Anda di halaman 1dari 5

(SLIDE 61-Selesai)

Signaling
receptor

memalui

Enzyme-linked

bisa dibaca dilink ini kalau kurang


ngerti:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2
6822/
Enzyme-linked receptor merupakan tipe dari
reseptor pada permukaan sel kedua yang
paling penting. Berperan dalam respon
terhadap sinyal ekstraseluler yang memacu
pertumbuhan, proliferasi, diferensiasi atau
ketahanan sel. Protein sinyal tersebut
biasanya
disebut
sebagai
faktor
pertumbuhan (growth factor). Respon
lambat (dalam hitungan jam) dan biasanya
membutuhkan tahap2 signaling intraseluler
yang akhirnya mengarah pada perubahan
ekspresi gen. Enzyme-linked receptor juga
ditemukan memediasi efek cepat, langsung
pada
sitoskeleton,
yang
mengontrol
bagaimana sel berpindah dan perubahan
pada bentuknya. Terganggunya proliferasi,
diferensiasi, ketahanan, dan migrasi sel
dapat mengarah pada kanker, dan
terganggunya persinyalan melewati enzymelinked receptor memiliki peran penting pada
kelas penyakit ini.
Seperti G-protein-linked receptor, enzymelinked receptor adalah protein transmembran
dengan ligand-binding domain pada
permukaan luar dari plasma membrane.
Domain sitosolik nya mempunyai aktivitas
enzim intrinsic atau terasosiasi langsung
dengan enzim. Kalau G-protein-linked
receptor punya 7 transmembran segmen,
masing-masing
dari
enzympe-linked
receptor biasanya hanya punya 1.

2 atau lebih untaian reseptor bergabung


membentuk dimer atau oligomer.
Pada beberapa kasus, pengikatan ligan pada
reseptornya menginduksi oligomerisasi,
pada kasus lain oligomerisasi terjadi
sebelum
pengikatan
ligan
ligan
menyebabkan reorientasi untaian reseptor di
dalam membrane (gambar dibawah)

6 kelas dari enzyme-linked receptor yang


sejauh ini telah teridentifikasi adalah:
1. Receptor tyrosine kinase memfosforilasi
tirosin spesifik pada suatu intracellular
signaling protein
2.

Tyrosine kinase-associated receptor,


berasosiasi dengan protein intraseluler
yg mempunyai aktifitas tirosin kinase

3. Receptor like tyrosine phosphatase,


menghilangkan gugus fosfat pada tirosin
dari suatu intracelluler signaling protein
yang spesifik
4.

Receptor serine/threonine kinases,


memfosforilasi serin atau treonin
spesifik pada gene regulatory protein

5. Receptor guanylyl cyclases, mengkatalis


secara langsung produksi cGMP dalam
sitosol
6. Histidine kinases-assosiated receptors,
mengaktivasi komponen dalam jalur
signaling, dimana kinase memfosforilasi
dirinya pada histidin dan kemudian
mentransfer
gugus
fosfat
ke
intracellular signaling protein yg kedua
Kita bahas satu-satu yaaaa
Receptor tyrosine kinase
Jenisnya paling banyak dan protein sinyal
ekstraseluler yang bekerja melalui reseptor
ini bervariasi, seperti growth factor dan
hormone.

Tabel diatas mengilustrasikan ligand dan


fungsinya.
Di semua kasus, pengikatan dari protein
sinyal ke ligand-binding domain pada
permukaan luar sel akan megaktifkan
domain intraselular tyrosine kinase. Setelah
diaktifasi, domain kinase akan mentransfer
grup fosfat dari ATP kepada side chain dari
tyrosine yang terpiilih, baik pada reseptor
protein maupun pada protein sinyal
intraselular yang pada akhirnya akan
berikatan dengan reseptor yang sudah
terfosforilasi.
3 cara protein sinyal dapat mecross-link
untaian reseptor

Ket: 7 macam subfamily dari receptor


tyrosine kinase. Hanya 1-2 member dari
setiap subfamily yang diketahui. Dapat
dilihat bahwa domain tyrosine-kinase di
interupsi oleh kinase insert region pada
beberapa subfamily. Fungsi dari domain
cysteine-rich, immunoglobulin-like dan
fibronectin tipe III blm diketahui.

a.

secara langsung ber cross-link


dengan reseptornyaPDGF, dimer yg
dihubungkan oleh ikatan kovalen
dgn 2 binding sites

b. terikat pada proteoglikan dalam


suatu cluster, shg ligand dpt
bercross-link dengan reseptornya

5 jalur paralel sinyal intraselular yang


diaktivasi oleh G-protein-linked receptor,
receptor tyrosine kinase atau keduanya.

c. terikat pada membran plasma, kmdn


bercross-link dgn reseptornya

Pada contoh di atas, 5 kinase (warna kuning)


pada ujung setiap jalur memfosforilasi
protein target (merah), beberapa darinya
difosforilasi oleh lebih dari satu kinase.
Phospholipase C spesifik diaktivasi oleh 2
macam tipe reseptor yang berbeda: Gprotein-linked receptor mengaktivasi PLC-,
sedangkan
receptor
tyrosine
kinase
mengaktivasi PLC-.

Setelah ligan terikat pada reseptornya,


yg menyebabkan reorientasi atau
rearrangment dari untaian reseptor
selanjutnya menyebabkan domain kinase
yg ada di sitoplasma mecross
phosphorilate tirosin dari untaian
reseptor
pasangannya
autophosphorylation
Autophosphorylation,
menyebabkan
proses aktivasi, dgn 2 cara:
-meningkatkan aktivitas enzim kinase
-menghasilkan docking site untuk
banyak ikatan dari intracellular signaling
protein

Reseptor intraseluler
Merupakan
protein
regulator
yang
mengaktifkan gen. Contoh: hormone steroid,
hormone tiroid, retinoid, vitamin D, dll.

Konstruksi umum nuclear receptor


superfamily:
Domain pengikat ligan
Domain pengikat DNA
Daerah variabel

Pemecahan
phosphatidylinositol
biphosphanate (PIP2) oleh fosfolipase C
(PLC) menjadi 2 caraka kedua : IP3 dan
DAG
Setelah mengikat ligan bergerak ke inti sel
(reseptor steroid dan tiroid) dalam bentuk
faktor
transkripsi

mempengaruhi
transkripsi

Sifat Umum Transduksi Sinyal

Kespesifikan
Ikatan reseptor-ligan bersifat spesifik,
dapat jenuh dan berafinitas tingggi

Caraka Kedua (Second Messenger)


Merupakan molekul kecil yang terdapat
intra sel, dan dapat mentransmisikan dan
mengamplifikasikan molekul sinyal awal.
Contoh: cAMP, cGMP, inositol trifosfat
(IP3), diasil gliserol (DAG), ion kalsium

Amplifikasi

Amplifikasi sinyal oleh cAMP

Desensitisasi atau adaptasi


respon sel terhadap sinyal dapat
dimodulasi melalui beberapa cara : al
reseptor down regulation, reseptor
inaktivasi, dll

Respon atau integrasi


- Respon
o Suatu
sinyal
tunggal
dapat
menghasilkan berbagai respon
perubahan
aktivitas
enzim,
perubahan ekspresi gen
o Berbagai sinyal dapat berintegrasi
dan menghasilkan suatu respon
tunggal
o Suatu kompleks transduksi sinyal
dapat meningkatkan efektivitas dan
kecepatan penyebaran sinyal
- Integrasi
o Berbagai macam sinyal dapat secara
bertahap menghasilkan satu jenis
respon

Proses
Sinyal
Melalui
Reseptor
Intraseluler
Ligan untuk reseptor intra sel:
hormon lipofilik dapat masuk sel
melalui proses difusi berikatan
dengan reseptor nuklear
Reseptor nuklear juga disebut
reseptor yang dapat larut
Reseptor nuklear merupakan suatu
protein pengikat DNA spesifik yang
berikatan dengan sekuens DNA
tertentu yang disebut Hormone
Responsive Element (HRE)
Interaksi antara reseptor yang telah
mengikat hormon dengan HRE akan
merangsang ekspresi gen
Proses sinyal relatif sederhana,
ditujukan untuk suatu perubahan
jangka lama banyak ditemukan
pada proses perkembangan dan
diferensiasi organ
Aktivasi transkripsi pada proses
sinyal ini dapat terjadi melalui 2
jalur:
Interaksi
domain
transaktivasi
dengan
komponen dari kompleks
inisiasi transkripsi
Chromatin remodeling