JOURNAL READING

Combination Antifungal Therapy

for Cryptococcal Meningitis
Jeremy N. Day, M.D., Ph.D., Tran T.H. Chau, M.D., Ph.D., Marcel Wolbers, Ph.D.,
Pham P. Mai, M.D., Nguyen T. Dung, M.D., Nguyen H. Mai, M.D., Ph.D.,
Nguyen H. Phu, M.D., Ph.D., Ho D. Nghia, M.D., Ph.D.,
Nguyen D. Phong, M.D., Ph.D., Cao Q. Thai, M.D., Le H. Thai, M.D.,
Ly V. Chuong, M.D., Dinh X. Sinh, M.D., Van A. Duong, B.Sc.,
Thu N. Hoang, M.Sc., Pham T. Diep, B.Sc., James I. Campbell, M.I.B.M.S.,
Tran P.M. Sieu, M.D., Stephen G. Baker, Ph.D., Nguyen V.V. Chau, M.D., Ph.D.,
Tran T. Hien, M.D., Ph.D., David G. Lalloo, M.D.,
and Jeremy J. Farrar, M.D., D.Phil.

Disusun Untuk Memenuhi Persyaratan Program Profesi Kedokteran

Bagian Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti di
Rumah Sakit Umum Kardinah Tegal

Pembimbing: dr. Sunarto, Sp.S

Disusun oleh: Hendri Antonius
030.08.118

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH KARDINAL TEGAL
PERIODE 1 APRIL 2013 5 MEI 2013
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TRISAKTI
1

Combination Antifungal Therapy

for Cryptococcal Meningitis

Jeremy N. Day, M.D., Ph.D., Tran T.H. Chau, M.D., Ph.D., Marcel Wolbers, Ph.D.,
Pham P. Mai, M.D., Nguyen T. Dung, M.D., Nguyen H. Mai, M.D., Ph.D.,
Nguyen H. Phu, M.D., Ph.D., Ho D. Nghia, M.D., Ph.D.,
Nguyen D. Phong, M.D., Ph.D., Cao Q. Thai, M.D., Le H. Thai, M.D.,
Ly V. Chuong, M.D., Dinh X. Sinh, M.D., Van A. Duong, B.Sc.,
Thu N. Hoang, M.Sc., Pham T. Diep, B.Sc., James I. Campbell, M.I.B.M.S.,
Tran P.M. Sieu, M.D., Stephen G. Baker, Ph.D., Nguyen V.V. Chau, M.D., Ph.D.,
Tran T. Hien, M.D., Ph.D., David G. Lalloo, M.D.,
and Jeremy J. Farrar, M.D., D.Phil.

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Kombinasi terapi antijamur (amfoterisin B deoxycholate dan flusitosin) adalah pengobatan
yang dianjurkan untuk meningitis kriptokokus, tetapi belum terbukti untuk mengurangi angka
kematian, dibandingkan dengan amfoterisin B saja. Kami melakukan Randomized controlled
trial untuk menentukan apakah gabungan flusitosin atau dosis tinggi flukonazol dengan
amfoterisin B dosis tinggi meningkatkan kelangsungan hidup pada 14 dan 70 hari.
METODE
Kami melakukan randomized, tiga kelompok, percobaan open-label terapi induksi untuk
meningitis kriptokokus pada pasien dengan infeksi virus human immunodeficiency. Semua
pasien menerima amfoterisin B pada dosis 1 mg per kilogram berat badan per hari, pasien
dalam kelompok 1 diterapi selama 4 minggu, dan orang-orang dalam kelompok 2 dan 3 untuk
2 minggu. Pasien dalam kelompok 2 bersamaan menerima flusitosin dengan dosis 100 mg per
kilogram per hari selama 2 minggu, dan orang-orang dalam kelompok 3 bersamaan menerima
flukonazol dengan dosis 400 mg dua kali sehari selama 2 minggu.
HASIL
Sebanyak 299 pasien terdaftar. Sedikit kematian terjadi oleh hari 14 dan 70 di antara pasien
yang menerima amfoterisin B dan flusitosin dibandingkan antara mereka yang menerima
amfoterisin B saja (15 vs 25 kematian dengan hari ke-14, rasio hazard, 0,57; 95% confidence
interval [CI], 0,30-1,08; disesuaikan P = 0,08, dan 30 vs 44 kematian pada hari 70; hazard
ratio, 0,61, 95% CI, 0,39-0,97; disesuaikan P = 0,04). Kombinasi terapi dengan flukonazol
tidak berpengaruh signifikan terhadap survival, dibandingkan dengan monoterapi (hazard
2

Rasio kematian pada 14 hari, 0,78, 95% CI, 0,44-1,41, P = 0,42, rasio bahaya untuk kematian
pada 70 hari, 0,71, 95% CI, 0,45-1,11, P = 0,13). Amfoterisin B ditambah flusitosin dikaitkan
dengan peningkatan secara signifikan tingkat clearance jamur dari serebrospinal fluida (-0.42
log10 unit pembentuk koloni [CFU] per mililiter per hari vs -0.31 dan -0.32 Log10 CFU per
mililiter per hari pada kelompok 1 dan 3, masing-masing; P <0.001 untuk kedua
perbandingan). Tingkat efek samping adalah serupa pada semua kelompok, meskipun
neutropenia lebih sering pada pasien yang menerima terapi kombinasi.

KESIMPULAN
Amfoterisin B ditambah flusitosin, dibandingkan dengan amfoterisin B saja, terkait dengan
kelangsungan hidup di antara pasien dengan meningitis kriptokokus. Sebuah manfaat
kelangsungan hidup amfoterisin B ditambah flukonazol tidak ditemukan. (Didanai oleh
Wellcome

Trust

dan

Masyarakat

Inggris

Infeksi,

nomor

Controlled-Trials.com,

ISRCTN95123928).

Ada sekitar 1 juta kasus meningitis kriptokokal per tahun dan 625.000 kematian.
Pedoman pengobatan merekomendasikan terapi induksi dengan amfoterisin B deoxycholate
(0,7-1 mg per kilogram berat badan per hari) dan flusitosin (100 mg per kilogram per hari) .
Namun, pengobatan ini belum terbukti mengurangi angka kematian, dibandingkan dengan
amfoterisin B monotherapy. Flusitosin sering tidak tersedia di mana beban penyakit terbesar,
dan kekhawatiran tentang biaya dan efek samping telah membatasi penggunaannya dalam
miskinnya sumber daya.
Flukonazol yang tersedia, terkait dengan tingkat rendah efek samping, dan memiliki
penetrasi yang baik ke cairan cerebrospinal (CSF), tetapi dikaitkan dengan hasil yang buruk
bila digunakan sebagai monoterapi untuk kriptokokal meningitis. Ini memiliki profil yang
aman, biaya rendah, dan ketersediaan membuatnya alternatif yang menarik daripada
flusitosin untuk kombinasi terapi dengan amfoterisin B, dan dianjurkan sebagai alternatif
dalam guidelines. Namun, ketika kombinasi ini digunakan dalam dosis konvensional
(amfoterisin B dengan dosis 0,7 mg per kilogram per hari dan flukonazol di dosis 400 mg per
hari), itu tidak meningkatkan perbaikan dari klirens jamur dari CSF, dalam studi tidak
bertenaga untuk poin akhir klinis. Peningkatan dosis amfoterisin B (1 mg per kilogram per
3

hari) dan flukonazol (800-1200 mg per hari) independen menghasilkan tingkat peningkatan
ragi clearance. Untuk pengetahuan, peningkatan dosis ini belum diuji dalam kombinasi.
Di Asia, banyak pasien menerima pengobatan dengan Monoterapi amfoterisin B
selama 2 sampai 4 minggu, diikuti dengan flukonazol dengan dosis 400 mg per hari sampai
akhir minggu 10. Dalam pandangan tinggi mortalitas (55% di Asia dan 70% di africa), kami
melakukan open-label, random, control trial untuk menentukan apakah terapi kombinasi
dengan baik amfoterisin B (pada dosis 1 mg per kilogram per hari) dan flusitosin (Dengan
dosis 100 mg per kilogram per hari) atau amfoterisin B dan flukonazol (Dengan dosis 400 mg
dua kali sehari) menawarkan manfaat kelangsungan hidup, dibandingkan dengan amfoterisin
B saja (pada dosis 1 mg per kilogram per hari).

METODE
STUDI DESAIN DAN PESERTA
Penelitian ini dirancang sebagai randomisasi, tiga group percobaan terapi induksi untuk
kriptokokal meningitis pada pasien dengan human immunodeficiency Virus (HIV). Pasien
direkrut di RS Tropical Diseases, Ho Chi Minh, Vietnam. Pasien yang memenuhi syarat
memiliki HIV infeksi, berusia lebih dari 14 tahun, dan memiliki gejala dan tanda konsisten
dengan kriptokokal meningitis dan satu atau lebih hal berikut: positif pewarnaan tinta India
CSF, tes positif untuk CSF kriptokokus-antigen, CSF positif atau kultur darah untuk
Cryptococcus neoformans, atau positif tes untuk kriptokokus darah antigen (titer > 1:10).
Pasien bisa normal atau sedikit meningkat kadar kreatinin. Pasien dikeluarkan jika
mereka telah menerima terapi antijamur selama lebih dari 3 hari, punya kriptokokosis, hamil,
telah ginjal atau gagal hati, menerima rifampisin, atau tidak memberikan persetujuan tertulis.
Untuk Rincian dari desain studi, lihat protokol penelitian, tersedia dengan teks lengkap artikel
ini di NEJM.org.

STUDI PENGAWASAN
Studi ini disetujui oleh review kelembagaan papan di Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis dan
Liverpool School of Tropical Medicine. Informed consent tertulis diperoleh dari semua
pasien atau dari seorang kerabat jika pasien tidak bisa memberikan persetujuan. Sebuah data
4

independen dan keamanan komite pemantauan diberikan pengawasan. Sementara analisis

dilakukan setelah 12 bulan dan setelah 200 pasien telah menyelesaikan tindak lanjut. Semua
penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan dari data yang disajikan. Cipla dan Ranbaxy
Laboratories diberikan amfoterisin B dan flukonazol, masing-masing, dengan biaya
berkurang. Flusitosin (Valeant Farmasi Perancis) dibeli dengan biaya penuh dari apotek. Tak
satu pun dari produsen obat atau pemasok memiliki peran apa pun dalam rancangan
penelitian, data yang akrual dan analisis, atau persiapan naskah.
INVESTIGASI LABORATORIUM
Pungsi lumbal dilakukan mingguan untuk bulan pertama pengobatan dan sebagai klinis yang
ditunjukkan. Jumlah ragi kuantitatif ditentukan untuk semua specimens.5 Semua strain
dikonfirmasi kriptokokus spesies. Untuk rincian, lihat Tambahan yang Lampiran, tersedia di
NEJM.org.

PENGOBATAN
Pasien secara acak dimasukkan untuk salah satu dari tiga perawatan induksi. Pasien dalam
kelompok 1 yang diterima amfoterisin intravena B pada dosis 1 mg per kilogram per hari
selama 4 minggu, diikuti dengan flukonazol oral dengan dosis 400 mg per hari selama 6
minggu, yang sejalan dengan praktek lokal di dimulainya penelitian. Pasien dalam kelompok
2 menerima amfoterisin B deoxycholate pada dosis 1 mg per kilogram per hari selama 2
minggu, dikombinasikan dengan oral flusitosin dengan dosis 100 mg per kilogram per
hari dalam tiga sampai empat dosis terbagi. pasien-pasien ini kemudian menerima flukonazol
dengan dosis 400 mg per hari selama 8 minggu. Para pasien dalam kelompok 3 menerima
amfoterisin B deoxycholate pada dosis 1 mg per kilogram per hari, dikombinasikan dengan
flukonazol oral dengan dosis 400 mg dua kali sehari, selama 2 minggu. Pasien-pasien ini
kemudian menerima flukonazol dengan dosis dari 400 mg per hari selama 8 minggu. Detail
mengenai pemberian obat disediakan dalam Supplementary Appendiks.
Urutan yang dihasilkan komputer acak nomor itu digunakan untuk menetapkan pasien
terhadap pengobatan kelompok (untuk rinciannya, lihat Supplementary Appendiks). Para
dokter jaga yang bertanggung jawab bagi peserta mendaftar dan memastikan bahwa obat
studi yang benar diberikan. monitoring harian dari semua pasien rawat inap oleh anggota
penelitian Tim memastikan manajemen seragam dan akurat perekaman data. Peningkatan

tekanan intrakranial diperlakukan dengan pungsi lumbal terapeutik. Setelah pulang, pasien
dinilai bulanan sampai 6 bulan setelah pengacakan.
Semua

pasien

menerima

Pneumocystis

jirovecii

pneumonia

profilaksis

(kotrimoksazol dengan dosis 960 mg per hari). Terapi antiretroviral (ART) adalah diresepkan
sesuai dengan pedoman nasional. Pasien sudah menerima ART pada saat diagnosis
melanjutkan terapi. Semua pasien yang memiliki ART tidak diterima dirujuk ke rumah sakit
ART klinik. Keputusan untuk memulai ART tergantung pada penilaian dokter yang hadir dan
pasien preferensi dan independen studi partisipasi.
PENILAIAN HASIL
Hasil pre-specifikasi coprimary yang menyebabkan kematian pertama 14 dan 70 hari setelah
pengacakan. Hasil sekunder prespecified termasuk kematian pada 6 bulan, status kecacatan
pada 70 hari dan pada 6 bulan (didefinisikan sebagai 182 hari), perubahan jumlah jamur CSF
dalam 2 minggu pertama setelah pengacakan, waktu untuk CSF sterilisasi, dan efek samping
selama 10 minggu pertama dari studi. Status Cacat dinilai dengan penggunaan dari dua
pertanyaan sederhana ("Apakah Anda memerlukan bantuan dari siapa pun untuk kegiatan
sehari-hari [misalnya, makan, minum, mencuci, menyikat gigi, dan akan toilet]? "dan"
Apakah penyakit meninggalkan Anda dengan masalah lain? ") dan skala Rankin (Skor
berkisar dari 0 [tidak ada gejala sama sekali] untuk 6 [kematian]) dan tergolong baik (yaitu,
tidak ada cacat), menengah, berat, atau kematian, seperti yang dijelaskan.
ANALISIS STATISTIK
Sidang ini dirancang untuk mendeteksi, dengan kekuatan 80%, perbedaan dalam mortalitas
45% versus 25% pada 10 minggu antara kelompok yang menerima amfoterisin B monoterapi
dan masing-masing kelompok yang menerima pengobatan kombinasi, pada dua sisi
signifikansi 5%. Rencana sampel berjumlah 297 pasien.
Tujuan utama dari penelitian ini adalah perbandingan hidup pada 14 dan 70 hari dari
dua kombinasi perlakuan, masing-masing, dengan amfoterisin B monoterapi. Waktu sampai
mati dibandingkan antara kelompok perlakuan pada hari 14, hari 70, dan hari 182 dengan
penggunaan Cox model regresi, dengan indikator pengobatan satu-satunya kovariat. Potensi
heterogenitas dari efek pengobatan tergantung pada kovariat adalah diuji dengan
menggunakan tes kemungkinan-rasio untuk interaksi. Untuk angka kematian pada hari ke 70
dan pada hari 182, kami juga melakukan regresi Cox disesuaikan analisis dengan kovariat
sudah ditentukan berikut (Di samping pengobatan secara acak): usia, jenis kelamin, log6

kuantitatif jumlah jamur, Glasgow Skor Skala Coma (15 vs <15, dengan skor berkisar3-15,
dan rendah skor menunjukkan mengurangi tingkat kesadaran), jumlah CD4, kadar
hemoglobin, kadar natrium serum, log CSF jumlah sel darah putih, dan tekanan pembukaan
CSF.
Proporsi pasien dengan status cacat pada hari 70 dan pada hari 182 dibandingkan
antara kelompok-kelompok dengan penggunaan Model logisticregression. Penurunan log
CSF jumlah kuantitatif jamur pada 2 minggu pertama adalah diperkirakan dengan cara
pengukuran memanjang selama periode dan linier mixed-effects model dengan istilah
interaksi antara kelompok perlakuan dan hari penelitian. Waktu untuk klirens jamur
diperkirakan dengan causespecific Model regresi Cox disesuaikan dasar perhitungan jumlah
jamur. Analisis multivariat Cox regresi dan analisis status kecacatan didasarkan pada
beberapa imputasi hilang kovariat dan hasil cacat.
Penelitian ini memiliki empat analisis utama ditentukan. Tidak ada konsensus dalam
literatur ulang Garding apakah penyesuaian statistik diperlukan untuk percobaan yang
menggunakan kelompok kontrol umum, karena penambahan kelompok untuk percobaan
meningkatkan bukannya mengurangi informasi. Schulz dan Grimes berpendapat bahwa
menyesuaikan analisis titik akhir terkait untuk beberapa pengujian tidak wajib. Percobaan
kami tidak memiliki daya akun untuk penyesuaian multiplisitas, dan kami melaporkan
disesuaikan nilai P untuk semua perbandingan. Kami menghadirkan Bonferroni- nilai P yang
dikoreksi sebagai pelengkap suatu analisis.
Analisis primer dilakukan dengan data dari intention-to-treat populasi, yang termasuk
semua pasien yang telah menjalani pengacakan. Analisis kematian pada 70 hari adalah juga
dilakukan dengan data dari per-protokol penduduk, yang dikecualikan pasien dengan besar
pelanggaran protokol. Semua analisa dilakukan dengan menggunakan software R, versi
2.13.1,13 dan paket perangkat lunak R mice, versi 2.8,14 dan multcomp, versi 1,2-5,15

HASIL
STUDI POPULASI
Figure 1 menunjukkan jumlah pasien yang terdaftar, ditugaskan untuk kelompok perlakuan,
dan termasuk dalam niat-to-treat dan per-protokol analisis. Sebanyak 299 pasien secara acak
ditugaskan untuk induksi terapi antijamur antara April 2004 dan September 2010. Satu
pasien, yang mengalami pengacakan tetapi tidak memiliki kriptokokus meningitis,
dikeluarkan dari intention-to-treat. Tambahan 31 pasien dikeluarkan dari analisis per
7

protokol: 26 pasien menarik diri sebelum selesainya pengobatan secara acak (11, 7, dan 8
pasien dari kelompok 1, 2, dan 3, masing-masing), 4 adalah kemudian ditemukan akan
mengambil rifampisin pada pengacakan, dan 1 telah menerima terapi antijamur selama lebih
dari 3 hari. Survival status pada 6 bulan hilang pada 7 pasien.
Karakteristik dasar dari pasien ditunjukkan pada Tabel 1. C. neoformans dikultur dari
CSF dari 291 dari 298 pasien (97,7%) dan dari darah 122 dari 168 pasien (72,6%). Semua
infeksi adalah C. neoformans var. grubii molekul tipe VNI. Tujuh pasien terdapat sedikit
peningkatan kadar kreatinin (kisaran, 145-188 umol per liter).
HASIL UTAMA
Hasil kunci diringkas dalam Tabel 2. Pada hari 70, total 44 pasien yang diobati dengan
amfoterisin B monoterapi telah meninggal, dibandingkan dengan 30 pasien yang diobati
dengan amfoterisin B dan flusitosin dan 33 pasien yang diobati dengan amfoterisin B dan
flukonazol (Gambar 2A). Pengobatan dengan amphotericin B dan flusitosin dikaitkan dengan
signifikan mengurangi risiko kematian oleh 70 hari dalam intentiont-to-treat (hazard rasio,
0,61, interval confidence 95% [CI], 0,39 untuk 0,97, P = 0,04), manfaat ini dipertahankan
dalam analisis per protokol dan setelah penyesuaian untuk standar dasar kovariat. Sedikit
pasien yang menerima terapi kombinasi dengan flukonazol dosis tinggi meninggal,
dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan amfoterisin B monoterapi, tetapi temuan
ini tidak signifikan (rasio hazard, 0,71, 95% CI, 0,45-1,11, P = 0,13).
Tidak ada bukti heterogenitas efek pengobatan terdeteksi untuk jumlah CD4,
intravena penggunaan narkoba, dasar log jumlah jamur, atau skor pada Glasgow Coma Scale
(P> 0,10 untuk semua tes). Perbedaan antara kelompok dalam tingkat kelangsungan hidup di
hari 14 tidak signifikan (15 kematian dalam kelompok 2 vs 25 kematian dalam kelompok 1, P
= 0,08).
HASIL SEKUNDER
Manfaat kelangsungan hidup yang terlihat untuk pasien yang menerima amfoterisin B dan
flusitosin, dibandingkan dengan mereka yang menerima amfoterisin B monoterapi, lebih
mencolok pada 6 bulan (rasio hazard, 0,56; 95% CI, 0,36-0,86, P = 0,01). Pengobatan dengan
amfoterisin B dan flukonazol tidak menganugerahkan manfaat kelangsungan hidup,
dibandingkan dengan monoterapi. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan
hidup antara dua kombinasi perlakuan kelompok. Namun, setelah penyesuaian untuk awal
kovariat, terapi kombinasi dengan flusitosin dikaitkan dengan bahaya penurunan kematian,
8

seperti dibandingkan dengan amfoterisin B saja (rasio hazard, 0.56, 95% CI, 0,36-0,87, P =
0,01) atau dengan amfoterisin B ditambah flukonazol (Rasio hazard, 0,55, 95% CI, 0,35-0,88,
P = 0,01). The multivariabel Cox regresi diidentifikasi berikut prediktor independen untuk
bertahan hidup 6 bulan: dasar hitung jamur (rasio bahaya untuk setiap kenaikan dari 1 log10
koloni forming unit [CFU] per mililiter, 1,33, 95% CI, 1,08-1,65, P = 0,01) dan skor dari
Glasgow Coma Scale kurang dari 15 (rasio hazard, 2,30, 95% CI, 1,57-3,36; P <0,001).
Pasien yang menerima amfoterisin B dan flusitosin memiliki kesempatan jauh lebih
tinggi dari yang bebas kecacatan pada 6 bulan, dibandingkan dengan mereka menerima
monoterapi (rasio odds, 2,01, 95% CI, 1,04-3,88, P = 0,04). Pada hari 70, defisit visual yang
adalah hadir di 16 dari 46 pasien yang dinilai diobati dengan amfoterisin B, dibandingkan
dengan 9 dari 54 pasien diobati dengan amfoterisin B dan flusitosin dan 8 dari 48 pasien yang
diobati dengan amfoterisin B flukonazol dosis tinggi. Sebanyak 8 pasien memiliki kehilangan
penglihatan lengkap (tidak ada persepsi cahaya).
Waktu untuk klirens jamur secara signifikan pendek pada pasien yang menerima
amfoterisin B ditambah flusitosin dibandingkan mereka yang menerima amfoterisin B sendiri
atau dalam kombinasi dengan flukonazol, dengan tingkat yang lebih cepat dari penurunan
jumlah koloni (-0.42 Log10 CFU per hari vs -0.31 log10 CFU per hari dan -0.32 log10 CFU
per hari, masing-masing; P <0,001 untuk kedua perbandingan) (Gambar 2B). Dampak ART
Sebanyak 89 pasien menerima atau memulai menerima ART selama 6 bulan follow-up: 27
pasien dalam kelompok yang menerima amfoterisin B saja, 32 pada kelompok yang
menerima amfoterisin B ditambah flusitosin, dan 30 pada kelompok yang menerima
amfoterisin B ditambah flukonazol. Sebanyak 2, 5, dan 3 pasien dalam tiga kelompok,
masing-masing, menerima ART pada awal penelitian, 2, 2, dan 4 pasien mulai menerima ART
dalam waktu 2 minggu setelah pengacakan, dan 17, 15, dan 17 pasien mula menerima ART
antara hari 14 dan hari 70. Karena ART dimulai setelah pendaftaran untuk sebagian pasien
dan itu tergantung pada kelangsungan hidup, ini Studi tidak dapat menentukan apakah ART
ditingkatkan kelangsungan hidup, meskipun penelitian untuk menilai efek ini adalah
berlangsung.
EFEK SAMPING
Efek samping terjadi dengan frekuensi yang sama di antara semua kelompok perlakuan
(Tabel 3). Itu efek samping yang paling sering terjadi adalah anemia, hipokalemia,
aminotransferase tingkat tinggi, neutropenia, hypercreatinemia, dan oportunistik infeksi.
Neutropenia lebih sering di antara pasien yang menerima amfoterisin B dengan baik
9

flusitosin atau flukonazol dibandingkan antara mereka yang menerima amfoterisin B

monoterapi (34% dan 32%, masing-masing, vs 19%, P = 0,04 untuk perbandingan secara
keseluruhan). Lebih sedikit pasien mengalami anemia parah di kelompok yang menerima
amfoterisin B dengan flukonazol (29% pasien) dibandingkan kelompok yang menerima
amfoterisin B monoterapi (46%) dan kelompok menerima amfoterisin B dengan flusitosin
(35%). Modifikasi atau gangguan pengobatan dengan obat studi terjadi di delapan pasien
dalam setiap kelompok.
PEMBAHASAN
Populasi penelitian kami ditandai oleh tingginya CSF beban jamur dan proporsi yang tinggi
dari pasien (28%) dengan skor Glasgow Coma Scale dari kurang dari 15 pada presentasi,
yang merupakan variabel yang diakui menjadi prediktor penting miskin outcome.3 ,16-22
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa dalam populasi pasien tersebut, kombinasi terapi
dengan amfoterisin B dan flusitosin adalah dikaitkan dengan kelangsungan hidup,
dibandingkan dengan amfoterisin B monoterapi. Kelangsungan hidup manfaat jelas 10
minggu setelah pengacakan dan dipertahankan selama minimal 6 bulan. Selain itu,
amfoterisin B ditambah flusitosin dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih tinggi untuk
bertahan hidup tanpa kecacatan dari yang amfoterisin B monoterapi. Perbandingan utama
kami tidak menjelaskan multiplisitas. Seperti disebutkan di atas, tidak ada kesepakatan
tentang apakah penyesuaian tersebut adalah wajib atau bahkan membantu.
Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara
pasien yang menerima amfoterisin B dikombinasikan dengan flukonazol dosis tinggi dan
mereka menerima amfoterisin B monoterapi, meskipun kematian lebih sedikit terjadi di bekas
kelompok pada 10 minggu.
Perbandingan antara kombinasi perlakuan adalah sekunder dan tidak mencapai
statistik arti penting bagi sebagian besar hasil. Namun, dalam perbandingan eksplorasi hidup
at6 bulan yang disesuaikan dengan dasar yang telah ditetapkan faktor, angka kematian secara
signifikan lebih tinggi antara pasien yang menerima amfoterisin B ditambah flukonazol
dibandingkan antara mereka yang menerima amfoterisin B ditambah flusitosin dan tidak
berbeda secara signifikan dari kematian di antara mereka yang dirawat dengan amfoterisin B
monoterapi.
Manfaat kelangsungan hidup dengan amfoterisin B ditambah flusitosin yang kami
amati dalam penelitian ini adalah berbeda dengan hasil uji coba di Amerika Utara. 3 Namun,
studi yang menganalisis pengaruh terapi kombinasi pada 2 minggu, termasuk beberapa pasien
10

dengan gangguan kesadaran, memiliki rendah tingkat kematian secara keseluruhan, dan
mungkin tidak memiliki cukup kekuatan untuk menunjukkan efek kelangsungan hidup.
Kelangsungan hidup manfaat dilihat dalam penelitian kami secara biologis masuk akal,
dikaitkan dengan peningkatan secara signifikan tingkat clearance ragi. Izin ini Data ini
konsisten dengan studi yang lebih kecil menunjukkan flusitosin yang dikombinasikan dengan
amfoterisin B mengakibatkan lebih cepat CSF ragi izin daripada amfoterisin B monoterapi
atau amfoterisin B ditambah flukonazol dosis harian 400 mg (yaitu, dosis yang lebih rendah
daripada yang digunakan dalam penelitian kami).

analisis selanjutnya data mentah

dikumpulkan dari acak, percobaan dikontrol dan kohort memiliki menunjukkan bahwa
tingkat clearance jamur dari CSF dikaitkan dengan outcome.5, 6,16 Sebaliknya, sebuah
penelitian terbaru dari Afrika Selatan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam
tingkat CSF ragi izin antara amfoterisin B ditambah flusitosin dan amfoterisin B ditambah
flukonazol, tetapi penelitian dibatasi oleh ukuran kecil dan rendah jamur beban pada pasien,
dibandingkan dengan pasien dalam kami study.23 Asosiasi antara antijamur-pengobatan
kombinasi, tingkat clearance ragi dari CSF, dan kematian ditunjukkan pada penelitian kami
adalah bukti bahwa mengoptimalkan antijamur Terapi merupakan faktor penting dalam
meningkatkan hasil meningitis kriptokokus. Tingkat penurunan dari jumlah ragi CSF
merupakan penanda potensial survival dalam evaluasi antijamur pengobatan rejimen,
meskipun kegunaan mengukur tingkat penurunan jamur dalam pengobatan individu pasien
tidak jelas. Namun, penelitian kami menunjukkan kelayakan merancang percobaan
pengobatan untuk meningitis kriptokokal yang didukung untuk menilai titik akhir kematian,
dan studi tersebut tampak cocok untuk suatu penyakit dengan angka kematian yang tinggi.
Kami menemukan bahwa perbedaan dalam terapi antijamur selama 2 minggu pertama
pengobatan 10 minggu dikaitkan dengan manfaat kelangsungan hidup pada 6 bulan. Antara
10 minggu dan 6 bulan, 4 tambahan kematian terjadi pada pasien yang menerima amfoterisin
B ditambah flusitosin, banding 9 dan 12 kematian di pasien yang menerima amfoterisin B
saja dan mereka menerima amfoterisin B ditambah flukonazol, masing-masing. Penyebab
kematian pada pasien ini tidak jelas, karena banyak pasien telah kembali ke provinsi asal
mereka. Tingkat kematian yang lebih rendah antara pasien yang menerima flusitosin,
dibandingkan dengan tingkat antara mereka yang menerima amfoterisin B monoterapi,
mungkin karena tingkat yang lebih rendah dari kecacatan pada pasien ini, yang melindungi
mereka dari komplikasi lebih lanjut, atau tingkat yang lebih rendah dari penyakit kambuh,
sebuah asosiasi yang sebelumnya telah identified.24, 25

11

Kesimpulannya, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa terapi kombinasi awal

dengan amfoterisin B dan flusitosin selama 2 minggu di pengaturan kami dikaitkan dengan
penurunan kematian di antara pasien dengan HIV terkait kriptokokus meningitis,
dibandingkan dengan 4 minggu amfoterisin B monoterapi. Kombinasi terapi dengan
flukonazol selama 2 minggu tidak ditemukan untuk menawarkan manfaat. Meningkatkan
akses ke flusitosin memiliki potensi untuk mengurangi jumlah kematian akibat penyakit ini.

12