Principios de Endocrinologa

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Universidad Nacional del Nordeste

Dra. Brandan, Nora C.

Facultad de Medicina
Ctedra de Bioqumica

Profesora titular. Ctedra de

Bioqumica. Facultad de
Medicina. UNNE.

Bqca. Llanos, Isabel

Cristina
Jefa de Trabajos Prcticos.
Ctedra de Bioqumica. Facultad
de Medicina. UNNE.

Horak, Francisco A.
Ayudante Alumno Por concurso.
Ctedra de Bioqumica. Facultad
de Medicina. UNNE.

Tannuri, Hugo O.
Ayudante Alumno Por Concurso.
Ctedra de Bioqumica. Facultad
de Medicina. UNNE.

Rodrguez, Andrea N.
Mdica Residente Colaboradora.
Servicio de Anatoma Patolgica.
CEMIC.

Una de las caractersticas esenciales de los seres vivos es su capacidad de ajustarse a

las condiciones que les presenta el medio; a esta propiedad se la llama plasticidad.
Esto es vital para las clulas, ya que de no existir, sus posibilidades de supervivencia
seran muy escasas. En los organismos pluricelulares esta capacidad depende de la
existencia de una red de comunicacin que permita coordinar la respuesta de las
clulas para actuar como un nico ser. Dicha comunicacin se lleva a cabo por
medio de tres sistemas: el nervioso, el inmunolgico y el endocrino. En realidad la
interrelacin entre ellos es tan estrecha, que pueden considerarse como uno solo: el
gran sistema neuroinmunoendocrino. Este sistema capta los cambios en el medio
externo, ajusta el medio interno y permite la accin de cada clula de forma tal que
la respuesta global se integre. Como si fuera un director de orquesta, dicho sistema
es quien se encarga de sincronizar y regular la respuesta del resto del organismo.

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NDICE
NDICE ................................................................................................................................................................................... 2
INTRODUCCIN..................................................................................................................................................................... 3
CLASIFICACIN DE LAS GLNDULAS ENDOCRINAS ............................................................................................................... 4
HORMONAS .......................................................................................................................................................................... 4
Naturaleza qumica de las hormonas .................................................................................................................................... 5
Biosntesis hormonal ............................................................................................................................................................. 5
Secrecin hormonal, ritmos y pulsos .................................................................................................................................... 6
Circulacin y transporte hormonal ....................................................................................................................................... 7
Almacenamiento hormonal .................................................................................................................................................. 7
Dinmica hormonal ............................................................................................................................................................... 7
Regulacin de la secrecin hormonal ................................................................................................................................... 8
HIPOTLAMO-HIPFISIS-GLNDULA PERIFRICA: HORMONAS TRFICAS Y SERVOMECANISMOS ..................................... 9
HORMONAS Y SISTEMAS METABLICOS .............................................................................................................................. 9
INTERRELACIONES ENTRE EL SI Y EL SE ............................................................................................................................... 10
MECANISMOS DE ACCIN DE LAS HORMONAS A TRAVS DE SUS RECEPTORES ................................................................ 10
PRINCIPIOS GENERALES DE LA UNIN HORMONA-RECEPTOR ........................................................................................... 11
RECEPTORES DE CATECOLAMINAS, DE HORMONAS PEPTDICAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO ...................................... 11
Receptores de membrana con dominio serina/treonina quinasa. ...................................................................................... 11
SUPERFAMILIA DE LAS NUCLETIDO-CICLASAS .................................................................................................................. 12
Adenilatociclasa .................................................................................................................................................................. 12
Guanilatociclasas................................................................................................................................................................. 12
Mecanismo de transmisin de seales por GMPc .............................................................................................................. 14
RECEPTORES DE MEMBRANA ACOPLADOS A LA PROTENA G ............................................................................................ 14
GPCR INTERNADOS AL NCLEO .......................................................................................................................................... 15
RECEPTORES DE MEMBRANA CON DOMINIOS TIROSINA-KINASA...................................................................................... 17
Familia del receptor de insulina .......................................................................................................................................... 18
Familia del receptor de EGFR .............................................................................................................................................. 19
RECEPTORES DE MEMBRANA QUE INTERACCIONAN CON KINASAS INTRACELULARES ...................................................... 20
RECEPTORES DE MEMBRANA CON DOMINIO SERINA/TREONINA-KINASA ........................................................................ 21
RECEPTORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS, DE LA VITAMINA D, DE LOS RETINOIDES Y DE LAS HORMONAS
TIROIDEAS ........................................................................................................................................................................... 22
Receptores nucleares translocados a la membrana ........................................................................................................... 26
CONCLUSIN ....................................................................................................................................................................... 27
BIBLIOGRAFA...................................................................................................................................................................... 28

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INTRODUCCIN
La palabra endocrinologa proviene del griego y significa ciencia de las secreciones
internas, en donde las hormonas cumpliran el rol de mensajeros qumicos. Esta es una
disciplina de las ciencias biomdicas, biolgicas y mdicas que estudia las hormonas en
sus diferentes aspectos tanto fisiolgicos como patolgicos.
El Sistema Endocrino (SE), comprende el conjunto de rganos y tejidos que forman las
hormonas. Las glndulas endocrinas son todos los rganos o tejidos, con cierta
individualidad anatmica, que secretan una o varias hormonas. El trmino hormona
proviene del griego que significa excitar o estimular.
No hay relacin anatmica entre las diversas glndulas endocrinas, pero existen ciertas
relaciones hormonales de interdependencia, control o servomecanismos, por lo que se
habla de ejes endocrinos, (por ejemplo, sistema nervioso central [SNC]-hipotlamohipfisis-gnadas).
Tambin su histologa es muy diversa, pero, por lo general, poseen caractersticas
secretoras, de microanatoma y microfisiologa parecidas, as como una rica
vascularizacin, que asegura el aporte de nutrientes para su funcin, a veces vital a corto
plazo y siempre fundamental para el buen funcionamiento de todo el organismo.
FUNCIONES DEL SISTEMA ENDOCRINO
El SE desempea funciones de integracin, regulacin y coordinacin en el organismo
humano, conjuntamente con el sistema nervioso central (SNC) y el sistema inmunitario
(SI). As como hay interrelaciones entre el SNC y el SE, surgen otras entre el SE y el SI, con
influencias mutuas estimulantes y reguladoras, para que las reacciones fisiolgicas no se
extralimiten por exceso o por defecto, surgiendo el nuevo concepto de EJE
NEUROINMUNOENDOCRINO.
Adems de sus interrelaciones para la coordinacin general del organismo humano, estos
grandes sistemas captan informacin del medio ambiente animado e inanimado como
base para la respuesta correspondiente, ya sea en forma de reaccin (defensa, huida,
enfrentamiento, etc.) o de adaptacin a la situacin, pudiendo llegar a regular la expresin
gnica. De esta manera, surge el concepto de epigentica, que representa la regulacin de
la expresin gnica independientemente de la secuencia de ADN.
La epigentica constituye un puente molecular entre factores adquiridos (ambientales) y
genticos. En determinadas situaciones, el medio ambiente puede influir a nivel
intracelular, realizando modificaciones epigenticas como la metilacin del ADN y
diferentes modificaciones en las histonas, cuyas consecuencias en ltima instancia son
cambios en la estructura de la cromatina.

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CLASIFICACIN DE LAS GLNDULAS ENDOCRINAS

No existe una clasificacin como tal de las glndulas endocrinas que siga un criterio lgico,
ya sea por su origen embriolgico, por su tipo histolgico o por su agrupacin orgnica;
por ello, y con una finalidad pedaggica, segn su topografa anatmica siguiendo un
orden pico-caudal: SNC, hipotlamo, hipfisis, tiroides, paratiroides, suprarrenales,
pncreas endcrino, sistema gastro-pancretico-intestinal, y gnadas.
En la evolucin de los conocimientos de los ltimos aos, muchos rganos no tpicamente
endocrinos, como el rin, el pulmn, el corazn, el hgado o el tejido adiposo han
pasado a ser autnticos integrantes del SE.
HORMONAS
Las hormonas son sustancias orgnicas producidas por las glndulas y tejidos endcrinos
que, por lo general, pasan a la circulacin general y ejercen su accin en otros tejidos
distantes del lugar de secrecin. Las hormonas son autnticos mensajeros qumicos.

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De forma individual, algunas hormonas poseen funciones vitales de accin inmediata, en
horas, como la insulina, o ms tarda, en das, como el cortisol. Tambin intervienen en la
regulacin de crecimiento y el desarrollo, mientras que otras participan en funciones de
la vida de relacin, reaccin y defensa. En los humanos, las hormonas son fundamentales
para la vida sexual y, por lo tanto, para la reproduccin.
En las ltimas dcadas, la consideracin de hormona como mensajero qumico de accin
distante ha rebasado su concepto clsico, de forma que tambin se denominen como
hormonas a otras molculas que realicen su accin sobre clulas o tejidos vecinos
(paracrinia), sobre las propias clulas o tejido productor (autocrinia), sobre glndulas
exocrinas (exocrinia) o sobre organismos ajenos, a travs del medio ambiente. Asimismo,
cuando la secrecin hormonal sucede en el sistema nervioso se habla de neuroendocrinia
(similares a endocrinia y paracrinia).
Muchas veces las fronteras entre hormonas, ligandos y meras sustancias qumicas de
accin local no estn claras, pues la misma sustancia puede actuar localmente, en la
proximidad o pasar a la circulacin para actuar a distancia. Esto ocurre con las hormonas,
pero tambin con neurotrasmisores y citoquinas. Adems, tejidos normalmente no
endocrinos en el sentido clsico como el tejido adiposo, forman autnticas hormonas,
como la leptina, adiponectina y resistina.
Naturaleza qumica de las hormonas
Las hormonas pueden poseer una estructura proteica, esteroidea, o ser aminas o cidos
grasos cclicos.
Las hormonas proteicas estn constituidas por polipptidos de pocos aminocidos (aa)
(menos de 15), como la somatostatina y la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH),
de un nmero intermedio de aa, como la insulina (51 aa), el glugacn (29 aa), o de muchos
como la hormona de crecimiento (GH) de 191 aa. Adems pueden disponerse en una sola
cadena (glucagn, GH), o en dos como hormona luteinizante (LH) o la hormona
estimulante de la tiroides (TSH).
Las hormonas esteroideas derivan del ncleo del colestano y son caractersticas de la
corteza suprarrenal y de las gnadas. En tanto, son consideradas aminas las hormonas
tiroideas y las catecolaminas.
Las prostaglandinas que tambin son hormonas, estn constituidas por cidos grasos de
20 carbonos con un pentaciclo y otros mediadores qumicos con acciones paracrinas o
inmunolgicas tienen una estructura qumica parecida.
Biosntesis hormonal
Todas las hormonas estn reguladas genticamente. Las hormonas polipeptdicas se
forman a partir de precursores de peso molecular mayor, con un nmero ms elevado de
aa, que son transformados por enzimas en otras molculas de menor peso molecular
(PM), hasta llegar al tamao propio de la hormona. As, suele formarse en primer lugar
una pre-prohormona, que se transforma en prohormona, y luego en la hormona activa.
Por lo general, un gen codifica el proceso de biosntesis de PM mayor, pero luego el

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control enzimtico posterior corre a cargo de diferentes genes que deben actuar
coordinadamente, de ah que la especificidad celular sea compleja. A veces un gen puede
dar origen a varias hormonas a partir de un precursor comn, como la
proopiomelanocortina (POMC), de la que se generan la ACTH, la MSH, la lipocortina y las
endorfinas.
Las hormonas esteroides poseen el ncleo del colestano con 27 carbonos, como el
colesterol, a partir del cual, por la accin de diversas enzimas, se van sintetizando todas
las hormonas esteroides de 21, 19 y 18 carbonos, con sus grupos especficos. En estos
casos, la gentica controla, a travs de diferentes genes especficos, las enzimas que
intervienen en esa cascada de sntesis esteroidea.
En la formacin de las hormonas amnicas como las tiroideas y catecolaminas tambin
intervienen varias enzimas especficas, que deben actuar coordinadamente para su
biosntesis.
La Bioqumica actual es capaz de obtener por bioingeniera gentica muchas de las
hormonas polipeptdicas conocidas, e incluso manipularlas para obtener anlogos con
funciones diferentes a la hormona natural.
Cuando las hormonas son formadas por tejidos del organismo que habitualmente no las
producen, se habla de secrecin ectpica.
Secrecin hormonal, ritmos y pulsos
La secrecin hormonal no tiene lugar en forma continua y uniforme, sino pulstil, con
perodos de secrecin (pulsos) y otros de reposo. En los pulsos se distinguen un pico, un
nadir o valle, una amplitud y una frecuencia.
Las caractersticas de los pulsos pueden variar a lo
largo del da, o en diversas circunstancias
fisiolgicas o patolgicas.
Cuando la secrecin vara mucho a lo largo del da
se habla de ritmo circadiano, que puede
presentar su mxima secrecin en uno u otro
momento del da. El primer ritmo circadiano
estudiado y ms representativo es el del cortisol,
con secrecin mxima a primera hora de la maana (amanecer) y mnima hacia las 23
horas, depende del ritmo circadiano de la ACTH y de la hormona liberadora de
corticotropina (CHR), que a su vez dependen del SNC a travs del ciclo da-noche.
Tambin puede haber otros ritmos tales como las hormonas ovricas que presentan un
ritmo infradiano, aproximadamente cada 28 das. Si el ritmo cambia varias veces en el da,
se denomina ultradiano, como la secrecin pulstil de GnRH cada 90 minutos.

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Circulacin y transporte hormonal
Por lo general, las hormonas polipeptdicas pueden circular libres en plasma, mientras que
las esteroideas, al ser liposolubles, necesitan protenas transportadoras que faciliten su
circulacin en el medio acuoso que es el plasma sanguneo.
Algunas hormonas peptdicas utilizan tambin protenas transportadoras, as la GH se une
a la protena transportadora de GH, que precisamente coincide con el dominio
extracelular de su receptor.
En las hormonas esteroideas esto es la regla, y sirven de ejemplos el cortisol transportado
por la globulina transportadora de cortisol (CBG) o las hormonas sexuales: testosterona y
estradiol, cuya protena transportadora es comn y se denomina TeBG. Tambin las
hormonas tiroideas poseen varias protenas transportadoras, la ms tpica es la globulina
transportadora de tiroxina (TBG).
El transporte adems impide su metabolizacin o su filtracin renal en algunos casos, de
forma que para actuar en las clulas sensibles (clulas o tejidos diana) hace falta que
vuelvan a quedar libres, para poder unirse a los receptores de membrana (hormonas
polipeptdicas), del citosol o del ncleo (hormonas esteroideas).
Generalmente, una pequea fraccin hormonal (2-5%) circula libre y aumenta en
circunstancias patolgicas de hiperproduccin, esa fraccin libre es la autntica hormona
funcionalmente activa y existe un equilibrio fisiolgico entre la fraccin libre y la ligada.
Las protenas transportadoras son sintetizadas en el hgado, de forma que pueden ser
influenciadas positiva o negativamente por factores nutricionales o por medicamentos.
De todas maneras, las protenas transportadoras no son esenciales para la funcin
hormonal, en casos de ausencia congnita de las mismas, el organismo mantiene una
funcin normal.
Almacenamiento hormonal
La mayora de las hormonas son sintetizadas y secretadas segn la demanda de cada
momento. Pocas glndulas poseen reserva hormonal como para no necesitar aumentar la
produccin ante una necesidad. Una excepcin es la glndula tiroides, en cuyos folculos
tiroideos puede almacenarse T4 como para afrontar las necesidades del organismo
durante dos semanas.
Dinmica hormonal
Una determinada glndula endocrina produce y segrega una o varias hormonas que
circulan por la sangre antes de ejercer sus acciones en los tejidos diana, mientras que en
otros tejidos se metabolizan a productos inactivos, que son catabolizados y, en ocasiones,
eliminados por la orina.

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El conjunto de secrecin diaria de una hormona se denomina tasa de secrecin y en la
mayora de los casos coincide con la tasa de produccin.
Se denomina vida media al tiempo en que la concentracin de la hormona baja a la mitad.
Ser ms corta cuando ms rpidamente sea metabolizada, y ms prolongada si su
metabolismo es lento.
En la accin biolgica de las hormonas intervienen tres conjuntos de factores:
La sntesis y secrecin de la hormona en sus clulas productoras y el conjunto de
su produccin.
El metabolismo hormonal: transporte, vida media, aclaramiento, catabolismo e
influencia de otros factores.
La respuesta de las clulas sensibles o tejidos diana con sus receptores especficos,
su transporte intracelular o intranuclear y la respuesta de la maquinaria celular
especializada en unas funciones determinadas.
Regulacin de la secrecin hormonal
Existe una regulacin gentica general para todo el organismo que afecta tambin al SE.
Ciertas mutaciones genticas condicionan alteraciones hormonales hacia la
hiperproduccin, la insuficiencia hormonal o las alteraciones de la sensibilidad (resistencia
hormonal).
Como se dijo anteriormente, considerados en su conjunto, el SE, el SNC y el SI coordinan y
regulan las funciones generales del organismo humano, por lo que necesitan mantener
relaciones recprocas entre los diferentes tejidos.
Por otra parte, el
organismo
est
continuamente
influenciado por el
medio ambiente, el
cual acta tanto sobre
el SNC como sobre el
SE y el SI. La respuesta
del organismo es el
resultado de la accin
combinada de todos
ellos.
La regulacin general
del SE se basa, por lo
tanto, en esas interrelaciones entre el SNC, el SI y el medio ambiente, y su primera
actuacin cursar por las terminaciones nerviosas en el hipotlamo, de donde partirn las

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rdenes para los diferentes rganos endocrinos y en donde se recibirn las informaciones
de esos mismos rganos para modular la respuesta de acuerdo con cada situacin.
HIPOTLAMO-HIPFISIS-GLNDULA PERIFRICA: HORMONAS TRFICAS Y
SERVOMECANISMOS
Una de las relaciones endocrinas ms conocidas es el sistema Hipotlamo-hipfisisglndula perifrica, con impulsos descendentes (hormonas hipotalmicas e hipofisarias),
pero tambin de servomecanismos o retroalimentacin de esas mismas hormonas y de
las procedentes de las glndulas perifricas.
Las hormonas trficas hipotalmicas e hipofisarias controlan el crecimiento y la funcin de
las glndulas endocrinas relacionadas, esto sucede no slo entre el hipotlamo y la
hipfisis, sino tambin entre la hipfisis y todas las glndulas perifricas, que forman los
diferentes sistemas conocidos.
A su vez, las hormonas trficas son controladas retroactivamente por las propias
hormonas, cuya secrecin estimulan. Son los sistemas de servomecanismos, retrocontrol,
retroalimentacin o feedback, de los que se conocen varios:

Directo: Entre glndula perifrica e hipfisis.

Indirecto o largo: Entre glndula perifrica y el hipotlamo.
Corto: Entre hormonas hipofisarias e hipotalmicas.
Ultracorto: Entre hormonas hipotalmicas y el propio hipotlamo.
Hipotlamo y SNC.
Las interrelaciones hormona-hormona, como la hormona de crecimiento (GH) y la
prolactina (PRL) frente a corticoides (CC) y viceversa.

Los servomecanismos suelen ser negativos, esto es cuando una hormona perifrica
aumenta, induce la disminucin de la hormona hipotalmica, y esta frena su
correspondiente hipofisaria, lo que provoca una menor produccin de la perifrica y as se
regula el sistema. La disminucin de la hormona perifrica ocasionar cambios contrarios.
En ocasiones, el servomecanismo es positivo, como cuando el estradiol (E2) al final del
perodo folicular e induce un estmulo de hormona luteinizante (LH), que provocar la
ovulacin.
HORMONAS Y SISTEMAS METABLICOS
De forma genrica, se puede decir que todos los sistemas metablicos estn influenciados
directa o indirectamente por el SE y que, a su vez, los diferentes tipos de metabolismo
influyen en el SE.
Pero existen hormonas cuya regulacin principal tiene lugar por vas diferentes a los
servomecanismos anteriormente mencionados. Es lo que sucede con las hormonas que
intervienen en el metabolismo del calcio: la paratohormona (PTH), la calcitoninca (C) y el

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calcitriol (o vitamina D). Tambin con la insulina y el glucagn respecto a la glucemia. La
hormona antidiurtica (ADH) se relaciona con el metabolismo del agua, y la aldosterona,
con el metabolismo del sodio y el potasio.
INTERRELACIONES ENTRE EL SI Y EL SE
Como se dijo antes, existen numerosas relaciones entre ambos sistemas. Parte del SI
depende de las hormonas GH (hormona de crecimiento) y PRL (prolactina) y algunos
factores de crecimiento para su desarrollo y regulacin. Ciertos componentes del SI son
similares a los del SE, siendo el ejemplo tpico las citoquinas.
Las citoquinas son consideradas hormonas locales segregadas por los leucocitos o clulas
inmunitarias, como los macrfagos y linfocitos, y por otras clulas, como fibroblastos y
clulas endoteliales, que junto con otras molculas (denominadas CD, cluster of
differentiation) intervienen en los procesos inmunes, con sistemas de feedback positivos y
negativos semejantes a los del SE.
MECANISMOS DE ACCIN DE LAS HORMONAS A TRAVS DE SUS RECEPTORES
Para llevar a cabo sus mltiples acciones biolgicas dentro de las clulas, las hormonas
deben unirse inicialmente a un receptor localizado, bien en la membrana plasmtica de la
clula diana, o bien en el interior (citoplasma/ncleo) de esa clula.
Hasta hace pocos aos, se sola decir que las hormonas derivadas de aminocidos (aa) y
peptdicas se unan a receptores situados en la membrana plasmtica de la clula diana, y
daban lugar a respuestas rpidas no genmicas, que ocurran en segundos a minutos. Al
mismo tiempo, las hormonas lipdicas, por su capacidad para atravesar la membrana
plasmtica, se unan a receptores intracelulares, dando lugar a respuestas genmicas,
caracterizadas por alteraciones en la transcripcin de determinados genes, y que duraban
de horas a das.
Ms recientemente se ha demostrado que ciertas hormonas lipdicas tambin actan a
travs de receptores de membrana y dan lugar a acciones rpidas, mientras que algunas
derivadas de aa tambin lo hacen a travs de receptores nucleares. Es ms, algunas
acciones de hormonas lipdicas va receptor de membrana se pueden conectar con
acciones de hormonas derivadas de aa va receptor nuclear. Dicho esto, no es definitoria
la naturaleza qumica de la hormona para que su mecanismo de accin conlleve un
receptor de membrana o uno nuclear. Este cambio de paradigma se debe ver como una
posibilidad hacia un mejor entendimiento de los mecanismos de accin hormonal.
Con fines didcticos, aqu se dividir el mecanismo de accin hormonal en dos grandes
agrupaciones de receptores. La primera incluir a los receptores de hormonas
catecolaminas, hormonas peptdicas y factores de crecimiento. Estos receptores son
clsicamente de membrana, aunque tambin algunos de ellos se internan en el ncleo
donde cumplen funciones especficas y se incluyen los factores de crecimiento porque
comparten acciones con hormonas.

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El segundo grupo estar conformado por los receptores de hormonas esteroideas, de la
vitamina D, de los retinoides y de las hormonas tiroideas. Estos han sido considerados
clsicamente nucleares, pero posteriormente se ha visto que algunos receptores
nucleares pueden ser translocados a la membrana, y tambin se ha observado la
presencia de ciertos receptores de membrana alternativos.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA UNIN
HORMONA-RECEPTOR
Los receptores se unen a la hormona con gran
especificidad y alta afinidad, aunque en algunos casos
tambin pueden unir ligandos agonistas o
antagonistas relacionados.
La interaccin hormona receptor es rpida, reversible
y de gran afinidad.
Esta gran especificidad es la que permite reconocer al ligando propio entre miles de
molculas. Implica tambin que las hormonas y sus derivados se unan al receptor con
una afinidad que est en relacin directa con su actividad biolgica. Otro parmetro
importante es el nmero de sitios que vara desde unos cientos a ms de un milln por
clula.
Tambin hay que decir que para muchas hormonas la respuesta celular es proporcional a
la cantidad de hormona unida a sus receptores, pero para otras la concentracin de
hormona que se necesita para inducir la mxima respuesta es menor que la que se
necesitara para saturar todos sus receptores.
RECEPTORES DE CATECOLAMINAS, DE HORMONAS PEPTDICAS Y FACTORES DE
CRECIMIENTO
Esta agrupacin es muy numerosa e incluye un amplio nmero de receptores
pertenecientes a hormonas derivadas de aa, y peptdicas de mayor o menor tamao.
Teniendo en cuenta las caractersticas de los receptores, se dividirn en cuatro clases:

Receptores con siete dominios transmembrana acoplados a la protena G (GPCR) y

dentro de esta clase se van a considerar los de membrana y los translocados al
ncleo.
Receptores de membrana con dominios tirosina quinasa.
Receptores de membrana que interaccionan con quinasas intracelulares.
Receptores de membrana con dominio serina/treonina quinasa.

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SUPERFAMILIA DE LAS NUCLETIDO-CICLASAS
Esta superfamilia engloba las adenilatociclasas (AC) y las guanilatociclasas (GC). La funcin
bioqumica que las caracteriza es la transformacin de nucletidos trifosfato (ATP y GTP,
respectivamente) en nucletidos monofosfato cclicos (AMPc y GMPc). Todas ellas tienen un
dominio cataltico muy conservado evolutivamente que las engloba como miembros de una misma
familia. Este dominio est situado en el extremo carboxilo terminal en las diferentes subunidades
de las GC y repetidos dos veces en la AC, guardando una homologa del 40% entre las diferentes
protenas de la superfamilia.
Todas las nucletido ciclasas son activadas tras la unin del ligando a su receptor, pero en el caso
de la AC existen protenas interpuestas en la transmisin de la seal, las protenas G activadoras,
mientras que en las GC es la misma protena la que realiza las funciones receptora y cataltica.

Adenilatociclasa
La adenilato ciclasa, que
transforma el ATP en AMPc,
es una enzima ubicua
localizada en la membrana
celular y est presente en
todas las clulas excepto en
los hemates. En las vas
estimuladoras,
la
interaccin de G (Gs) con
la adenilatociclasa estimula
la produccin del segundo
mensajero AMPc. En vas
inhibidoras la interaccin
de G (Gi) con la
adenilatociclasa inhibe la
produccin de AMPc.
Guanilatociclasas
Las GC constituyen una subfamilia de receptores, dentro de la superfamilia de las
nucletido ciclasas, de amplia distribucin en el organismo y que se dividen a su vez en los
siguientes subtipos:
a) Guanilatociclasas Particuladas (GCp): Estn ancladas a la membrana celular,
presentando un dominio amino terminal extracelular que acta como receptor, una
regin transmembrana corta que se ha propuesto como regin reguladora y, una
regin carboxilo terminal intracelular con funcin ciclasa que formar GMPc a partir
de GTP en respuesta a los ligandos que se unan al dominio receptor. Se han
identificado siete isoformas distintas, ampliamente distribuidas en el organismo (GCp-

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A a la GCp-G). Las GCp mejor caracterizadas son
La familia de los pptidos
las isoformas A, B y C, las que se unen a unas
molculas
conocidas
como
pptidos natriurticos comprende al ANP,
que se produce en las aurculas
natriurticos A, B y C, respectivamente.
b) Guanilatociclasas
Solubles (GCs): Son cardacas, el BNP en tejido
hemoprotenas citoslicas cuya forma activa es cerebral, el CNP, que se aisl en
heterodimrica formada por dos subunidades, cerebro porcino aunque tambin
(82 Kda) y (70 Kda). En el extremo amino se expresa en tero, trquea,
terminal de la subunidad se encuentra el plasma seminal, endotelio y hueso,
grupo hemo, a la que se une el xido ntrico y la urodilatina, que se encuentra
(NO); los extremos carboxilo terminal contienen mayoritariamente en el rin.
el dominio cataltico. La formacin del complejo
Fe-NO (o Fe-CO) provoca un cambio conformacional en las estructuras de las
subunidades, que produce el efecto cataltico. Las GCs se encuentran localizadas en
las clulas de estirpe mesenquimal y en el endotelio vascular, como la GCp y la AC,
dado que las tres tienen un importante papel en el control vascular. Adems la GCs se
encuentra en mucha mayor proporcin en plaquetas, donde su efecto es inhibir la
activacin de estas.

Todos los tipos de GC se encuentran de forma activa como dmero, con la zona de unin al
ligando en el extremo amino terminal. La unin del ligando produce un cambio
conformacional que activa la zona cataltica en el extremo carboxilo terminal, el que se
acompaa de un incremento de GMPc .
Por su importancia en cuanto a las potenciales (y reales) aplicaciones clnicas y
farmacolgicas, merece especial atencin el caso de la GCs y su ligando, el xido ntrico. El
NO es un radical libre descubierto como mediador intracelular de semivida muy corta y
muy lipfilo, de accin eminentemente paracrina. Es sintetizado por las xido ntrico

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sintetasas (NOS): NOS endotelial (eNOS), NOS neuronal (nNOs) y NOS inducible (iNOS), a
partir de L-arginina o anlogos. El receptor natural para NO es la GCs, pero tambin puede
tener otros mecanismos de accin como mediador en otras vas de transmisin de
seales.
La va de sealizacin NO-GCs-GMPc media numerosos procesos fisiolgicos: relajacin
del msculo liso vascular y no vascular, neurotransmisin perifrica y central, activacin
plaquetaria, por lo que la GCs es una atractiva diana teraputica en situaciones
patolgicas como la angina, el infarto de miocardio, hipoxia, trombosis donde la
activacin de esta va est fuertemente implicada.
Mecanismo de transmisin de seales por GMPc
La activacin de las distintas guanilatociclasas produce un incremento de los niveles
intracelulares de GMPc, el cual produce efectos tan dispares como relajacin celular,
inhibicin de la proliferacin y transmisin de seales luminosas. Dentro de los efectores
ms conocidos se encuentran las protenas kinasas dependientes de GMPc (PKG).
Se conocen dos PKG, de las que hay diversas isoformas:

PKG-I se expresa fundamentalmente en las clulas de estirpe mesenquimal

(msculo liso y clulas mesangiales), plaquetas, neuronas, clulas endoteliales y
miocitos.
PKGII se expresa en las clulas yuxtaglomerulares y tbulos proximales del rin,
en mucosa intestinal, cerebro y huesos.

RECEPTORES DE MEMBRANA ACOPLADOS A LA PROTENA G

La clasificacin de estos receptores est relacionada con el ligando con el que interactan
y consta de tres subclases principales:
1. Subclase 1: Siendo el receptor adrenrgico el ejemplo tpico, otros ligandos que
activan a esta subclase incluyen aminas bigenas y neuropptidos.
2. Subclase 2: Los ligandos que activan esta clase de receptores son la PTH, el
glucagn y la calcitonina entre otros.
3. Subclase 3: Incluye al receptor del glutamato y a los receptores sensibles al calcio.
Los GPCR de membrana son glucoprotenas, constituidas por siete agrupaciones
transmembrana formadas por aa que constituyen una hlice y el dominio N-terminal es
extracelular y presenta mucha variabilidad en su largo y es el lugar principal de unin para
las hormonas de gran tamao. El dominio intermedio est constituido por las hlices
transmembrana, y es el sitio de unin de las hormonas ms pequeas. El extremo Cterminal se encuentra en el citosol y presenta varios residuos de serinas y tirosinas
capaces de ser fosforilados. La unin de la hormona al receptor provoca cambios en su
conformacin, en los bucles citoplasmticos de las zonas transmembrana y tambin en el

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extremo carboxilo, que activan las protenas G, las cuales son el siguiente efector en el
mecanismo de accin de estas hormonas.
Las protenas G, llamadas as por unir nucletidos de guanina, son heterotrmeros
formados por tres subunidades: , y . La subunidad (G) es un miembro de las
nucleotidasas. Estas enzimas catalizan la transferencia del grupo fosfato desde un ATP al
grupo fosfato de un nucletido monofosfato, sin provocar la hidrlisis del ATP.
A su vez las subunidades y forman el dmero (G), que regula la actividad de la
subunidad G, adems de intervenir en sus propias vas. Las subunidades y
habitualmente estn ancladas a las membranas con cidos grasos unidos de forma
covalente. En su estado inactivo (cuando la hormona no se uni al receptor) el nucletido
GDP est unido a la subunidad G. Cuando se une la hormona al receptor, hay un
intercambio en G de GTP al GDP y una simultnea disociacin de esta G del dmero
G. Esta disociacin induce a que
la subunidad G se active y
transmita esta seal de activacin
a
enzimas
como
la
adenilatociclasa o la fosfolipasa C.
La G tiene actividad cataltica de
fosfatasa e induce la hidrlisis del
GTPGDP, y permite que G
pueda unirse de nuevo a la G
para volver al estado inactivo.
Las diferentes protenas G crean
la diversidad de funciones de los
GPCR a travs de diferentes vas
de sealizacin.
GPCR INTERNADOS AL NCLEO
Existe informacin sobre la localizacin de ciertos GPCR en el ncleo, en contraposicin a
su localizacin clsica en la membrana plasmtica. Algunos ejemplos de receptores
internados al ncleo, siguiendo la clasificacin en subclases de los GPCR seran:

Subclase 1: el de la Angiotensina II y el de la prostaglandina (PG) 2.

Subclase 2: el receptor de la hormona paratiroidea.
Subclase 3: el receptor de glutamato.

En cuanto al mecanismo de accin de los GPCR en el ncleo, los GPCR y sus ligandos
parecen alterar la transcripcin y otros eventos nucleares por distintos mecanismos.

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1. Va de la PKA: La activacin del AMPc estimula la fosforilacin de la protena
quinasa A (PKA). La PKA est formada por dos subunidades reguladoras y dos
subunidades catalticas y en ausencia de AMPc el complejo es inactivo. Cuando se
une el AMPc a las subunidades reguladoras se disocian las dos subunidades
catalticas, las cuales pueden fosforilar residuos de serina y treonina, de mltiples
sustratos dependientes de los niveles de AMPc que modifican as su actividad. La
PKA activada puede a su vez modular respuestas de corta duracin (como cambios
en la conduccin inica) as como respuestas de larga duracin, con alteraciones
en la transcripcin gnica y metabolismo celular.
2. Va de la PKC: Otras vas enzimticas pueden dar lugar a la produccin de otros
segundos mensajeros, como el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), el 1,2-diacilglicerol
(DAG), el calcio y el GMPc. Este es el caso de la va que utiliza la subunidad G0,
que participa en la regulacin de la entrada de calcio en la clula. A travs de esta
va se activa la enzima fosfolipasa C, que hidroliza al fosfatidilinositol 4,5-bifosfato
(PIP2) formando los segundos mensajeros DAG que permanece en membrana e IP 3
que difunde al citoplasma. Pero el DAG de la membrana plasmtica puede activar a
la protena quinasa C (PKC) mediante su unin a un dominio especializado que
necesita calcio. Esta PKC es capaz de fosforilar residuos de serina y treonina. El IP3
se une a receptores intracelulares del RE, movilizando el calcio del RE al citosol y
desencadenando mltiples seales.
La subunidad Gq al igual que la G0 utiliza la activacin de la fosfolipasa C para
aumentar la secrecin de calcio intracelular y tambin para activar otros
reguladores como la PKC.
Todos
estos
segundos
mensajeros
pueden
participar
tanto
en
respuestas agudas (por
ejemplo,
secrecin
hormonal,
contraccin
muscular y metabolismo
celular) como en respuestas
ms
prolongadas,
fundamentalmente
de
naturaleza genmica (como
la divisin celular, la
proliferacin y la apoptosis).
De los mecanismos celulares a travs de los cuales los segundos mensajeros de los GPCR
regulan la expresin gnica, uno es el AMPc/PKA. En este mecanismo, un incremento de
AMPc activa la PKA y esta se trasloca del citosol al ncleo. Uno de los sustratos que se ve

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activado por la activacin de la PKA es un factor de transcripcin que se denomina
protena del elemento de respuesta al AMPc (CREB).
Otro mecanismo molecular por el que los segundos mensajeros de los GPCR regulan la
expresin gnica es el del DAG/PKC. La activacin de la PKC pone en marcha la activacin
de la familia de la serina/treonina quinasa, denominadas Raf. Estas Raf activan por
fosforilacin las protenas kinasas activadas por mitgenos (MAPK), as, a las Raf se las
puede llamar MAP kinasakinasa (MAPKK). Las MAPK a su vez activan las kinasas reguladas
por seales extracelulares (ERK), que fosforilan y activan numerosos sustratos, incluidos
factores de transcripcin, activando la transcripcin gnica.
Una estimulacin excesiva de los GPCR da lugar a un reclutamiento hacia la membrana
celular de las kinasas , ARK y la denominada -arrestina. Las arrestinas son protenas
adaptadoras para la protena del citoesqueleto clatrina. En estas condiciones, los GPCR
ya no se unen a sus receptores, ni siguen los mecanismos de los segundos mensajeros,
en su lugar, la -arrestina acopla el GPCR al SRC, el cual puede unir el receptor a la
cascada de las MAPK logrando otro punto de interrelacin de los GPCR. La -arrestina
tambin funciona como un adaptador que une el GPCR a vesculas de clatrina, las
cuales internan al receptor, y este sufre una posterior degradacin en el proteosoma.
RECEPTORES DE MEMBRANA CON DOMINIOS TIROSINA-KINASA
Las hormonas con receptores de esta clase son protenas como la insulina, los factores de
crecimiento similares a la insulina (IGF-1, IGF-2), el factor de crecimiento epidrmico (EGF)
y otros factores de crecimiento. La caracterstica comn de todos estos receptores es
tener un dominio extracelular para la unin del ligando, un solo dominio transmembrana y
un dominio intracelular con actividad tirosina-kinasa, que se activa tras la unin del
ligando al dominio extracelular.
Para la activacin de la funcin TQ de estos receptores es
importante el papel que juega la dimerizacin. Hay tres
mecanismos:
1) Por ligando dimrico: cada subunidad del ligando se une a
un R, por un lado y por otro lado a otra subunidad del
mismo ligando. En total se ligan dos R.

2) Dos sitios de unin al R dentro de un mismo ligando: El

ligando posee en su estructura dos sitios de unin al R, cada uno
de los cuales se une a un R. EjTyr-quinasa y GH.

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3) Dmero de R preexistente: El R en este caso ya est dimerizado, aun en ausencia de
ligando, pero dispuesto y orientado de tal forma que no puede activarse antes de
unin con el ligando, ej: el Rc de insulina.
Familia del receptor de insulina
El receptor de insulina (IR)
y el receptor de los
factores de crecimiento
similares a la insulina
(IGFR)
son
entidades
distintas y separadas, pero
muestran
muchas
similitudes funcionales y
estructurales.
Estos
receptores pueden unir
tanto a la insulina como a
los IGF, pero cada receptor
tiene ms afinidad por su
propio ligando.
La insulina a travs de su receptor regula el metabolismo de carbohidratos, lpidos y
protenas mediante la va PI-3K; mientras que la insulina y los IGF, a travs de la va MAP
kinasa estn relacionados con el crecimiento celular, la transformacin y la apoptosis.
El IR puede presentarse con dos isoformas: A y B, dependiendo de si ha sufrido o no
procesamiento alternativo del exn 11 del gen que codifica este receptor. La expresin de
estas isoformas es especfica de tejido.
El IR es un dmero de dos unidades idnticas, cada una de las cuales consta de una
subunidad y una unidas entre s por puentes disulfuro. Las dos subunidades son
extracelulares y se unen para formar el sitio de unin para una nica molcula de insulina.
Cada una de las subunidades es transmembrana y posee un dominio tirosina kinasa. La
unin de la insulina a las subunidades da lugar a cambios conformacionales que llevan a
inducir activacin de las tirosinas kinasa de las subunidades . El receptor activado
adquiere capacidad para autofosforilarse y catalizar la fosforilacin de restos tirosina de
otras protenas que contienen dominios SH2 por los cuales se unen al receptor. Las mejor
caracterizadas de estas protenas son los sustratos del receptor de insulina (IRS), de los
cuales se han identificado cuatro. IRS-1 e IRS-2 estn distribuidos en la mayora de los
tejidos, especialmente en hgado y msculo.
La actividad de tirosina quinasa del receptor inducida por la unin de la insulina inicia una
cascada de fosforilaciones. Las protenas sustrato del receptor de insulina se convierten,
por fosforilacin, en centros de emisin de seales multifuncionales. Las fosfotirosinas de

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IRS fijan otras protenas poseedoras de dominios SH2, entre ellas fosfatidilinositol 3quinasa y Grb-2.
Una de las principales vas de seales puestas en marcha a partir del complejo insulinareceptor es la que comprende a la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K).
La PI3K est compuesta de una subunidad cataltica que posee actividad fosfolipdica y
serinakinasa, y posee una subunidad reguladora con dominios SH2 (SRC-homology-2). La
PI3K, entre otras funciones media la activacin de la protein-kinasa B (PKB), o tambin
denominada Akt.
Las PI3K activada por su interaccin con la protena IRS cataliza la adicin de un resto
fosfato en la posicin 3 del inositol de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI-4,5-P2) para
formar fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PI-3,4,5-P3). Este compuesto atrae protenas que
contienen dominios PH. La unin de estas protenas a PI-3,4,5-P3 favorece su activacin.
Una de las ms importantes enzimas estimuladas por esta va es la protena quinasa B
(PKB), serina-treonina quinasa, designada tambin con las siglas AKT por su relacin con el
oncogn retroviral v-Akt.
La transduccin de seales iniciada por la insulina puede ser inhibida por varios
reguladores. La autofosforilacin del receptor de insulina es revertida por una protena
tirosina fosfatasa 1B tambin llamada PTPN1.
Familia del receptor de EGFR
Los EGFR son de cuatro tipos: EGFR (ErbB1, HET1), ErbB2 (HER, neu), ErB3 (HER3) y ErbB4
(HER4). Dentro de las acciones biolgicas de los miembros de esta familia de receptores
estn la diferenciacin, el crecimiento, la adhesin, la migracin, la apoptosis celular,
entre otros.
Antes de unirse el ligando, los receptores son monmeros. Tras la activacin por la unin
del ligando, se pueden formar homodmeros o heterodmeros y, posiblemente,
oligmeros.
La estructura del EGFR, consiste en una sola macromolcula que tiene dos dominios
extracelulares y un nico dominio intracelular tirosina-kinasa.
La zona extracelular N-terminal presenta dos dominios que tienen la especificidad de
unin, separados por otros dos dominios que intervienen en la homodimerizacin o
heterodimerizacin del receptor.
La zona transmembrana tiene como funcin la de servir de anclaje del receptor a la
membrana, ser la zona transmisora de la seal de unin del ligando y estabilizar el dmero
que se forma tras esta unin.

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La zona intracelular C-terminal es el que tiene el dominio de tirosina quinasa. Conviene
resaltar que aunque la estructura del EGFR es similar al IR, el primero es un monmero y
el IR es un dmero.

Una vez activado el EGFR recluta mltiples protenas estimulando fundamentalmente la

va de RAS/RAF/MAPK, mediada por las protenas adaptadoras SHC y Grb2, que en el
ncleo activa protenas protooncognicas, componentes de factores de transcripcin y
por lo tanto estimulando la transcripcin de genes relacionados con la proliferacin
celular.
RECEPTORES DE MEMBRANA
INTRACELULARES
Las hormonas con esta
clase de receptores son
protenas, como la GH y la
PRL. Sus receptores estn
considerados miembros
de la familia de las
citoquinas, molculas que
estimulan el crecimiento y
la diferenciacin celular, y
tienen en comn que la
unin del ligando induce
la interaccin del receptor
con miembros de las
tirosina quinasa intra
celulares Janus (JAK).

QUE

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INTERACCIONAN

CON

KINASAS

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El receptor de GH (GHR) posee tres dominios: extracelular, transmembrana y
citoplasmtico. Cabe aclarar que el dominio intracelular carece de actividad de tirosina
quinasa. La unin del ligando crea un sitio de unin para el miembro JAK-2 de las tirosina
quinasas intracelulares. Esta quinasa se fosforila a s misma y el receptor crea un sitio de
unin para los miembros de los traductores de la seal y para los activadores de la
transcripcin (STAT), a travs de sus dominios SH2. Todos los miembros de la familia STAT
tienen una estructura muy conservada, presentando un dominio N-terminal, un dominio
central que posee una zona de unin al ADN y un dominio C-terminal. Los STAT
fosforilados son considerados factores de transcripcin latente, dimerizan y se mueven al
ncleo, donde se unen a secuencias especificas del ADN llamadas GAS (-interferonactivatedsecuences).
Este mecanismo que se describi anteriormente para la GH tambin est implicado en el
mecanismo de transduccin de otras citoquinas, la eritropoyetina, el interfern y otras
interleuquinas. Este mecanismo JAK-STAT puede ser suprimido por unas molculas
llamadas SOCS (supresor of citokynesignaling).
RECEPTORES DE MEMBRANA CON DOMINIO SERINA/TREONINA-KINASA
Las hormonas con receptores de esta clase pertenecen a la familia del factor de
crecimiento transformante (TGF-), que incluye varios polipptidos estructuralmente
relacionados: activinas, inhibinas, isoformas del TGF- y protenas morfogenticas del
hueso (BMP). En general, actan regulando la morfognesis, la reproduccin, las
respuestas inmunes, la formacin del hueso, el crecimiento y la regeneracin del hgado y
la reparacin y remodelacin tisular. Aunque las inhibinas y las activinas pueden actuar de
moduladores endocrinos de la hipfisis, suprimiendo o estimulando la secrecin de la
hormona folculo estimulante, estos factores y el resto actan en forma autocrina o
paracrina, modificando localmente diversas funciones celulares en aquellas clulas que
expresan los receptores apropiados.

Las activinas actan como dmeros de subunidades de inhibina/activina , interactuando

con un receptor heterotetramrico llamado ACTR.

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Para cada pptido, los receptores tipo I y II estn codificados por genes diferentes. La
caracterstica comn de todos estos receptores es la posesin de un dominio extracelular,
una sola regin transmembrana y un dominio intracelular que posee actividad quinasa. El
receptor de tipo II es capaz por s solo de unir el ligando, mientras que el receptor de tipo I
requiere que est el de tipo II para unir el ligando. La presencia de dos receptores es
indispensable para inducir los efectos biolgicos. El receptor de tipo II tiene una doble
actividad quinasa, serina-treonina y tirosina. Estas actividades constitutivas y la unin del
ligando no modifica dicha actividad. Sin embargo, esta unin permite la unin del dmero,
y la fosforilacin de este receptor por la serina-treonina quinasa del receptor II
(transfosforilacin), que tiene como consecuencia la activacin del receptor I y la
induccin de los efectos biolgicos.
La activacin del receptor tipo I facilita la fosforilacin directa de miembros de las
protenas SMAD, las cuales tras fosforilarse se translocan al ncleo. Las protenas SMAD
son tres tipos: una acta de reguladora (R-SMAD), otra de mediadora (Co-SMAD) y la
tercera de inhibidora (I-SMAD). Estas protenas son el mensajero principal de la familia de
receptores serina/treonina quinasa, aunque hay algunos estudios que implican a las MAPK
en el mecanismo de transduccin.
RECEPTORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS, DE LA VITAMINA D, DE LOS
RETINOIDES Y DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Esta agrupacin es muy numerosa e incluye un amplio nmero de receptores
pertenecientes
a
hormonas
de
naturaleza
esteroidea:
glucocorticoides,
mineralocorticoides, estrgenos, andrgenos y progesterona; derivadas de esteroides:
vitamina 1,25-dihidroxivitamina D3; de naturaleza retinoide: el cido retinoico; y
derivadas de aa: las hormonas tiroideas: triyodotironina y tiroxina.
Las acciones de sus miembros se crean slo mediadas a travs de receptores
citoplasmticos/nucleares, los considerados clsicos; sin embargo, desde hace tiempo se
ha observado tambin la mediacin de receptores de membrana, posiblemente
translocados desde el ncleo. Es ms, se han detectado receptores de membrana
alternativos. Se dividirn en tres grupos:
1. Receptores nucleares clsicos
2. Receptores nucleares translocados a la membrana
3. Receptores de membrana alternativos
Receptores nucleares clsicos
El receptor de glucocorticoides (GR) el receptor de mineralocorticoides (MR), los
receptores de estrgenos (ER, ER), el receptor de andrgeno (AR), los receptores de
progesterona (PR-A, PR-B), el VDR (receptores de vitamina D),los receptores del cido
retinoico (RAR, RAR, RAR) y los receptores de las hormonas tiroideas (TR y TR),
forman complejos con la hormona respectiva, pero puede haber reactividad cruzada con

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alguno de los otros miembros, el caso tpico es el de los glucocorticoides que aparte de
unirse a su GR pueden unirse al MR.
En cuando a su localizacin, el GR, en ausencia de la hormona, es citoplasmtico y est
unido a la protena de choque trmico 90 (HSP90) o chaperona, facilitando con esta
interaccin la existencia del receptor en el citoplasma. Tras la unin del receptor con la
hormona, la HSP90 se separa del primero y se produce la translocacin de dicho receptor
al ncleo, a travs de los poros nucleares. Otros miembros de esta superfamilia son
directamente nucleares, como es el caso de los ER.
Una vez que el complejo hormona receptor est en el ncleo, este acta como un factor
de transcripcin, unindose a determinadas secuencias en el ADN que se denominan
elementos de respuesta a hormonas (HRE). Estos HRE estn localizados generalmente en
los promotores de genes sensibles a dichas hormonas.
Caractersticas generales del receptor nuclear
Todos los receptores nucleares clsicos tienen seis regiones estructurales-funcionales (AF) con diferente grado de conservacin de la secuencia de aa.
La regin A/B es hipervariable y posee un dominio de activacin funcin-1 (AF-1). Este
dominio parece interaccionar directamente con la maquinaria transcripcional basal, y con
cofactores que participan en esa regulacin transcripcional.

La regin C corresponde al dominio de unin al ADN (DBD). Est formada por dos dedos
de cinc, asociados a cuatro cistenas, a travs de los cuales el receptor interacciona con el
HRE apropiado en el ADN. Mientras el dedo de cinc N-terminal se une al HRE, el dedo de
cinc C-terminal es necesario para la dimerizacin.

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La regin D difiere en secuencia entre los
miembros y contiene una secuencia de
localizacin nuclear (NLS). Esta regin
parece ser importante en los cambios
conformacionales del receptor durante la
activacin y dimerizacin.

Receptores hurfanos: las hormonas y vitaminas

recin descriptas aportan a la funcin de slo una
fraccin del total de receptores nucleares. El
resto han sido designados como receptores
hurfanos, porque sus ligandos no son conocidos.
Est claro que muchos de estos receptores se
requieren para la vida y el desarrollo de rganos
especficos, desde el ncleo cerebral hasta las
glndulas endocrinas. Es probable que en un
futuro se descubran funciones adicionales como
receptores
para
ligandos
fisiolgicos,
farmacolgicos y ambientales.

La regin E es el dominio de unin de la

hormona (LBD) y muestra una alta
variabilidad entre los miembros. En el caso
del GR, esta regin contiene las secuencias
de interaccin protena-protena con la
protena HSP90. La interaccin GR-HSP90
facilita la presencia del receptor como tal,
sin unirse a la hormona, y previene que este GR se una al ADN en ausencia de la hormona.
El LBD est tambin involucrado en la dimerizacin y est involucrado en la unin de
coactivadores y correpresores.
La regin F difiere en secuencia entre los miembros y parece jugar un papel en distinguir
entre antagonista y agonista del receptor.

Mecanismos de activacin y represin transcripcional

Tras la unin a la hormona, los receptores se unen dimricamente como homodmeros al
HRE correspondiente, este es el caso de los receptores GR, MR, ER, ER, AR, PR-A y PR-B.
En cambio, los receptores VDR, RAR y los TR y los TR se unen dimricamente como
heterodmeros con los receptores del retinoide X al HRE correspondiente.

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En ciertas condiciones, los receptores nucleares tambin pueden actuar de forma
indirecta, unindose a otros factores de transcripcin, como el AP-1.
En los procesos de activacin transcripcional, el receptor nuclear sirve como una molcula
que puede unir otros complejos macromoleculares, que incluyen las protenas
coactivadoras, las acetiltransferasas de histonas, factores de remodelacin de la
cromatina y otros factores que directa o indirectamente estimulan la maquinaria
transcripcional.
Los coactivadores ms conocidos son los pertenecientes a las subfamilias P300 y P160.
Hay tambin otras subfamilias de grandes complejos, como el de las protenas que
interaccionan con la vitamina D o el de las protenas asociadas con el receptor tiroideo.
En general, se
piensa que no
hay
una
autntica
especificidad
coactivadorreceptor, sino
que
la
combinacin de
determinados
coactivadores
podra ser la
responsable de
la especificidad
de la activacin
transcripcional.
En el proceso de represin transcripcional, por ausencia de ligando o presencia de
antagonistas, los receptores nucleares se unen a HRE negativos, formando un complejo
represor con las deacetilasas de histonas (HDAC) y con determinados correpresores. Los
correpresores ms conocidos son el receptor nuclear correpresor (NCoR) o el mediador
silenciador de los receptores de cido retinoico y receptor tiroideo (SMRT).

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Receptores nucleares translocados a la membrana

Se ha observado que para la translocacin, la regin E (que contiene el LBD) puede
promover la localizacin del receptor de membrana y las acciones rpidas. Esta regin del
receptor puede interactuar a travs de la protena MNAR con Src, ERK y MAP, y activar la
PI3K. Pero, en parte, tambin hace esto la regin A/B. Por lo tanto, estas interacciones en
las que participan dichas regiones del receptor son tambin importantes para la
transmisin de seales rpidas.
Clasificacin de las hormonas segn su mecanismo de accin
I.
Hormonas que se unen a receptores intracelulares
Andrgenos
Calcitriol (1,25[OH]2-D3)
Estrgenos
Glucocorticoides
Mineralocorticoides
Progestgeno
Hormonas tiroideas (T3 y T4)
II.
Hormonas que se unen a receptores de membrana
A. Segundo mensajero AMPc
Catecolaminas 2 adrenrgicas
Catecolaminas adrenrgicas
ACTH
ADH
Calcitonina
CRH
FSH

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Glucagn
LH
PTH
Somatostatina
TSH
B. Segundo mensajero GMPc
ANP
NO
C. Segundo mensajero Ca+ o PIP2 (o ambos)
Catecolaminas 1 adrenrgicos
Angiotensina II
Oxitocina
TRH
D. Segundo mensajero una kinasa o cascada de fosfatasa
Adiponectina
GH
Insulina
Leptina
Prolactina
Factor de crecimiento insulnico tipo I y II

CONCLUSIN
El concepto de SE posee un fundamento fisiolgico y clnico, sin una anatoma uniforme,
ni siquiera el mismo origen embriolgico. Las hormonas siguen siendo unos mensajeros
qumicos imprescindibles, pero su concepto se desdibuja cuando se habla de paracrinia o
autocrinia, de forma que esos mensajeros se confunden con protenas de accin local,
como ciertos ligandos, las citoquinas o los neurotransmisores, que a su vez pueden actuar
a distancia como las clsicas hormonas, con los que los conceptos de hormona y SE a
veces se diluyen en sus interacciones con los tejidos, el SI o el SNC.
Por otro lado, las relaciones del organismo humano con el medio ambiente se establecen
fundamentalmente a travs de los 3 grandes sistemas: SE, SNC y SI; de ah la importancia
de las interrelaciones entre todos ellos. Pero la regulacin general del SE se realiza a
travs de cuatro grandes ejes: hipfisis-glndulas perifricas, aparato gastro-enteropancretico, tejido adiposo y otros rganos endocrinos. En la prctica, casi todas esas
conexiones se comunican con el hipotlamo, pero tambin con los diferentes sistemas
metablicos del organismo, constituyendo una verdadera red de seales qumicas.
En conclusin y para resumir: A nivel molecular, las vas de sealizacin son mltiples,
amplificadoras, con posibilidad de confluir y flexibles. Los mecanismos de accin son
tanto genmicos como no genmicos, y la interrelacin de todos estos hechos debe
proporcionar una nueva visin de la accin hormonal, que no se limita slo al SE, sino
que junto al SNC y al SI, conforma parte del gran SISTEMA NEUROINMUNOENDOCRINO.

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Ctedra de Bioqumica-Facultad de Medicina- UNNE

Principios de Endocrinologa - Edicin 2014
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