Anda di halaman 1dari 11

Lupus Eritematosus Sistemik

Berliana Natalia
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jl. Arjuna utara no.6 Kebon Jeruk, Jakarta
Latar Belakang
Pembentukan kompleks imun atau kompleks antigen-antibodi merupakan
proses alami dalam rangka mempertahankan tubuh terhadap antigen yang larut,
misalnya toksin bakteri. Dalam keadaan normal, kompleks imun yang dibentuk
oleh toksin dan antitoksin segera dimusnahkan dengan cara fagositosis dan
selanjtnya hilang dari sirkulasi. Namun, pada keadaan tertentu adanya kompleks
imun dalam sirkulasi dapat mengakibatkan berbagai kelainan dalam organ tubuh
yang disebut penyakit kompleks imun.
Penyakit kompleks imun adalah sekelompok penyakit yang didasari oleh
adanya endapan kompleks imun pada organ spesifik, jaringan tertentu atau
beredar dalam pembuluh darah (Circullating Imune Complex). Kompleks imun
dapat berasal dari ikatan antigen-antibodi dalam sirkulasi ataupun terbentuk pada
jaringan setempat. Pada beberapa penyakit, antigen merupakan komponen dari
jaringan tubuh sendiri (autoantigen), sehingga dikenal sebagai penyakit autoimun
atau berasal dari agen infeksi (bakteri, virus, maupun jamur).
Penyakit kompleks imun ini dibagi atas 2 kelompok yaitu : kelompok
penyakit kompleks imun alergi dan non alergi. Penyakit kompleks imun alergi
antara lain : reaksi artus, reaksi serum sickness, alergik bronko-alveolaris.
Termasuk penyakit kompleks imun non-alergi antara lain lupus eritematosus
sistemik (SLE), vaskulitis,glomerulonefritis,artritis rematoid (RA), dan demam
reumatik.1

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana


Telepon : 08170110057, Email : berliana_0809@yahoo.com
NIM : 10-2009-076, Kelompok : B4

Hasil Pemeriksaan

Anamnesis
Hasil laporan berdasarkan anmnesis didapatkan :
Seorang wanita usia 25 tahun dengan status belum berkeluarga. Adanya keluhan
utama : nyeri dan bengkak pada sendi pergelangan tangan, jari-jari tangan dan tumit
serta adanya keluhan penyerta ruam merah pada pipinya akan bertambah berat bila
terpapar sinar matahari.

Pemeriksaan Fisik
Berdasarkan pemeriksaan fisik didapatkan :
Inspeksi

: Adanya ruam merah pada kedua pipi

Suhu

: 36,8oC

Nadi

: 72x/menit

RR

: 20x/menit

Tekanan darah

: 120/80 mm Hg

Pemeriksaan Laboratorium
LED

: 40 mm

Hemoglobin

: 8g/Dl

Hematokrit

: 25%

Jumlah leukosit

: 3.800mm3

Leukosit normal : 4000-11.000 mm3


Jumlah trombosit : 120.000
Pemeriksaan labotarium yang dapat dilakukan :
Pada pasien dengan kecurigaan klinis tinggi atau titer ANA yang tinggi, pengujian
tambahan ditunjukkan. Hal ini biasanya meliputi evaluasi antibodi terhadap dsDNA,
melengkapi, dan ANA subtipe seperti Sm, SSA, SSB, dan ribonucleoprotein (RNP)
(sering disebut panel ENA).2

Etiologi
Lupus eritematosis sistemik atau SLE merupakan penyakit inflamasi multi sistem
yang tidak diketahui penyebabnya penyakit akut atau kronik dengan remisi dan
eksaserbasi disertai oleh terdapatnya berbagai macam autoantibodi.3 Atas dasar yang
belum jelas, pasien SLE membentuk imunoglobulin terhadap beberapa komponen badan
misalnya DNA. Hal ini merupakan tanda utama dari SLE.1 SLE merupakan prototipe
kelainan autoimun sistemik yang ditandai oleh sejumlah autoantibodi, khususnya antibodi
antinukleus (ANA).4 Faktor genetik ada kaitannya sekitar 10% diantaranya HCA, B8,
DR2,DR3,DRW52,DQ101,DQWL, dan DQW2, NULL untuk C4- banyak ditemui pada
pasien dan keluarganya. Faktor lingkungan seperti obat kontrasepsi oral diduga penyebab
timbulnya penyakit ini serta paparan sinar matahari juga mempengaruhi serangan
pendahuluan SLE, pada sekitar 1/3 penderita.5
Epidemiologi
Prevalensi antara 50,8 per 100.000 orang umur diatas 17 tahun. Prevalensi pada
wanita kulit putih umur antara 18-65 tahun sekitar 1/1000 dan pada wanita kulit hitam
adalah 1/250. Pada antara umur tersebut diatas, wanita 10 kali lebih banyak dari pria. Di
antara anak-anak dan orang tua, penyakit tersebut pada laki-laki 2 kali daripada wanita.5
Patofisiologi
Lupus eritematosus sistemik (SLE) dimasukan dalam golongan penyakit
autoimun.6 Penyakit autoimun ini terjadi karena gangguan pada toleransi terhadap diri
sendiri (self-tolerance)yaitu suatu keadaan nonresponsif yang normal terhadap antigendiri

sendiri.

Karena

set

T-helper

mengendalikan

imunitas

seluler

maupun

humoral,toleransi sel T-helper dianggap sangat penting bagi pencegahan penyakit


autoimun.5
Berdasarkan profil sitokin sel T dibagi menjadi 2 yaitu Th1 dan Th2. Sel Th1
berfungsi mendukung cell-mediated immunity, sedangkan Th2 menekan sel tersebut dan
membantu sel B untuk memproduksi antibodi. Pada pasien SLE ditemukan adanya IL-10

yaitu sitokin yang diproduksi oleh sel Th2 yang berfungsi menekan sel Th1 sehingga
mengganggu cell-mediated immunity.
Sel T pada SLE juga mengalami gangguan berupa berkurangnya produksi IL-2
dan hilangnya respon terhadap rangsangan pembentukan IL-2 yang dapat membantu
meningkatkan ekspresi sel T. Abnormalitas dan disregulasi sistem imun pada tingkat
seluler dapat berupa gangguan fungsi limfosit T dan B, NKC, dan APCs. Hiperaktivitas
sel B terjadi seiring dengan limfositopenia sel T karena antibodi antilimfosit T.
Peningkatan sel B yang teraktivasi menyebabkan terjadinya hipergamaglobulinemia yang
berhubungan dengan reaktivitas self-antigen. Pada sel B, reseptor sitokin, IL-2,
mengalami peningkatan sedangkan CR1 menurun. Hal ini juga meningkatkan heat shock
protein 90 (hsp 90) pada sel B dan CD4+. Kelebihan hsp 90 akan terlokalisasi pada
permukaan sel limfosit dan akan menyebabkan terjadinya respon imun.
Sel T mempunyai 2 subset yaitu CD8+ (supresor/sitotoksik) dan CD4+
(inducer/helper). SLE ditandai dengan peningkatan sel B terutama berhubungan dengan
subset CD4+ dan CD45R+. CD4+ membantu menginduksi terjadinya supresi dengan
menyediakan signal bagi CD8+). Berkurang jumlah total sel T juga menyebabkan
berkurangnya subset tersebut sehingga signal yang sampai ke CD8+ juga berkurang dan
menyebabkan kegagalan sel T dalam menekan sel B yang hiperaktif. Berkurangnya
kedua subset sel T ini yang umum disebut double negative (CD4-,CD8-) mengaktifkan
sintesis dan sekresi autoantibodi. Ciri khas autoantibodi ini adalah bahwa mereka tidak
spesifik pada satu jaringan tertentu dan merupakan komponen integral dari semua jenis
sel sehingga menyebabkan inflamasi dan kerusakan organ secara luas melalui 3
mekanisme yaitu pertama kompleks imun (misalnya DNA-anti DNA) terjebak dalam
membran jaringan dan mengaktifkan komplemen yang menyebabkan kerusakan jaringan.
Kedua, autoantibodi tersebut mengikat komponen jaringan atau antigen yang terjebak di
dalam jaringan, komplemen akan teraktivasi dan terjadi kerusakan jaringan. Mekanisme
yang terakhir adalah autoantibodi menempel pada membran dan menyebabkan aktivasi
komplemen yang berperan dalan kematian sel atau autoantibodi masuk ke dalam sel dan
berikatan dengan inti sel dan menyebabkan menurunnya fungsi sel tetapi belum diketahui
mekanismenya terhadap kerusakan jaringan.

Gangguan sistem imun pada SLE dapat berupa gangguan klirens kompleks imun,
gangguan pemrosesan kompleks imun dalam hati, dan penurunan up-take kompleks imun
pada limpa. Gangguan klirens kompleks imun dapat disebabkan berkurangnya CR1 dan
juga fagositosis yang inadekuat pada IgG2 dan IgG3 karena lemahnya ikatan reseptor
FcRIIA dan FcRIIIA. Hal ini juga berhubungan dengan defisiensi komponen
komplemen C1, C2, C4. Adanya gangguan tersebut menyebabkan meningkatnya paparan
antigen terhadap sistem imun dan terjadinya deposisi kompleks imun pada berbagai
macam organ sehingga terjadi fiksasi komplemen pada organ tersebut. Peristiwa ini
menyebabkan aktivasi komplemen yang menghasilkan mediator-mediator inflamasi yang
menimbulkan reaksi radang. Reaksi radang inilah yang menyebabkan timbulnya
keluhan/gejala pada organ atau tempat yang bersangkutan seperti ginjal, sendi, pleura,
pleksus koroideus, kulit, dan sebagainya.
Pada pasien SLE, adanya rangsangan berupa UVB (yang dapat menginduksi
apoptosis sel keratonosit) atau beberapa obat (seperti klorpromazin yang menginduksi
apoptosis sel limfoblas) dapat meningkatkan jumlah apoptosis sel yang dilakukan oleh
makrofag. Sel dapat mengalami apoptosis melalui kondensasi dan fragmentasi inti serta
kontraksi sitoplasma. Phosphatidylserine (PS) yang secara normal berada di dalam
membran sel, pada saat apoptosis berada di bagian luar membran sel. Selanjutnya terjadi
ikatan dengan CRP, TSP, SAP, dan komponen komplemen yang akan berinteraksi
dengan sel fagosit melalui reseptor membran seperti transporter ABC1, complement
receptor (CR1, 3, 4), reseptor V3, CD36, CD14, lektin, dan mannose receptor (MR)
yang menghasilkan sitokin antiinflamasi. Sedangkan pada SLE yang terjadi adalah
ikatan dengan autoantibodi yang kemudian akan berinteraksi dengan reseptor FcR yang
akan menghasilkan sitokin proinflamasi. Selain gangguan apoptosis yang dilakukan oleh
makrofag, pada pasien SLE juga terjadi gangguan apoptosis yang disebabkan oleh
gangguan Fas dan bcl-2.7
Work Diagnosis
Kriteria diagnosis laboratorium SLE menurut the American Rheumatology
Association (ARA) antara lain adanya beberapa autoantibodi yaitu ANA, anti ds-DNA,

anti Sm dan antifosfolipid seperti ACA, LA, atau VDRL positif palsu. ANA sangat
sensitif untuk SLE karena dijumpai pada 90-100% penderita sehingga merupakan
pemeriksaan pertama pada penderita yang diduga SLE.8
ANA umumnya

terdeteksi

lewat

imunofluoresensi

tak

langsung. Pola

imunofluoresensi ( misalnya bersifat homogen, perifer, bercak nukleoler) walaupun


tidak spesifik dapat menunjukan tipe antibodi yang beredar. ANA dapat pula ditemukan
pada kelainan autoimun (terdapat hingga 10% dari orang-orang normal) tetapi adanya
antibodi-antiDNA benang rangkap dan antibodi antigen anti-Smith merupakan petunjuk
kuat ke arah SLE.
Sebagian lainnya mempengaruhi pemeriksaan assay koagulasi in vitro
(memperpanjang masa pembekuan). Antibodi yang disebut antikoagulan lupus ini
sebenarnya menimbulkan efek prokoagulan in vivo sehingga terjadi trombosis vaskuler
rekuren, keguguran dan iskemia seberal (sindrom antibodi antifosfolipid sekunder). 4
Tabel 1

Kriteria American Rheumatism Association untuk penggolongan


Lupus Eritematosus Sistemik3
No.
1.
2.
3.
4.
5.

Keterangan
Ruam malar
Ruam diskoid
Fotosensitivitas
Ulkus pada mulut
Artritis : nyeri membengkak, mengenai sendi perifer, tidak

6.
7.

erosif
Serositis : pleuritis, perikarditis
Gangguan ginjal : proteinuria (+3) atau 0,5 g/hari proteinuria
persisten atau silinder sel khas

8.

Gangguan neurologi : kejang atau psikosis tanpa adanya

9.

penyebab lain
Gangguan hematologi : anemia hemolitik, leukopenia,

10.

limfopenia, atau trombositopenia


Preparat sel lupus eritematosus positif, titer antibodi antiDNA, titer antibodi anti-Smith abnormal, atau hasil uji
serologi sifilis positif palsu

11.

Titer antibodi antinukleus abnormal tanpa berkaitan dengan


obat yang menyebabkan lupus eritematosus akibat obat

Ditemukan empat kriteria atau lebih secara berurutan atau secara simultan konsisten
dengan diagnosis lupus eritematosus sistemik.
Diagnosis Banding
1.

Dermatomiosis, karena sering ditemukan sklerosis pada jaringan-jaringan


ikat dan subkutis

2.

Purpura trombositpenia oleh karena sering ditemukan lesi-lesi petekie dan


ekimosis di daerah lengan bawah

3.

Artritis reumatika, oleh karena sering terjadi artritis dan artralgia6


Atritis reumatoid pengertian penyakit inflamasi sistemik kronik yang terutama
mengenai sendi diartrodial. Termasuk penyakit autoimun dengan etiologi yang tidak
diketahui. Penyakit ini merupakan suatu penyakit autoimun yang ditandai dengan
terdapatnya sinovitis erosif simetrik yang walaupun terutama mengenai jaringan
persendian, seringkali juga melibatkan organ tubuh lainnya
Sebagian besar penderita menunjukkan gejala penyakit kronik yang hilang timbul,
yang jika tidak diobati akan menyebabkan terjadinya kerusakan persendian dan
deformitas sendi yang progresif yang menyebabkan disabilitas bahkan kematian dini.
Walaupun faktor genetik, hormon sex, infeksi dan umur telah diketahui berpengaruh
kuat dalam menentukan pola morbiditas penyakit ini hingga etiologi AR yang
sebenarnya tetap belum dapat diketahui dengan pasti.
Gejala klinis utama AR adalah poliartritis yang mengakibatkan terjadinya
kerusakan pada rawan sendi dan tulang disekitarnya. Kerusakan ini terutama
mengenai sendi perifer pada tangan dan kaki yang umum nya bersifat simetris. Pada
kasus AR yang jelas diagnosis tidak begitu sulit untuk ditegakkan. Akan tetapi pada
masa permulaan penyakit, seringkali gejala AR tidak bermanifestasi dengan jelas,
sehingga kadang kadang timbul kesulitan dalam menegakkan diagnosis. 9
Kriteria Diagnosis

Susunan kriteria tersebut berdasarkan 1987 Revised A.R.A. Criteria for Rheumatoid
Arthritis sebagai berikut :
1. Kaku pagi hari

5. Nodul reumatoid

2. Artritis pada 3 daerah persendian atau lebih

6. Faktor reumatoid serum positif

3. Artritis pada persendian tangan

7. Perubahan gambaran radiologi

4. Artritis simetris
Penderita dikatakan menderita AR jika memenuhi sekurang kurangnya kriteria 1
sampai 4 yang diderita sekurang kurangnya 6 minggu.9
Penatalaksanaan
Penderita dengan SLE membutuhkan pengobatan dan perawatan yang tepat dan
benar. Pengobatan pada penderita SLE ditujukan untuk mengatasi gejala dan induksi
remisi serta mempertahankan remisi selama mungkin pada perkembangan penyakit.
Karena manifestasi klinis yang sangat bervariasi maka pengobatan didasarkan pada
manifestasi yang muncul pada masing-masing individu.

Medical Mentosa10

Tabel 2. : Obat-obat yang sering digunakan pada penderita LES


Antimalaria
Hidroksiklorokin 3-7 mg/kg/hari PO sebagai garam sulfat (maksimal 400 mg/hari)
Kortiko-steroid
Prednison
Dosis harian(1 mg/kg/hari); prednison dosis alternate yang lebih tinggi (5 mg/kg/hari, tak
lebih 150-250 mg); prednison dosis rendah harian (0.5 mg/kg)/hari yg digunakan
bersamamethylprednisolone dosis tinggi intermitten (30 mg/kg/dosis, maksimum mg)
per minggu
Obat imuno-supresif
Siklofosfamid
500-750 mg/m2 IV 3 kali sehari selama 3 minggu. maksimal 1 g/m2. Harus diberikan IV
dengan infus terpasang, dan dimonitor. Monitor lekosit pada 8-14 hari mengikuti setiap
dosis (lekosit dimaintenance > 2000-3000/mm3)
Azathioprine
1-3 mg/kg/hari PO 4 kali sehari
Non-steroidal anti-inflam-matory drugs (NSAIDs)
Naproxen
7-20 mg/kg/hari PO dibagi 2-3 dosis maksimal 500-1000 mg/hari
Tolmetin
15-30 mg/kg/hari PO dibagi 2-3 dosis maksimal 1200-1800 mg/hari
Diclofenac

< 12 tahun : tak dianjurkan


> 12 tahun : 2-3 mg/kg/hari PO digagi 2 dosis maksimal 100-200 mg/hari
Suplemen Kalsium dan vitamin D
Kalsium karbonat
< 6 bulan : 360 mg/hari
6-12 bulan : 540 mg/hari
1-10 bulan : 800 mg/hari
11-18 bulan : 1200 mg/hari
Calcifediol
< 30 kilogram : 20 mcg PO 3 kali/minggu
> 30 kilogram : 50 mcg PO 3 kali/minggu
Anti-hipertensi
Nifedipin
0.25-0.5 mg/kg/dosis PO dosis awal, tak lebih dari 10 mg, diulang tiap 4-8 jam.
Enalapril
0.1 mg/kg/hari PO 4 kali sehari atau 2 kali sehari bisa ditingkatkan bila perlu, maksimum
0.5 mg/kg/hari
Propranolol
0.5-1 mg/kg/hari PO dibagi 2-3 dosis, dapat ditingkatkan bertahap dalam 3-7 hari dengan
dosis biasa 1-5 mg/kg/hari

Non-Medical Mentosa
1. Hindari sinar ultraviolet dan paparan sinar matahari untuk meminimalkan gejala
memburuk akibat photosensitivity.
2.

Terapi Estrogen yang biasanya dihindari untuk mencegah flare penyakit;


kontrasepsi progesteron telah didorong. Namun, studi terbaru menyarankan
bahwa kontrasepsi oral tidak dapat dikaitkan dengan flare penyakit atau risiko
trombosis pada pasien dengan lupus ringan tanpa antifosfolipid antibodies.

3.

Penggunaan minyak ikan pada pasien SLE yang mengandung vitamin E


75 IU and 500 IU/kg diet dapat menurunkan produksi sitokin proinflamasi seperti
IL-4, IL-6, TNF-a, IL-10, dan menurunkan kadar antibodi anti-DNA.

4.

Terapi

antimalaria

(hydroxychloroquine)

telah

ditunjukkan

untuk

mencegah relaps dan meningkatkan mortality.


5.

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor dan / atau angiotensin


reseptor blockers mungkin berguna pada pasien dengan penyakit ginjal.

6.

Kalsium, vitamin D, dan bifosfonat profilaksis dapat mengurangi risiko


osteoporosis yang diinduksi glukokortikoid.11

Pencegahan
Gejala yang sering muncul pada penderita SLE adalah lemah sehingga diperlukan
keseimbangan antara istirahat dan kerja, dan hindari kerja yang terlalu berlebihan.
Penderita SLE sebaiknya menghindari merokok karena hidrasin dalam tembakau diduga
juga merupakan faktor lingkungan yang dapat memicu terjadinya SLE. Tidak ada diet
yang spesifik untuk penderita SLE.Penggunaan sunblock (SPF 15) dan menggunakan
pakaian tertutup untuk penderita SLE sangat disarankan untuk mengurangi paparan sinar
UV yang terdapat pada sinar matahari ketika akan beraktivitas di luar rumah.7
Komplikasi
Infeksi oportunistik dapat terjadi, paling sering pada pasien yang menerima terapi
imunosupresif kronis. Komplikasi lain yang kurang umum adalah osteonekrosis, terutama
bagian pinggul dan lutut setelah penggunaan dosis tinggi kortikosteroid berkepanjangan.
Lebih umum, penyakit aterosklerosis prematur dan infark miokard adalah komplikasi
indolen peradangan kronis.12
Yang paling sering ditakutkan adalah jika pada ginjal dan jantung terjadi kelainan
sistemik. Penyebab mortalitas paling tinggi terjadi pada awal perjalanan penyakit SLE
adalah infeksi yang disebabkan oleh pemakaian imunosupresan. Sedangkan mortalitas
pada penderita SLE dengan komplikasi nefritis paling banyak ditemukan dalam 5 tahun
pertama ketika dimulainya gejala. Penyakit jantung dan kanker yang berkaitan dengan
inflamasi kronik dan terapi sitotoksik juga merupakan penyebab mortalitas.Penyebab
peningkatan penyakit coronary artery disease (CAD) merupakan multifaktor termasuk
disfungsi endotelial, mediator inflamasi, kortikosteroid yang menginduksi arterogenesis,
dan dislipidemia yang berkaitan dengan penyakit ginjal (salah satu manifestasi klinis dari
SLE).7
Prognosis
Kurang baik
Penyebab kematian dapat langsung akibat penyakit lupus, yaitu karena gagal
ginjal, hipertensi maligna, kerusakan SSP, perikarditis, sitopenia autoimun. Data dari
beberapa penelitian tahun 1950-1960, menunjukkan 5-year survival rates sebesar 17.5%-

69%. Sedangkan tahun 1980-1990, 5-year survival ratessebesar 83%-93%. Beberapa


peneliti melaporkan bahwa 76%-85% pasien LES dapat hidup selama 10 tahun sebesar
88% dari pasien mengalami sedikitnya cacat dalam beberapa organ tubuhnya secara
jangka panjang dan menetap.10
Kesimpulan
Nyeri dan bengkak pada sendi pergelangan tangan, jari-jari tangan dan tumit serta
ruam merah pada pipi merupakan gejala dari SLE yang disebabkan oleh karena respon
imun yang bersifat autoimun (respon imun yang tidak normal). Yang mana pada keadaan
normal, tubuh memiliki tolerance yaitu tidak timbulnya respon imun pada antigen sendiri.
Daftar Pustaka
1.

Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku ajar ilmu


penyakit dalam.edisi ke-5. Jakarta:InternaPublishing;2009.p.415-416.
2.
Elkon KB. Systemic lupus erythematosus: autoantibodies in SLE.edisi ke-2.St.
Louis:Mosby;1998.
3.
Goldstan BG, Goldstein A. Dermatologi praktis. Jakarta:Hipokrates;2001.p.267270.
4.
Robins, Gotron. Buku saku dasar patologis penyakit.edisi ke-7. Jakarta:Penerbit
Buku Kedokteran EGC;2008.p.146-148.
5.
Marwali H. Ilmu penyakit kulit. Jakarta:Hipokrates;2000.p.191-196.
6.
R S Siregar. Saripati penyakit kulit.edisi ke-2. Jakarta:Penerbit Buku Kedokteran
EGC;2004.p.232-234.
7.
Sistem lupus eritematosus. 1 September 2009. Diunduh dari: http://
perawattegal.wordpress.com, 28 November 2010.
8.
Alida RH, Oesman F. Pendidikan berkesinambungan patologi klinik. Jakarta:
Fakultas Kedokteran UI; 2003.p.67-68.
9.
Atritis reumatoid. 12 December 2007. Diunduh dari: http://cpddokter.com, 28
November 2010.
10.
Klein G, Miller ML. Systemic Lupus Erythematosus. In : Behrman RE, Kliegman
RM, Jenson HB. Textbook of Pediatrics.edisi ke-17. Philadelphia:WB
Saunders;2004.p. 809-812.
11.
Wajed J, Ahmad Y, Durrington PN, Bruce IN. Prevention of cardiovascular
disease in systemic lupus erythematosus--proposed guidelines for risk factor
management. Jurnal Rheumatology (Oxford) Januari 2004;43(1):7-12.
12.
Edworthy SM. Clinical manifestations of systemic lupus erythematosus.edisi ke7. Saunders;2005.p.1201-24.