Anda di halaman 1dari 14

STABILITAS OBAT

I. Pendahuluan
Prinsip Kinetika dan Uji Stabilitas
Pentingnya Uji Stabilitas pada pengembangan bentuk sediaan farmasi
telah diakui dalam industri farmasi. Peaningkatan jumlah pencatatan Abbreviated
New Applications (ANDA) dan Paper New Drug Applications (PNDA) oleh
produsen obat generik dan non generik telah menyebabkan peningkatan dalam
jumlah pengajuan data stabilitas kepada Food and Drug Administration (FDA).
Dengan tibanya abad bioteknologi, dan dengan tersedianya produk biologis
untuk diuji terhadap manusia, data uji stabilitas untuk senyawa-senyawa itu
diperlukan sebagai bagian dari pengajuan Investigational New Drug Applications
(INDs) kepada FDA untuk menjamin mutu dan keamanannya. Bertambahnya
pengujian stabilitas ini terjadi pada saat kebanyakan metode empiris telah
digantikan oleh pendekatan penilaian stabilitas yang lebih ilmiah, yang
menggunakan berbagai prinsip fisika dan kimia yang sesuai.
Penerapan prinsip fisika-kimia tertentu pada pelaksanaan pengkajian
stabilitas telah terbukti sangat menguntungkan pengembangan sediaan stabil.
Hanya pendekatan itu yang telah memungkinkan pemanfaatan data yang
diperoleh dari penyimpanan dalam kondisi yang melebihi keadaan normal secara
tepat dan memadai, untuk maksud meramalkan stabilitas pada penyimpanan
normal selama jangka waktu lama. Sangat penting bagi produsen farmasi untuk
meramalkan dengan tepat stabilitas produk baru pada penyimpanan normal dari
data penyimpanan dipercepat, karena keuntungan ekonomis besar yang
diperoleh dari pemasaran produk baru secepat mungkin setelah formulasinya
selesai. Program pengujian stabilitas yang mantap hanya mungkin jika
pelaksanaannya terampil dalam menerapkan prinsip-prinsip itu, dan jika tersedia
program peralatan yang sesuai.

II. Pertimbangan Teoretis


Reaksi penguraian dalam formulasi farmasi berlangsung pada laju tertentu
dan bersifat kimiawi. Kondisi yang berpengaruh antara lain konsentrasi reaktan,
temperatur, pH, radisi, dan katalisator. Untuk mempelajari reaksi-reaksi tersebut
secara efektif dan efisien diperlukan penerapan prinsip kinetika kimia.
III. Orde reaksi
Seringkali pengaruh konsentrasi reaktan terhadap laju reaksi dapat
diketahui dari orde reaksinya. Sebagian besar senyawa farmasi terurai menurut
reaksi yang dapat dianggap berorde nol, orde pertama, atau orde pertama semu,
meskipun banyak senyawa itu terurai dengan mekanisme yang rumit. Oleh
karenanya jenis reaksi berorde rendah akan di bahas secara terperinci,
sedangkan reaksi berorde tinggi hanya akan diperhatikan sekilas.
Reaksi orde nol. Bila laju reaksi tidak tergantung pada konsentrasi zat
yang bereaksi, yang berpengaruh adalah pangkat nol konsentrasi reaktan (laju =
kC) dan reaksinya diaggap berorde nol. Pada reaksi jenis ini, faktor pembatas
bukanlah konsentrasi, melainkan hal lain, misalnya kelartutan atau absorpsi
cahaya pada beberpa reaksi fotokimia. Bila kelarutan menjadi faktor penentu
hanya sejumlah obat terlarut saja yang mengalami penguraian. Hal ini dapat di
gambarkan sebagai berikut:
A (padat) A (larutan) B..(1)
Karena ada obat yang hilang pada reaksi penguraian ada obat yang akan
larut lagi sampai semua zat A pada bereaksi. Sampai hal itu tercapai, reaksi
penguraiannya tidak tergantung pada konsentrasi jumlah obat, melainkan hanya
pada bagian yang ada dalam larutan hal itu menghasilkan reaksi orde nol.

Laju penguraian obat secara matematis dapat digambarkan sebagai


berikut:
Laju penguraian konsentrasi = - dCa /dt = k.(2)
KETERANGAN :
Ca = konsentrasi zat A yang bereaksi
k = faktor perbandingan = laju reaksi
t

= waktu

karena Ca adalah suatu konstanta x, jumlah zat A yang bereaksi dapat


dinyatakan sebagai:
dx/dt =k..(3)
integrasi persamaan (3) menghasilkan :
x = kt + konstanta.(4)

Jumlah
Yang bereaksi
(x)
Wakti (t)
Grafik khas orde nol jumlah obat yang bereaksi versus waktu

Reaksi ordo pertama. Bila laju reakasi tergantung pada pangkat satu
konsentrasi suatu reaktan tunggal (laju = kC a), reaksinya dianggap sebagai ordo
pertama. Dalam reaksi jenis ini, suatu zat terurai langsung menjadi satu atau
beberapa hasil reaksi (Ahasil). Laju reaksi berbanding langsung dengan
konsentrasi zat yang bereaksi, dan secara matematis dapat dinyatakan dalam
bentuk sebagai berikut :
Laju Pengurangan Konsentrasi :
-dCa/dt = kCa.(5)
Melalui Integrasi Persamaan (5) dalam bentuk :
-dCa/Ca= k dt..(6)
Diperoleh :
-

ln Ca = kt + i..(7)

Dimana konstanta integrasi. Pengubahan logaritma natural (ln) menghasilkan :


-

log Ca = k.t/2,303 + konstanta..(8)

Dengan memakai persamaan di atas untuk reaksi orde pertama,


dihasilkan garis lurus bila dibuat grafik logaritma konsentrasi C a terhadap waktu,
seperti tampak pada gambar 26-3. kecepatan atau konstanta laju reaksi, k, dapat
dihitung dari kelandaian garis dikalikan 2,303. makin tinggi tempratur, makin
besar nilai k, seperti ternyata pada kemiringan garis.

Reaksi orde pertama semu. Bila laju reaksi tergantung pada konsentrasi
dua zat reaktan (laju = k C a Cb k = Ca Ca atau k Ca2), reaksinya adalah orde
kedua. Reaksi orde pertama semu dapat didefinisikan sebagai reaksi orde kedua
atau bimolekuler yang dibuat bersifat seperti reaksi orde pertama. Keadaan itu
berlaku bila salah satuzat yang bereaksi ada dalam jumlah yang sangat
berlebihan atau tetap pada konsentrasi tertentu dibandingkan zat yang lainnya.
Dalam keadaan demikian, laju reaksi ditentukan oleh reaktan, meskipun ada 2
reaktan, karena reaktan ke-2 tidak mengalami perubahan konsentrasi yang
berarti selama reaksi penguraian. Contoh keadaan semacam itu adalah hidrolisis
suatu ester dengan katalisator ion hidroksil. Bila konsentrasi ion hidroksil tinggi
dibandingkan dengan konsentrasi ester, reaksinya bersifat sebagai reaksi orde
pertama dan dapat mudah melalui pengujian kadar ester sisa. Pendekatan
serupa yang lebih sering digunakan adalah pengaturan pH supaya konstan
melalui pemakaian dapar yang sesuai.
IV. Pengaruh Ph terhadap penguraian
Besarnya laju reaksi hidrolitik yang dikatalisis oleh ion hidrogen dan
hidroksil dapat bervariasi oleh pengaruh pH. Katalisis ion hidrogen menonjol
pada kisaran pH rendah, sedangkan katalisis ion hidroksil berlangsung pada
kisaran pH tinggi. Pada kisaran pH menengah, laju reaksi mungkin tidak
berpengaruh oleh pH atau terkatalisis oleh ion hidrogen dan ion hidroksil. Tetapi
konstanta laju reaksi pada jarak pH menengah itu lebih kecil daripada nilainya
pada pH tinggi atau rendah. Untuk menentukan nilai pH terhadap reaksi
penurunan, penguraiannya diukur pada berbagai konsentrasi ion hidrogen.

V. Pengaruh Temperatur terhadap penguraian


Agar konstanta laju reaksi atau kecepatan penguraian berguna pada
formulasi sediaan farmasi, perlu dinilai ketergantungan reaksinya pada
tempeatur. Hal itu memungkinkan peramalan stabilitas produk pada temperatur
penyimpanan biasa dari data yang diperoleh pada kondisi pengujian yang
melebihi keadaan normal.
Berdasarkan pengalaman konon laju eaksi berlipat 2 untuk 10 0 kenaikkan
temperatur. Meskipun dapat dipakai sebagai taksiran yang cukup tepat untuk
sediaan tertentu,aturan tersebut tidak berlaku umum. Maka usaha untuk
menetapkan suatu faktor umum sebagai pengaruh temperatur terhadap
kecepatan reaks merupakan suatu kenekatan. Beberapa reaksi penguraian tidak
tampak pengaruh pada kisaran temperatur 10 0 sedangkan, yang lain ada yang
cepat mengalami perubahan. Prosedur yang dianjurkan berupa penyusunan
rancangan pengujian yang dipercepat untuk tiap formulasi untuk menetapkan
pengaruh temperaur terhadap perubahan kimiawi dalam produk yang dinilai.
Cara yang paling memuaskan untuk menyatakan pengaruh temperatur
terhadap kecepatan reaksi adalah hubungan kuantitatif yang diajukan oleh
Arrhenius :
K = Se-Ha/RT
Dimana : k = laju penguraian spesifik
R = konstanta gas (1,9787 kalori der-1 mol -1)
T = temperatur mutlak
S = faktor frekuensi
Pembatasan Hubungan Arrhenius untuk Peramalan Stabilitas.
Meskipun persamaan Arhenius telah digunakan oleh ahli-ahli farmasi
untuk mramalkan stabilitas produk obat pada temperatur kamar berdasarkan laju
penguraian pada temperatur yang lebih tinggi, ada berbagai keadaan dimana
ramalan arrhenius tidak benar atau tidak sah. 5,6 temperatur yang lebih tinggi
dapat menguapkan pelarut, sehingga menghasilkan kadar kelembapan yang

tidak sama pada temperatur berbeda. Pada temperatur lebih tinggi, kelembapan
relatif dan kelarutan oksigen berkurang, sehingga mengganggu ramalan tentang
stabilitas temperatur kamar pada obat yang peka terhadap kelembapan dan
oksigen. Untuk sistem dispers, viskositas turun bila temperatur naik, dan sifat
fisika dapat berubah, dengan akibat kemungkinan kesalahan besar pada
peramalan stabilitas. Mekanisme penguraaian yang berbeda dapet dominan
pada temperatur yang berbeda, sehingga ramalan stabilitas menjadi sesuatu
yang kurang dapat diandalkan.
Teknik sederhana Untuk Peramaln Stabilitas.
teknik grafik yang disederhanakan telah dipakai untuk meramalkan
penguraian yan gdapat terjadi selama jangka waktu penyimpanan yang lama
pada keadaan normal. Free dan Blythe menguraikan teknik semacam itu untuk
produk cair yang penguraianna memenuhi hukum-hukum kinetik umum.
Misalnya pada grafik Gambar 26-9 menunjukan bahwa penguraian menuruti
reaksi orde pertama. Waktu yang diperlukan oleh garis-garis yang hilang pada
berbagai temperatur untuk mencapai 90% dari potensi teoretis ditunjukan oleh
tanda panah pada kurva. Nilai-nilai waktu pada berbagai tempratur itu dibuat
grafik pada Gambar 26-10, dan waktu yang berhubungan dengan kehilangan
potensi 10% pada temperatur kamar dapat diperoleh dari garis lurus yang
dihasilkan melalui ekstrapolasi ke 25o C.
Bila data yang terekstrapolasikan pada Gambar 26-10 menunjukan bahwa
waktu untuk mencapai potensi 90% pada temperatur kamar terlalu singkat untuk
memberi waktu kadaluarsa produk yang memadai, ada kemungkinan untuk
menentukan overage yang diperlukan supaya produk dapat mempertahankan
sekurang-kurangnya 90% potensi selama waktu yang ditentukan. Hal ini dapat
dilakukan dengan menarik garis kehilangan yang mewakili nilai potensi 90%
pada temperatur kamar. Kemudian ditarik suatu garis yang sejajar dengan garis
pertama tadi, mulai darai waktu kadaluarsa yang diinginkan kembali0.
Produknya memerlukan waktu kira-kira dua kali lipat sampai mencapai nilai

kurang dari 90% dari persyaratan yang tertera selama penyimpanan dalam
keadaan normal.
Kennon menjelaskan pembuatan jalur kinetik tertentu yang dapat dipakai
untuk pembandingan selama pengembangan formulasi

dengan memakai

persamaan-persamaan kinetik baku, dihitungnya jalur yang akan dilaui suatu


reaksi bila dibolehkan kehilangan potensi 10% dalam dua tahun pada temperatur
kamar. Dipilih energi aktivasi 10 dan 20 kkal/mol, keduanya termasuk rendah,
lalu dibuat grafik waktu dalam bulan yang diperlukan untuk penurunan potensi
suatu formulasi sampai 90% versus 1/T.
Jika potensi suatu formulasi termyata tetap diatas 90% dari kadarnya
semula setelah penyimpanan pada berbagai temperatur selama jangka waktu
tertentu yang tercantum pada grafik dan tabel, ada kepastian yang cukup
formulasinya memenuhi persyaratan waktu kadaluarsa dua tahun. Jadi bila
penetapan kadar memberi hasil melebihi 90% dari kadar semula pada waktu
minimum yang tercantum (ditunjuk oleh garis 20 kkal/mol pda grafik) pada
temperatur masiang-masing, besar kemumgkinan hasil pemetapan kadr melebihi
90% setlah dua tahun pada temperatur kamar. Jika penetapan hasil kadar tetap
apat pada waktu maksimum yang tercantum (ditunjuk oleh garis 10 kkal/mol
pada grafik), sudah pasti (secara kinetis) bahwa potensi diatas 90% dapat
dipertahankan setelah dua tahun pada temperatur kamar.
Sudah jelas dari pembahasan diatas bahwa banyak informasi mengenai
ciri-ciri stabilitas obat dapat diperoleh melalui pemakaian prinsip-prinsip fisikakimia tertentu. Karena kebanyakan sediaan farmasi merupakan campuran yang
rumit, reaksi penguraiannya dapat dipersulit oleh kemungkinan interaksi berbagai
bahan dalam formulasi. Penelitian kinetik dasar yang menyeluruh terhadap
formulasi akhir untuk memperoleh taksiran waktu kadaluarsa produk adalah tidak
praktis dan biasanya tidak perlu dilakukan. Biasanya cukup dengan mempelajari
penguraian atau suatu sifat penguraian sebagai fungsi waktu pada berbagai

temperatur yang

dipertinggi, memakai

rumus kinetik yang

sama, lalu

mengekstrapolasikan datanya kekondisi ruangan untuk memperoleh taksiran


waktu kadaluarsa produk. Hal ini ditunjukan dengan contoh-contoh praktis dalam
bagian bab ini yang berjudulpengujian stabilitas kimia dan fisika pada bentuk
sediaan farmasi.
Stabilitas termal larutan dan suspensi farmasi dapat ditaksir dengan
menerapkan suatu cara kinetik nonisotermal yang dpercepat. 10,11 pada interval
yang sesuai, waktu dan temperatur dicatat, dan contoh produk obat ditempatkan
dalam penangas air bertermostat yang temperaturnya ditingkatkan pada selang
waktu secara terencana. Contoh obat ditetapkan kadarnya dan dibuat grafik log
kadar terhadap waktu pada temperatur yang sama. Titik-titik pada kurva
penguraian isotermal yang tampak pada Gambar 26-13, sesuai dengan jasil
persamaan regresi polinomial:
f(t) = a + bt + ct2 + dt3
Dimana f(t) adalah fungsi konsentrasi, dan a, b, c, dan d adalah koefisien.
Konstanta laju reaksi pada tiap temperatur kemudian dihitung dari turunan
pertama persamaan itu,yang menyatakan kelandaian garis lengkung pada titik
kurva. kemudian dibuat grafik arrchenius,dan dihitung konstanta laju reaksi yang
diramalkan pada temperatur kamar.kelebuhan studi kinetk nonisotermal adalah
waktu singkat yang diperlukan untuk menghasilkan data guna menaksir
stabilitas. keurangannya mencakup keperluan peralatan pengaturan temperatur
yang dapat di programkan dan canggih serta berkurangnya ketepatan
eksperimental dalam hal meramalkan waktu kadaluarsa produk.
Pembahasan

rumus-rumus

kinetik

yang

bberhubungan

dengan

mekanisme yang kompleks, reaksi asam-basa umum, dan pengaruh kekuatan


ion tidak dilakukan secara terperinci, melainkan disajikan secara singkat dan

umum untuk memberi kesadaran kepada pembaca tentang faktor-faktor


tambahan yang dapat berperan pada stabilitas obat.
Katalisis Asam-Basa Umum pada Penguraian
Garam dapar umum digunakan pada formulasi cairan farmasi untuk
mengatur pH larutan. Meskipun garam-garam cenderung mempertahankan pada
pH larutan pada tingkat tetap, mereka dapat juga mengkatalis penguraian. Oleh
karena itu perlu untuk minilai pengaruh kadar dapar pada stabilitas sediaan, di
sampimg pengruh konsentrasi ion hidrogen dan hidroksil. Garam dapar yang
umum seperti asetat, fosfat dan borat ternyata mempunyai pengaruh katalis
pada laju penguraian obat dalam larutan. Sebagai contoh, gambar 26-15
menggambarkanefek katalis dapar sitrat dan fosfat tehadap penguraian
sefadroksil pada berbagai pH.
Untuk menetapkan apakah suatu formulasi tertentu terkatalis oleh sistem
dapar yang digunakan, kekuatan ion dibuat konstan, dan konsentrasi dapat di
ubah,

sedangkan

perbandingan

garam

dapar

dibuat

konstan

untuk

mempertahankan pH. Jika reaksi penguraian ternyata dipengaruhi oleh


konsentrasi dapar yang berbeda, maka reaksi dianggap asam dan basa umum
yang terkatalis. Pada keadaan semacam itu, konsentrasi perbandingan dapar
harus dibuat serendah mungkin untuk mengurangi efek katalis tersebut.

Pengaruh Kekuatan Ion Terhadap Penguraian


Laju reaksi dapat di pengaruhi oleh kekuatan ion larutan sesuai dengan
persamaan berikut
Log K = log k0 + 1,02 ZA ZB (23)

Di mana Za + Zb adalah muatan dari spesies terlarut yang bereaksi, u


kekeutan ion, k konstanta laju penguraian, dan k o konstanta laju reaksi pada
pengenceran tak terhingga. Kekutan ion (u =

/2c1z12) didefinisikan sebagai

setengah jumlah suku-suku yang diperoleh sebagai hasil perkalian konsentrasi


masing-masing ion yang ada dalam larutan dengan kuadrat valensinya. Grafik
logaritma laju reaksi terhadap akar kuadrat kekuatan ion.
Konsentrasi garam yang digunakan dalam suatu formulasi farmasi cair
dapat menambah atau mengurangi laju penguraian obat tertentu dalam larutan
atau tidak berpengaruh. Jika obatnya bermuatan positif dan terkatalis oleh ion
hidrogen, seperti natrium klorida, menyebabkan penambahan laju penguraian.
Pengurangan laju penguraian terjadi bila obat yang bermuatan positif terkatalis
oleh ion hidroksil, dan kekutan ionnya meningkat oleh penambahan garam.bila
obat yang terurai berupa molekul netral, perubahan kekutan ion oleh
penambahan garam tidak akan berpengaruh terhadap laju penguraian.
Efek garam yang negatif terhadap laju penguraian di gambarakan pada
gambar 26-18, di mana ssuatu ester bermuatan positif direaksikan dengan ion
hidroksil bermuatan negatif.

Reaksi-reaksi kompleks
Mekipun kebanyakan reaksi pengraian yang terjadi pada sistem farmasi
dapat di perlakukan dengan kinetika orde nol, orde satu dan orde satu semu
yang sederhana seperti telah dibahas sebelumnya, ada formulasi farmasi
tertentu yang menunjukan reaksi yang lebih rumit. Dalam hal ini ada reaksi
berlawanan, berlanjut dan sampinagn yang menyertai reaksi utama. Sering kali
reaksi-reaksi stimulan itu berlagsung terbatas dibandingkan dengan reaksi
utamanya dan dapat diabaikan. Beberapa reaksi lebih rumit ini akan diuraikan
secara singkat, dan reaksi sampingan atau bersaingan.
Raeksi Berlawanan. Keadaan reaksi bolak-balik yang paling sederhana adalah
bila kedua reaksinya berorde satu, seperti di gambarkan sebagai berikut
AB
Suatu orde bolak-balik yang agak lebih rumit adalah reaksi yang berjenis orde
satu ke satu arah dan reaksi kebalikannya berjenis orde dua, seperti ditunjukan
sebagai berikut
Bila kedua reaksi berjenis orde dua, reaksi berbentuk sebagai berikut
Reaksi bolak-balik jenis itu cuku umum, tetapi biasanya reaksi
kebalikannya diabaikan karena konsentrasinya tidak terpengaruh secara
bermakna. Contoh sebagai berikut
Mula-mula reaksi kebalikanya dapat diabaikan, tetapi dengan berlanjutnya
reaksi serta meningkatnya konsentrasi air dan etil asetat, kedua reaksi
mempengaruhi persamaan(26).
Karena reaksi itu diberikan sebagai ontoh pertama reaksi orde dua, disajikan
suatu pembahasan singkat tentang reaksi itu. Pada persamaan (26), laju reaksi
sebanding dengan konsentrasi kedua reaktan A dan B untuk reaksi ke muku
serta C dan D untuk reaksi kebalikannya. Untuk reaki ke muka, bila a dan b

menyatakan konsentrasi awal kedua reaktan, dan bila x menunjukan jumlah mol
A dan B per liter yang bereaksi dalam interval waktu t, maka kecepatan reaksi
dinyatakan oleh persamaan
Bila konsentrasi A dab B sama, a=b
Integrasi persamaan(28) menghasilkan
Untuk t =0, konstanta = 1/k (karena x =0 pada t =0)
Waktu paruh atau waktu untuk 50% (t1/2) dapat dihitung melalui subtitusi.
Karena x=0 1/2a pada waktu paruh, substitusi pada resamaan (29) menghasilkan
persamaan sebagai berikut
Integrasi persamaan (27), bila konsentrasi A dan B tidak sama,
menghasilkan persamaan sebagai berikut
Dalam reaksi semacam itu, grafik log

terhadap

waktu (t) menghasilkan garis lurus, dan k dapat di peroleh dapi perkalian
kelandaian garis denagn 2,303/(a-b)
Reaksi Berlanjut.
Bila tahap-tahap reaksi berlanjut berlangsung pada laju yang hampir sama
besarnya, tiap tahap harus diperhitungkan pada kinetika reaksi selanjutnya.
Keadaan paling sederhana terjadi bila kedua proses yang berurutan itu berorde
satu, seperti di gambarkan oleh persamaan berikut
Dalam reaksi berlanjut, bila k 2 jauh lebih besar dari k1, B dapat dianggap
hasil antara yang tidak stabil, dan tahap yang menentukan laju reaksi
keseluruhan adalah perubahan A menjadi B. reaksi keseluruhan iu kemudian
dapat diperlakukan dengan kinetika orde satu.

Reaksi Smpingan.
Dalam beberapa proses, zat yang bereaksi dapat berubah oleh dua reaksi
atau lebih yang berlangsung bersamaan.
Biasanya reaksi sampingan atau bersaingan lebih umu dijumpai pada
kima organik. Ahli kimia organik terbiasa menghadapi peroduksi berbagai
senywa dari luar reaktan; namun melalui penangaan kondisi yang sesuai
(misalnya tekanan, temperatur, konsentrasi) produk yang diinginkan akan
dominan. Contoh suatu reaksi bersaingan adalah nitrasi bromobenzena
membentuk orto, meta, dan para nitrobenzena
Insulin yang dimurnikan terurai melalui dua mekanisme deamidasi dan
polimerisasi.

12

reaksi penguraian itu dapat berlangsung sebagai reaksi berlanjut

dan sampingan.