdasarkan strain probiotik untuk kasus DTA anak melalui serial 3 meta analisis selama
beberapa waktu dan dari meta analisis terbaru dari 16 RCT, menemukan L. rhamnosus GG
bersifat protektif secara signifikan pada 3 RCT namun S. boulardii tidak menunjukkan efikasi
yang signifikan pada hasil yang disatukan dari 3 RCT lainnya. Pada meta analisis kami, kami
menemuka bahwa S. boulardii dan L. rhamnosus GG memiliki efikasi signifikan dalam
mencegah DTA anak. Tidak ada strain probiotik lain yang diuji dengan berbagai penelitian
klinis multipel dan ini dibutuhkan sebelum kesimpulan dan rekomendasi dibuat pada strain
probiotik lain.
Sudah ada beberapa meta analisis yang meneliti penggunaan probiotik dalam pencegahan
CDI, namun dilakukan pada populasi dewasa atau menggunakan subgrup anak untuk
perlakuan, bukan pencegahan CDI. Goldenber dkk menyatukan 3 percobaan anak dari 23
percobaan pada populasi dewasa dan anak dan menemukan efek protektif probiotik pada CDI
anak yang signifikan (RR= 0,37, 95%CI : 0,23-0,60), yang serupa dengan penemuan kami
dari 5 ujicoba acak terkontrol untuk CDI (pooled RR = 0,35, 95%CI : 0,14-0,91). Meta
analisis kami untuk pencegahan CDI menggabungkan 5 kelompok perlakuan, 4 dengan
penemuan nonsignifikan dari percobaan individu, namun keseluruhan menghaslkan
penyatuan perkiraan sebesar 65% reduksi resiko. Penemuan ini mengilustrasikan adanya
keterbatasan dalam metode meta analisis. Walaupun penyatuan resiko relatif mengindikasikan
adanya efek protektif probiotik yang signifikan, kebanyakan percobaan individual tidak
menunjukkan hal yang sama. Ini dapat diinterpretasikan sebagai probiotik, secara umum,
merupakan strategi yang efektif untuk mencegah CDI anak, namunpilihan taktik yang sesuai
(strain probiotik yang spesifik) perlu ditelusuri lebih lanjut. Hanya 5 ujicoba acak terkontrol
yang ditemukan untuk pencegahan CDI anak, namun hanya 2 percobaan menguji strain yang
sama, kami merekomendasikan percobaan konfirmasi klinis untuk 4 strain ini. Lebih
jelasnya, dibutuhkan berbagai ujicoba acak terkontrol yang menguji strain probiotik spesifik
sebelum kesimpulan dapat dicapai.
Selain strain probiotik, faktor lain dapat mengganggu perkiraan efikasi atau dapat menjadi
suatu prediktor penting. Faktor-faktor ini termasuk dosis probiotik yang digunakan, durasi
penggunaan, formulasi dan kualitas penelitian. Kami menginvestigasi dosis probiotik yang
diberikan dan dampakanya terhadap efikasi pada DTA dan CDI dengan melakukan analisis
sensitivitas dengan dosis harian yang berbeda. Johnston dkk melaporkan kelompok dengan
dosis yang lebih tinggi (5 x 109 CFU/hari) menghasilkan reduksi DTA pada anak yang
signifikan untuk probiotik (8%) dibanding dengan kontrol (22%) dan membandingkan
kelompok dosis tinggi yang menderita DTA diberikan dosis yang lebih rendah (8% probiotik
vs 11% dalam kontrol), namun efek-dosis yang jelas diperlihatkan sepenuhnya oleh
perbedaan kejadian DTA pada kelompok kontrol, bukan pada kelompok probiotik. Kami
tidak menemukan efek-dosis yang signifikan dalam DTA anak pada meta analisis kami,
dengan kejadian DTA menyerupai pada kelompok probiotik tidak bergantung pada ambang

yang digunakan (8% untuk 1010 atau 7,8% untuk 5 x 109) namun kejadian DTA kami tidak
bervariasi secara signifikan pada kelompok kontrol bergantung pada kelompok dosis (21%
untuk 1010 atau 20% untuk 109 CFU/hari dan 18% bila < 5 x 10 9), tidak seperti penelitian
oleh Johnston dkk.
Kualitas penelitian klinis bervariasi dari skor 38 hingga 96%, yang tidak mengejutkan seperti
beberapa penelitian yang dilakukan sebelum panduan ujicoba acak terkontrol dipublikasi
secara luas dan beberapa percobaan dengan skor kualitas yang rendah berasal dari abstrak
pertemuan yang tidak pernah menghasilkan publikasi artikel utuh. Keuntungan dari skoring
kualitas penelitian adalah ha ini mengizinkan model meta-analisis untuk pembobotan lebih
berat pada penelitian kualitas yang lebih baik. Keuntungan lain penilaian kualitas penelitian
klinis adalah hasilnya mengizinkan penilaian rekomendasi untuk meningkatkan penelitian di
masa depan dengan menilai berbagai jenis bias yang berbeda yang terkait dengan desain
penelitian. Penelitian yang diikutsertakan dalam meta anlisis ini secara umum memiliki angka
bias yang rendah terkait desain penelitian, attrisi dan bias pelaporan namun mampu
menunjukkan peningkatan pada metode randomisasi dan derajat penyamaran.
Kami tidak menemukan efek samping signifikan terkait penggunaan probiotik pada 22
penelitian anak dan kebanyakan tinjauan penelitian klinis probiotik tidak menemukan efek
samping yang berkaitan dengan penggunaan probiotik. Namun, bakteremia dan fungemia
telah dilaporkan pada literatur, terutama pada bayi immunocompromised yang dipasang
kateter sentral atau menderita penyakit yang terkait dengan peningkatan translokasi bakteri.
Whelan dan Myers meninjai literatur dari 1950 hingga 2009 untuk efek samping yang
ditemukan pada penelitian menggunakan probiotik pada populasi dewasa dan anak dan hanya
menemukan 20 laporan kasus efek samping. Hanya 5 kasus bakteremia anak terkait dengan
L. rhamnosus GG dan 6 kasus fungemia pada anak yang mengkonsumsi S. boulardii dan 11
anak semuanya pulih setelah terapi dengan antiobiotik atau antifungal. Salminen dkk
melaporkan sejak pengenalan L. rhamnosus GG di Finlandia tahun 1990, hanya 0,02% kultur
darah positif untuk bakteremia Lactobocillus dan tidak ada satu pun dari 11 kasus ditemukan
mengkonsumsi probiotik oral. Belum jelas resiko absolut untuk probiotik, dengan data
keamanan tidak dikumpulkan dan dilaporkan secara rutin pada anak yang diberikan probiotik.
Keamanan produk probiotik menjadi suatu perhatian karena lemahnya regulasi standar untuk
kualitas kontrol produk probiotik komersial dan regulasi keamanan yang berbeda tergantung
pada apakah probiotik merupakan produk yang dijual bebas, supplemen makanan atau obat
yang diresepkan. Tinjauan dari Organisasi Gastroenterologi Dunia mengidentifikasi beberapa
isu terkait keamanan probiotik, termasuk kualitas kontrol yang inkonsisten akibat kegagalan
produk probiotik untuk memenuhi klaim yang tertera pada label berkenaan dengan jumlah
dan tipe organisme hidup yang terkandung didalam produk dan kurangnya standardisasi
regulasi untuk penilaian keamanan produk probiotik. Sanders dkk mengevaluasi keamanan
produk probiotik dan mengidentifikasi beberapa masalah keamanan : adanya organisme yang
tidak tercantumkan pada label pada beberapa produk retail dan kejadian sepsis yang tinggi
pada pasien immunocompromise. Namun, ia juga menemukan penggunakan probiotik
menurunkan infeksi post operasu pada 5 dari 7 ujicoba acak terkontrol. Sebagai

konsekuensinya, penggunaan probiotik pada pasien sakit berat harus dibatasi pada produk
probiotik dengan bukti efikasi yang kuat dan profil keamanan yang bermanfaat.
Tinjauan sistematis ini memiliki beberapa kelebihan. Kami memiliki hasil spesifik gerpilih a
priori dan strategi pencarian untuk tinjauan dilakukan komprehensif meliputi penelitian
irrelevan tidak berpengaruh terhadap bahasa atau status publikasi (kami memasukkan data
terpublikasi dari abstrak pertemuan, memperoleh data spesifik anak dari pengarang dan
menterjemahkan penelitian non bahasa Inggris). Kelebihan tambahan dari tinjauan ini
termasuk aplikasi kriteria GRADE untuk masing-masing hasil dengan teliti dan evaliasi
masing-masing subgrup dengan teliti (spesies probiotik, dosis probiotik, kelas antibiotik dan
resiko bias) menggunakan 33 kriteria untuk menilai kredibilitas subgrup. Hasil dari meta
analisis ini mungkin dapat digeneralisata pada populasi anak global karena kami
memasukkan kisaran usia, negara dan kondisi (pasien anak rawat inap dan jalan dimasukkan)
yang cukup luas. Perlu diperhatikan bahwa data etnisitas dan ras tidak dilaporkan serta pasien
immunocompromised dimasukkan kedalam mayoritas penelitian, sehingga applikabilitas dari
hasil yang kami dapatkan terhadap jenis populasi anak seperti ini tidak diketahui.
Tinjauan ini juga memiliki keterbatasan. Sementara kami melakukan pencarian yang lebih
komprehensif terhadap literatur abu-abu, kami tidak mencari semua prosiding konferensi atau
abstrak disertasi. Salah satu dari keterbatasan dalam melakukan meta analisis mengenai
probiotik adalah jumlah strain probiotik yang memiliki data dari berbagai penelitian terbatas.
Strain probiotik merupakan indikator kunci untuk efikasi DTA dan CDI, namun jumlah
penelitian terbatas dalam strain yang sama membatasi kemampuan kami untuk menarik
kesimpulan pada strain yang banyak digunakan pada penelitian anak. Hanya 5 penelitian
memiliki data pada CDI dan hanya 2 yang dilakukan menggunakan strain probiotik yang
sama. Lebih jelasnya, dibutuhkan penelitian konfimasi lebih jauh mengenai strain probiotik.
Mengkombinasi hasil dari penelitian klinis yang berbeda memperkenalkan sumber
heterogenisitas, yang dapat mempengaruhi perkiraan efikasi. Untuk mengkontrol perbedaan
ini pada desain dan populasi penelitian, kami melakukan analisis sensitivitas berdasarkan
pengaruh dosis yang berbeda, berdasarkan kualitas penelitian dan model terpisah untuk strain
probiotik dengan jumlah penelitian yang sufisien. Videlock dkk menggunakan teknik lain,
model meta-regresik, untuk menilai asosiasi variabel terkait penelitian (usia, jenis probiotik,
resiko bias dan insidens diare pada kelompok plasebo), namun gagal menemukan asosiasi
yang signifikan antara variabel ini dan resiko DTA pada penelitian klinis anak dan dewasa.
Namun, hal ini mungkin bahwa perbedaan efikasi ditemukan pada meta analisis kami
mungkin dipengaruhi oleh perbedaan pada populasi penelitian dan variable terkait penelitian
lainnya yang tidak kami stratifikasi.
Isu efikasi spesifik strain, desain penelitian dan keamanan tidak unik pada penggunaan
probiotik untuk pencegahan DTA dan CDI. Tinjauan dan meta analisis probiotik lain juga
menujukan isu mengidentifikasi populasi traget yang cocok, pilihan strain probiotik yang
efektif yang peru diberikan pada dosis efektif dan untuk durasi lama yang sufisien, walaupun
terdapat indikasi yang berbeda dari meta analisis kami, seperti terapi diare anak akut, terapi
dewasa dengan irritable bowel syndrome dan pencegahan DTA dan CDI dewasa.

Terapi alternatif untuk mencegah diare anak langka. Racecadotril dan diosmectite telah
digunakan sebagai terapi adjuvan dengan terapi rehidrasi oral pada anak yang menderita
diare, namun diosmectite hanya diuji pada 1 penelitian untuk mencegah diare pada pasien
anak yang menerma radiasi pelvis. Maka, probiotik menjadi salah satu dari sedikit strategi
yang tersedia untuk mencegai DTA dan CDI anak.
Saran untuk penelitian kedepannya
Rekomendasi untuk penelitian selanjutny meliputi penelitian acak terkontrol multipel pada
strain probiotik yang sama, mengizinkan konfirmasi hasil penelitian klinis tunggal.
Peningkatan desain penelitian meliputi menurunkan bias dengan menggunakan terapi
tersembunyi (tersamar ganda), menghitung ukuran sampel a priori untuk memperkuat
penelitian yang cukup besar untuk mendeteksi hasil yang signifikan, penggunaan analisis
keinginan-untuk-terapi untukmenghitung efek attrisi pasien, pengumpulan data efek sampung
dan memiliki waktu follow up yang sufisien setelah perlakuan dihentikan. Sementara
kebanyakan kasus DTA muncul saat seseorang menggunakan antibiotik, karena
membutuhkan 6-8 minggu untuk mikroba usus normal kembali pulih, DTA awita lambat
dapat muncul pada 8 minggu setelah antibiotik dihentikan. Pada meta analisis kami, hanya 4
percobaan memiliki waktu follow up (6-12 minggu) yang sufisien untuk mendapatkan kasus
DTA atau CDI awitan lambat. Penelitian klinis selanjutnya perlu memasukkan waktu follow
up yang sufisien dalam protokol penelitiannya. Dengan keamanan produk probiotik tetap
menjadi suatu perhatian, data keamanan perlu dikumpulkan dan perlu direkomendasikan
standar global untuk produk probiotik.
Kesimppulannya, meta analisis kami menemukan probiotik memiliki manfaat dan aman
dalam mencegah DTA dan CDI anak dan, sementara hanya 2 strain yang memiliki bukti yang
cukup untuk disimpulkan memiliki efikasi terhadap pencegahan DTA (S. boulardii lyo dan L.
rhamnosus GG), strain probiotik lain memiliki peluang harapan yang sama.