PENGOBATAN IBU DENGAN OBAT ANALGESIK

OPIOID DAN RESIKO BAYI LAHIR CACAT

S. Cheryl Broussard, PhD; Sonja A. Rasmussen, MD, MS; Reefhuis Jennita, PhD; Jan M.
Friedman, MD, PhD; Jann W. Michael, PharmD; Tiffany Riehle-Colarusso, MD, MSE;
Margaret A. Honein , PhD, MPH, untuk Studi Nasional Pencegahan Bayi Lahir Cacat.
TUJUAN: Kami memeriksa apakah pengobatan opioid pada ibu antara 1 bulan sebelum
hamil dan trimester pertama dikaitkan dengan bayi lahir cacat.
STUDI DESAIN: Studi Nasional Pencegahan bayi lahir cacat (1997 sampai 2005)
adalah berbasis populasi yang sedang berlangsung studi kasus-kontrol. Kami
memperkirakan disesuaikan rasio perbandingan (OR) dan interval kepercayaan 95%
(CIS) untuk kategori lahir cacat dengan setidaknya 200 kasus bayi atau setidaknya 4
kasus.
HASIL: penggunaan terapi opioid dilaporkan sebesar 2,6% dari 17.449 kasus ibu dan
2,0% dari 6701 kontrol ibu. Pengobatan secara statistik bermakna dikaitkan dengan cacat
septum conoventricular (OR, 2.7; 95% CI, 1,1-6,3), atrioventrikular cacat septum (OR,
2.0; 95% CI, 1,2-3,6), sindrom hipoplasia jantung kiri (OR, 2.4; 95 % CI, 1,4-4,1), spina
bifida (OR, 2.0; 95% CI, 1,3-3,2), atau gastroschisis (OR, 1,8, 95% CI, 1,1-2,9) pada
bayi.
KESIMPULAN: Konsisten dengan beberapa penyelidikan sebelumnya, penelitian kami
menunjukkan adanya hubungan antara pengobatan ibu dengan analgesik opioid dan cacat
lahir tertentu. Informasi ini harus dipertimbangkan oleh perempuan dan dokter mereka
yang membuat keputusan pengobatan selama kehamilan.

Kata

kunci:

analgesik,

lahir

cacat,

pengobatan,

opioid,

kehamilan

Kutip artikel : Broussard CS, Rasmussen SA, Reefhuis J, et al. Ibu pengobatan dengan
analgesik

opioid

dan

risiko

cacat

lahir.

Am

Obstet

Gynecol

2011; 204:314 e1-11..

PENGANTAR
cacat lahir Mayor mempengaruhi hampir 3% dari 4 juta kelahiran hidup masing
masing antara 1-3 tahun dan merupakan penyebab utama kesakitan bayi. cacat jantung
bawaan (PJK) adalah salah satu cacat lahir yang paling umum, mempengaruhi hampir 1%
kelahiran di AS, dan merupakan penyumbang utama kematian bayi terkait dengan
kelahiran cacat.
analgesik opioid adalah obat resep kuat yang merupakan andalan untuk
pengobatan nyeri yang parah. Opioid sering digunakan dalam kombinasi dengan
analgesik nonopioid, seperti acetaminophen, dan dosis rendah juga merupakan komponen
dari beberapa studi sebagai penekan batuk. sebelumnya telah menunjukkan bahwa
penggunaan analgesik opioid dan pelecehan telah meningkat dalam akhir-akhir ini , tetapi
efek dari penggunaan opioid pada janin berkembang selama kehamilan yang kurang
dipahami.
Asosiasi antara penggunaan trimester pertama ibu dari kodein analgesik opioid
dan PJK pada bayi ditemukan di 3 dari 4 studi kasus-kontrol sebelumnya , dengan jumlah
kasus berkisar antara 141-390 (dan jumlah kontrol 176 -3002). Kebanyakan penelitian
sebelumnya dianggap jenis PJK sebagai kelompok tunggal dan memiliki ukuran sampel
yang cukup untuk memeriksa cacat jantung individu.
Penelitian lain menunjukkan hubungan antara penggunaan codeine trimester
pertama dan cacat lahir lainnya seperti celah orofacial, namun temuan ini sudah konsisten
di seluruh studi. Pengaruh penggunaan pada ibu selain kodein belum diteliti secara
mendalam, tetapi laporan sebelumnya menunjukkan tidak ada peningkatan risiko cacat
lahir berikut eksposur pralahir untuk oksikodon, propoxyphene, atau meperidine.cacat
tabung syaraf belum terkait dengan pengobatan opioid pada kehamilan ibu pada
manusia , namun studi eksperimental menunjukkan peningkatan frekuensi cacat tabung
2

saraf pada keturunannya setelah perawatan hamster hamil dengan dosis tinggi morfin,
meperidin, pentazocine, hidromorfon, atau propoxyphene.
Meskipun bukti efek merugikan pada janin dengan menggunakan kodein pada ibu
dan kurangnya data mengenai dampak penggunaan opioid lainnya pada ibu, pengobatan
seperti ini sering diasumsikan aman selama kehamilan. Tujuan dari studi kami adalah
untuk memeriksa apakah menggunakan terapi analgesik opioid pada awal kehamilan ibu
dikaitkan dengan PJK atau cacat lahir lainnya.
BAHAN DAN METODE
Kami menganalisis data dari National Birth Defects Prevention Study (NBDPS)
untuk bayi yang lahir 1 Oktober 1997 hingga 31 Desember 2005. NBDPS adalah
multisite berkelanjutan berbasis populasi kasus-kontrol studi. jenis utama cacat lahir
struktural yang berfokus dalam penyediaan dana segera sebelum dan selama kehamilan.
Setiap dari lokasi penelitian (Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, New
Jersey, New York, North Carolina, Texas, dan Utah) mengetengahkan kelahiran dengan
lahir cacat melalui sistem pengawasan cacat lahir yang menggunakan standar, definisi
kasus rinci. Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit dan semua pusat-pusat lain yang berpartisipasi.
NBDPS berfokus pada cacat lahir dengan etiologi tidak diketahui, karena itu, bayi
dengan kelainan kromosom diakui atau gangguan gen tunggal dikecualikan. Beberapa
anomali jantung yang biasanya fisiologis daripada patologis juga dikecualikan, misalnya,
patent ductus arteriosus atau foramen ovale paten pada bayi prematur. Selain itu,
beberapa anomali kardiovaskular dikeluarkan dari NBDPS baik karena kelangkaan
mereka, Penetapan kemiskinan di masa kanak-kanak, tidak jelas signifikansi (misalnya,
kekurangan dari katup trikuspid, mitral, atau paru-paru), atau karena vaskuler mereka
(noncardiac) cacat atau aritmia (cacat struktural) . Semua kasus PJK dikonfirmasi dengan
ekokardiografi, kateterisasi jantung, operasi, atau autopsy.
Klasifikasi kasus NBDPS sebelumnya telah dinyatakan. 6, 28 Secara singkat,
proses untuk cacat NBDPS-berhak melibatkan konfirmasi diagnosis dari abstrak rekam
medis dan menentukan apakah setiap kasus adalah sebuah cacat "terisolasi", 1 dari
3

beberapa cacat utama yang tidak berhubungan, atau komponen dari sindrom atau pola.
kompleks lainnya Untuk PJK, klasifikasi juga dilakukan pada sumbu kedua untuk
menggambarkan kompleksitas keterlibatan jantung, oleh dokter dengan keahlian di
bidang kardiologi pediatrik. "Sederhana" cacat jantung secara anatomi diskrit baik yang
diakui atau entitas tunggal; "asosiasi" adalah umum, tidak rumit kombinasi cacat jantung,
dan cacat jantung yang tidak masuk dalam kategori baik dianggap "kompleks."
Klasifikasi jantung dan pengelompokan berikutnya ke dalam kategori yang lebih besar
didasarkan pada mekanisme perkembangan klinis dan diduga yang mungkin memiliki
relevansi dalam mempertimbangkan efek teratogenik yang terungkap.
Sebuah sampel acak tahunan sekitar 1200 bayi lahir hidup tanpa cacat lahir (bayi
kontrol) dipilih dari wilayah geografis yang sama dan jangka waktu sebagai kasus, baik
dari akte kelahiran atau rumah sakit kelahiran.
Ibu diundang untuk berpartisipasi dalam wawancara telepon selama satu jam yang
dibantu komputer, yang dilakukan oleh pewawancara dalam bahasa Inggris atau Spanyol,
antara 6 minggu dan 2 tahun setelah tanggal perkiraan ibu kelahiran (EDD) (rata-rata 11
bulan post-EDD untuk kasus-kasus dan 9 bulan untuk kontrol). Wawancara menilai
berbagai faktor kesehatan ibu, kehamilan informasi sejarah, diet dan pemakaian obat lain,
dan karakteristik sosiodemografi. Eksposur dinilai untuk periode 3 bulan sebelum
konsepsi sampai akhir kehamilan. Kehamilan didefinisikan sebagai periode waktu dari
konsepsi (yaitu, 2 minggu setelah periode menstruasi terakhir) untuk melahirkan, dan
kehamilan "bulan" untuk analisis ini adalah periode 30-hari berturut-turut.
Ibu ditanya tentang obat yang digunakan untuk setiap penyakit tertentu (misalnya,
influenza) atau indikasi (misalnya, operasi) disebutkan dalam bagian kesehatan ibu dari
kuesioner, dan juga didorong untuk melaporkan setiap obat lainnya belum disebutkan.
Responden diminta untuk melaporkan memulai dan berhenti tanggal, durasi, dan
frekuensi penggunaan obat menggunakan tanggal kalender atau bulan kehamilan.
Semua obat yang dilaporkan setiap bagian dari wawancara disusun dan kode
menggunakan kamus Obat slone, yang di lisensi NBDPS dari Universitas Boston Slone
Epidemiologi Center. Kamus ini produk link ke bahan-bahan aktif mereka. Kami
didefinisikan sebagai laporan paparan penggunaan opioid pada ibu 1 produk dengan salah
satu komponen berikut yang diambil untuk alasan terapeutik dalam durasi, dosis, atau
4

frekuensi: kodein, xanax, meperidin, oxycodone, propoxyphene, morfin, tramadol,

metadon, hidromorfon, fentanyl, atau pentazocine. Kami menyertakan individu dan
kombinasi produk. Jendela paparan yang menarik adalah periode 1 bulan sebelum sampai
3 bulan setelah pembuahan.
Kami melakukan analisis multivariabel regresi logistik untuk menghitung
perbandingan rasio yang disesuaikan (OR). Kami telah memeriksa 200 kasus kategori
cacat lahir atau 4 terkena kasus untuk membatasi analisa untuk kategori cacat yang
mungkin akan memiliki kekuatan statistik yang memadai dan untuk memungkinkan kita
untuk mengidentifikasi potensi risiko tinggi antara kelompok-kelompok cacat jarang.
Semua model yang disesuaikan dengan usia ibu (kontinu), ras / etnis (non-Hispanik kulit
putih, non-Hispanik kulit hitam, Hispanik, lain), pendidikan (_12 tahun, 12 tahun),
obesitas hamil (30 indeks massa tubuh, menggunakan berat badan hamil dan tinggi badan
yang dilaporkan sendiri oleh ibu selama wawancara telepon), status merokok
periconceptional (tidak merokok dari 1 bulan sebelum sampai 1 bulan setelah
pembuahan, merokok setidaknya sekali dalam periode yang sama), dan pusat studi (10
situs yang sudah terdaftar). Variabel ini dipilih berdasarkan kekuatan hubungan mereka
dalam analisis univariat dengan Ada wawancara ibu dari "semua cacat lahir NBDPS."
19.059 kasus dan 6.807 kontrol yang memenuhi tanggal inklusi. Tingkat
partisipasi 70% untuk kasus dan 67% untuk kontrol. Kami mengecualikan peserta dengan
data yang hilang apakah mereka diperlakukan dengan opioid analgesik pada awal
kehamilan, baik dalam sejarah obat tidak lengkap dari wawancara atau mulai obat yang
tidak diketahui atau tanggal berhenti. Kami mengecualikan ibu dengan diabetes yang
sudah ada sebelumnya, yang telah ditemukan menjadi faktor resiko independen yang kuat
untuk kelahiran cacat. Untuk fokus investigasi kami pada penggunaan terapi analgesik
opioid, juga termasuk ibu yang melaporkan penggunaan opioid dalam bentuk obat-obatan
terlarang seperti heroin setiap saat selama kehamilan. Sampel akhir kami untuk analisis
mencakup 17.449 kasus dengan cacat disertakan dan 6701 kontrol (Gambar).

Lahir Cacat Nasional Pencegahan studi, 1997 sampai 2005. Flow diagram yang
menunjukkan studi partisipasi tarif dan kriteria pengecualian bagi peserta kasus dan
kontrol, yang menyebabkan ukuran sampel akhir dimasukkan dalam analisis ini.
Broussard. Opioid analgesik dan risiko cacat lahir. Am J Obstet Gynecol 2011.
Meskipun jumlah kasus yang termasuk lebih besar dari jumlah total kontrol,
kontrol substansial kalah jumlah kasus di kebanyakan analisis, masing-masing yang
melibatkan perbandingan bayi dengan 1 kategori tertentu atau subkategori dari cacat lahir
ke semua kontrol. Dari catatan, bayi dengan cacat termasuk dalam kategori cacat lahir
ganda.
Analisis utama kami menguji hipotesis terapi ibu yang menggunakan analgesik
opioid pada awal kehamilan dikaitkan dengan terjadinya PJK, bibir sumbing dan / atau
langit-langit, atau cacat tabung saraf pada bayi. Sekunder, analisis eksplorasi juga
dilakukan dalam kelompok cacat lahir lainnya. Sub analisis kelompok kami membatasi
baik yang terpapar atau kelompok lahir cacat. Pertama, dengan menggunakan kelompok
kasus yang sama dan definisi paparan sebagai analisis utama, kami membatasi jangka
waktu pemaparan hanya 2 bulan pertama setelah pembuahan.
6

Selanjutnya, dengan menggunakan kelompok kasus awal dan jangka waktu

pemaparan asli (1 bulan sebelum sampai 3 bulan setelah pembuahan), kami
memperkirakan efek paparan analgesik opioid tertentu. Karena ukuran sampel menurun,
kami memperkirakan OR mentah hanya untuk komponen yang paling sering dilaporkan.
Akhirnya, dengan menggunakan definisi eksposur sama dengan analisis utama, kami
menguji kasus-kasus dengan "terisolasi" cacat lahir atau "sederhana, terisolasi" cacat
jantung secara terpisah.
HASIL
Dari 17.449 ibu dari kasus bayi dengan berbagai cacat lahir disertakan, 454
(2,6%) melaporkan pengobatan analgesik opioid antara 1 bulan sebelum dan 3 bulan
setelah pembuahan. Di antara 6701 ibu kontrol, 134 (2,0%) melaporkan perawatan di
periode ini. Opioid yang paling sering dilaporkan adalah kodein (34,5%), xanax (34,5%),
oxycodone (14,4%), dan meperidin (12,9%), dengan kodein dan xanax sedikit lebih
sering terjadi dari kasus yang terungkap, dan oksikodon dan paparan meperidin sedikit
lebih umum di antara kontrol. Rendah tingkat pendidikan ibu, obesitas hamil, dan
merokok periconceptional semua sedikit lebih sering di antara kasus dari kontrol.
Alasan untuk penggunaan obat opioid didasarkan pada topik kuesioner yang telah
dilaporkan. Untuk 66% pengobatan pada wanita yang terpapar dapat dikaitkan dengan
alasan tertentu, opioid yang paling sering dilaporkan dalam prosedur pembedahan (41%),
infeksi (34%), penyakit kronis (20%), dan luka (18%) bagian dari kuesioner .
Analisis utama termasuk total 7724 bayi dengan 1 dari 15 jenis PJK. Beberapa
cacat dikelompokkan menjadi 1 dari 4 kategori fenotipik yang lebih besar (cacat
conotruncal, kiri cacat ventrikel obstruksi saluran keluar, cacat saluran obstruksi ventrikel
kanan, atau cacat septum) atau ke 1 dari 2CHDassociations (defek septum ventrikel _
defek septum atrium, ventrikel defek septum _ stenosis katup pulmonal), dan OR
diperkirakan untuk setiap kelompok kasus dan klasifikasi tingkat yang lebih tinggi
dibandingkan dengan set yang sama dari 6701 bayi kontrol.

Pengaruh estimasi secara statistik signifikan meningkat selama memenuhi syarat

semua CHD gabungan (OR, 1.4; interval kepercayaan 95%

[CI], 1,1-1,7). Statistik

hubungan yang signifikan dengan penggunaan opioid pada ibu ditemukan pada bayi
dengan conoventricular cacat septum, defek septum atrioventrikular, defek septum atrium
(tidak ditentukan), sindrom hipoplasia jantung kiri, tetralogi Fallot, stenosis katup atau
paru-paru (Tabel 2).
Kami juga menemukan hubungan yang signifikan antara penggunaan opioid ibu
antara 1 bulan sebelum dan 3 bulan setelah pembuahan dengan spina bifida (OR, 2.0;
95% CI, 1,3-3,2), sebagai hipotesis, tetapi tidak dengan kerusakan pembuluh saraf
lainnya (anencephaly atau craniorachischisis) dipelajari (Tabel 2). Analisis eksplorasi
penggunaan opioid ibu untuk bayi dengan 1 dari 18 kategori lainnya cacat lahir
menemukan hubungan statistik yang signifikan untuk hidrosefali (OR, 2.0; 95% CI, 1,03,7), cacat ruang atau depan mata glaukoma (OR, 2.6; 95 % CI, 1,0-6,6), dan
gastroschisis (OR, 1,8, 95% CI, 1,1-2,9). Membatasi definisi eksposur ke 2 bulan pertama
setelah pembuahan hasil yang sangat mirip dengan estimasi utama menggunakan
eksposur selama periode 1 bulan sebelum sampai 3 bulan setelah pembuahan (hasil tidak
ditampilkan). Titik estimasi menggunakan definisi yang lebih ketat periode paparan
umumnya lebih besar pada besarnya, kami melihat OR tertinggi untuk sindrom hipoplasia
jantung kiri (OR, 3.7; 95% CI, 2,1-6,6). Kodein dan / atau xanax dicatat sebagai
mayoritas temuan statistik signifikan dari analisis utama, dan oksikodon hanya bermakna
dikaitkan dengan stenosis katup pulmonal (Tabel 3).
Namun, mengingat perkiraan bahwa efek CI untuk setiap cacat lahir spesifik
tumpang tindih, kita tidak dapat menyimpulkan apakah satu jenis obat akan lebih baik ke
yang lain dalam hal risiko cacat lahir. Sebagian besar cacat lahir ditemukan secara
statistik signifikan terkait dengan pengobatan opiod pada awal kehamilan dalam analisis
utama juga dikaitkan dalam subanalysis terbatas pada "terisolasi" kasus untuk cacat
noncardiac atau "sederhana, terisolasi" kasus untuk cacat jantung (Tabel 4). ORs dari
subanalysis itu umumnya sama dengan yang dari analisis utama. Saat meninjau kasus
nonisolated, kami tidak mengamati pola atau kombinasi umum dari cacat lahir.
8

KOMENTAR
Menggunakan data dari studi kasus-kontrol besar populasi dasar, kami
menemukan asosiasi antara penggunaan terapi obat-obatan opioid pada awal kehamilan
ibu dan beberapa jenis PJK, konsisten dengan beberapa temuan sebelumnya untuk
penggunaan pertama-trimester dari kodein opioid. Laporan sebelumnya dianggap
berhubungan dengan PJK sebagai kelompok tunggal, kami juga menemukan hubungan
yang secara statistik signifikan dengan kelompok agregat yang mencakup bayi dengan
salah 1 dari 15 kategori diagnostik NBDPS-memenuhi syarat dari cacat jantung (OR, 1.4;
95% CI , 1,1-1,7), tetapi risiko ini tidak secara langsung sebanding dengan yang
dilaporkan dalam studi sebelumnya karena perbedaan dalam kriteria inklusi PJK. OR
besaran terbesar yang diamati untuk cacat septum conoventricular, cacat septum
atrioventrikular, cacat septum atrium (tidak ditentukan), dan sindrom hipoplasia jantung
kiri, cacat yang memberikan banyak beban kematian bayi disebabkan CHD.
Meskipun set data kami yang terbesar digunakan untuk mempelajari CHD dan
paparan opioid meliputi data terakhir yang tersedia dari penelitian yang dilakukan,
ukuran sampel untuk beberapa kategori PJK individu berada pada batas apa yang
diperlukan untuk mengamati efek ini. Setelah subanalysis, kodein dan xanax dicatat
sebagai temuan statistik terbanyak yang signifikan dari analisis utama kami, namun obat
ini juga yang paling sering digunakan, yang mewakili 69% dari semua risiko yang
dilaporkan.
Sebagian besar langkah-langkah efek taksiran cacat lahir opioid-asosiasi tersebut
lebih tinggi bila menggunakan definisi yang lebih ketat pada paparan periode awal
kehamilan daripada yang terlihat dengan eksposur pada setiap saat selama trimester
pertama atau pada bulan sebelum pembuahan. Sebuah hubungan yang lebih kuat dengan
pengobatan terbatas pada jendela penting untuk pengembangan embryologic (3-8 minggu
postfertilization) konsisten dengan apa yang diharapkan jika asosiasi yang kausal.
Kami juga menemukan hubungan yang signifikan secara statistik pengobatan
awal kehamilan opioid antara bayi dengan spina bifida, yang sependapat dengan
penelitian eksperimental yang dilakukan di hamsters. Pengobatan ibu dengan opioid tidak
dihubungkan dengan peningkatan risiko cacat tabung saraf dalam studi epidemiologi
9

kehamilan manusia sebelumnya, dan perlu tambahan evaluasi dari penelitian ini.
Demikian pula, hubungan yang signifikan yang kami amati dalam analisis eksploratori
dengan pengobatan ibu dengan opioid pada bayi dengan hidrosefali, glaukoma, atau
gastroschisis sebelumnya belum pernah dilaporkan. Mengingat kemungkinan bahwa
beberapa temuan mungkin karena kebetulan, hasil penelitian kami harus diperlakukan
dengan hati-hati dan pantas dilakukan penyelidikan lebih lanjut.
Prevalensi pengobatan opioid pada awal kehamilan antara kontrol ibu dan kasus
diamati menjadi 2-2,6%. Menurut Kesehatan dan Gizi Ujian Nasional Survey, persentase
perempuan usia 18-44 tahun yang melaporkan "menggunakan resep obat narkotika" di
bulan sebelum wawancara dari 1999 sampai 2002 adalah sekitar 5%. Dalam periode
waktu yang sama, perempuan dari segala usia melaporkan menggunakan lebih dari lakilaki, dan digunakan di kalangan perempuan meningkat hampir setengah satu dari yang
dilaporkan pada tahun 1988 melalui 1.994.
Cara kerja opioid dan reseptor mereka sebagai pengatur pertumbuhan selama
pengembangan embryologic dapat menyediakan mekanisme yang menjelaskan temuan
kami. Satu peptida opioid asli, faktor pertumbuhan opioid, bertindak sebagai
pertumbuhan negatif regulator. Selain itu, opioid endogen dapat menghambat sintesis
DNA dan penurunan proliferasi selular, dan blokade reseptor faktor pertumbuhan opioid
dengan peningkatan antagonis opioid sintesis DNA pada jaringan janin ganda, termasuk
jaringan saraf dan jantung, konsisten dengan hasil. Studi opioid eksogen kita mungkin
juga bertindak atas opioid reseptor faktor pertumbuhan selama embriogenesis,
mengakibatkan pertumbuhan sel tertunda dan migrasi pada saat-saat kritis dalam
pengembangan dan peningkatan risiko akibatnya untuk cacat lahir tertentu.
Studi kami memiliki beberapa kekuatan. Kami menggunakan data dari studi
terbesar berdasarkan populasi kolaboratif cacat lahir di Amerika Serikat. Sedangkan
penelitian sebelumnya banyak cacat lahir belum cukup ditandai cacat lahir fenotip, kasus
kami ditinjau oleh ahli genetika klinis dengan keahlian dalam cacat lahir, dan cacat
jantung juga diperiksa oleh dokter dengan keahlian di bidang kardiologi pediatrik.
Selanjutnya, pengelompokan PJK berdasarkan mekanisme pembangunan dianggap dapat
membantu dalam memahami potensi dampak dari eksposur. Penelitian ini menggunakan

10

beberapa pertanyaan untuk memastikan penggunaan obat, dan kami mampu

mengklasifikasikan produk dilaporkan ke bahan komponen mereka.
Temuan kami juga tunduk pada beberapa keterbatasan. Nonresponse adalah salah
satu keterbatasan, namun tingkat nonresponse sebesar 30% di antara ibu kasus dan 33%
di antara ibu kontrol adalah sama. Paparan informasi diperoleh melalui laporan
retrospektif diri ibu, yang mungkin mengakibatkan bias mengingat dan / atau kesalahan
klasifikasi eksposur, terutama mengingat waktu variabel wawancara. Sedangkan rata-rata
jeda waktu antara pengiriman dan wawancara 9-11 bulan, beberapa perempuan yang
diwawancarai 2 tahun setelah EDD diminta untuk mengingat eksposur hingga 3 tahun di
masa lalu. Pelaporan resep obat setelah hamil telah terbukti relatif lengkap jika sangat
mengingat petunjuk khusus yang digunakan, termasuk pertanyaan pada kedua kondisi
medis yang memerlukan perawatan dan perlakuan sendiri.
Penelitian ini termasuk pertanyaan recall obat berdasarkan kondisi medis,
penyakit, atau kejadian tetapi tidak secara khusus meminta tentang nama obat opioid,
yang bisa mengingat dampak negatif. Sedangkan kasus ibu umumnya lebih cenderung
memiliki tercermin dalam penyediaan dana kehamilan daripada ibu kontrol dalam studi
kasus-kontrol, kontrol bayi dalam studi ini juga tidak diharuskan untuk menjadi "sehat,"
tapi yang kelahiran hidup tanpa cacat lahir utama. Selain itu, analisis sebelumnya isu bias
mengingat telah menemukan bahwa bahkan dalam studi tentang hasil reproduksi,
kesalahan klasifikasi eksposur mungkin akan nondifferential dan menghasilkan estimasi
bias terhadap null. kesalahan klasifikasi indeks massa tubuh saat hamil juga mungkin,
dengan meremehkan kemungkinan proporsi ibu-ibu gemuk di antara kedua kasus dan
kontrol bayi.
Studi ini tidak mengumpulkan informasi tentang dosis obat, sehingga kami tidak
dapat menilai hubungan-hubungan pengaruh dosis. Karena banyak produk obat yang
termasuk

dalam

analisis

kami

adalah

produk

multi-komponen,

kita

harus

mempertimbangkan pengaruh dari bahan-bahan lainnya. Juga, karena alasan yang paling
sering dilaporkan untuk penggunaan opioid adalah prosedur bedah, obat lainnya
(misalnya, anestesi) telah dapat digunakan bersamaan untuk ini atau indikasi lainnya.
Pengganggu dengan indikasi tidak mungkin untuk obat-obatan opioid karena berbagai
kondisi mereka digunakan untuk mengobati.
11

Sebagai kesimpulan, kami menemukan bahwa pengobatan analgesik opioid ibu di

awal kehamilan dikaitkan dengan beberapa jenis cacat lahir pada bayi, termasuk
beberapa, jenis ofCHD yang kontributor penting untuk morbiditas bayi dan mortality.
Identifikasi mekanisme biologis yang masuk akal mendukung temuan ini, meskipun
pemahaman pathogenetic lebih baik diperlukan untuk menjelaskan mengapa pengobatan
analgesik opioid berhubungan dengan beberapa cacat tetapi tidak yang lain. Adalah
penting untuk menekankan bahwa peningkatan risiko relatif untuk setiap cacat lahir
langka dengan eksposur biasanya diterjemahkan menjadi hanya peningkatan absolut
sederhana dalam risiko atas risiko cacat lahir awal. Sebagai contoh, perkiraan
pencegahan kelahiran dengan sindrom hipoplasia jantung kiri di Amerika Serikat adalah
2.4/10, 000 kelahiran hidup. Temuan kami menunjukkan peningkatan risiko berpotensi
2,4 kali lipat untuk kehamilan hipoplasia jantung kiri terkena sindrom pada wanita
pengguna analgesik opioid periconceptionally; ini akan menyarankan sampai ke yang 5,8
di 10.000 (0,06%) kemungkinan bahwa wanita memiliki bayi dengan sindrom hipoplasia
jantung kiri.
Hal ini penting bahwa penyedia layanan kesehatan mempertimbangkan manfaat
obat ini bersama dengan potensi risiko mereka ketika mendiskusikan pilihan pengobatan
analgesik dengan pasien yang sedang atau mungkin hamil, termasuk perempuan usia
reproduksi yang tidak merencanakan kehamilan tapi mungkin berada pada risiko
terjadinya kehamilan yang tidak diinginkan.

12