Anda di halaman 1dari 12

1.

Mekanisme Kerja Statin sebagai Obat Hipolipidemik


Kolesterol

memegang

peranan

penting

dalam

fungsi

tubuh,

tubuh

membutuhkan kolesterol untuk membentuk membrane sel, membuat hormon,


vitamin D dan asam empedu yang membantu mencerna makanan dalam usus.
Namun akan menimbulkan masalah bila kadarnya berlebih dalam darah. Kolesterol
disintesis di dalam hati. Acetyl Co-A diubah menjadi 3-hydroxy-3-methylglutaryl
coenzyme A (HMG C0-A) oleh HMG Co-A sintetase, kemudian HMG Co-A diubah
menjadi mevalonate oleh HMG Co-A reduktase. Selanjutnya mevalonate diubah
menjadi molekul dasar isoprene, isopentenyl pyrophosphate (IPP) bersamaan
dengan hilangnya CO2. IPP diubah menjadi squalene, yang akhirnya squalene
diubah menjadi kolesterol.5,13,17

Gambar 1. Mekanisme Biosintesis Kolesterol18


Statin adalah inhibitor yang kompetitif terhadap enzim HMG-Coa reduktase,
yang mengontrol biosintesis kolesterol. Secara keseluruhan statin memiliki efek
untuk menurunkan kadar kolesterol LDL sebesar 20-55%, tergantung jenis statin
yang digunakan. Statin juga menurunkan kadar trigliserida sebesar 7-30%, dan
melalui mekanisme yang belum diketahui meningkatkan kadar kolesterol HDL
sebanyak 5-15%.13
Statin menurunkan kadar kolesterol dengan cara menghambat secara
kompetitif HMG Co-A reduktase sehingga asetil Ko-A tidak dapat berubah menjadi
HMG Co-A sehingga produksi kolesterol dihati menjadi terhambat.18 Dengan
menghambat produksi kolesterol di hati, statin menurunkan kadar kolesterol LDL
dengan 3 mekanisme, yaitu :13

Mengurangi kolesterol intrahepatik dengan menginduksi peningkatan ekspresi


gen reseptor LDL sehingga menyebabkan lebih banyak reseptor LDL yang
muncul pada permukaan hepatosit, yang memfasilitasi pengikatan dan

beredarnya LDL dari sirkulasi.


Sirkulasi precursor LDL yang dikenal sebagai lipoprotein densitas sangat
rendah (VLDL) dan lipoprotein densitas moderate (IDL) dihilangkan lebih
cepat dari peredaran karena mereka cross-recognition dengan reseptor LDL

hati.
Produksi VLDL hati menurun untuk mengurangi ketersediaan kolesterol
intraseluluer demi perakitan lipoprotein. Karena katabolisme VLDL dalam
sirkulasi membentuk LDL, maka menurunkan produksi VLDL juga akan
menurunkan jumlah LDL. Menurunnya produksi VLDL juga berkaitan dengan
efek statin yang menurunkan kadar trigliserida, karena lipoprotein ini adalah
pembawa utama trigliserida dalam sirkulasi.
Penurunan dari kadar LDL akan mengurangi kadar lipid pada lesi

aterosklerosis dan meningkatkan stabilisasi plak, sehingga mengurangi kerentanan


plak untuk pecah, dimana juga akan menurunkan kemungkinan pembentukan
trombus dan sumbatan pada pembuluh darah.13

2. Efek Pleiotropik Statin


Statin digunakan sangat luas pada pasien-pasien dengan penyakit jantung
koroner karena banyak penelitian-penelitian membuktikan bahwa statin mengurangi
angka kematian, kejadian kardiovaskular dan stroke walaupun kadar kolesterol LDL
nya tinggi atau dalam kisaran normal. Pada beberapa studi pasien yang tidak
diketahui memiliki penyakit jantung koroner, terapi statin telah terbukti mengurangi
kejadian koroner pada pasien dengan risiko tinggi, pada mereka dengan kadar
kolesterol LDL yang tinggi ataupun dengan kadar total kolesterol rata-rata tetapi
memiliki kadar kolesterol HDL yang rendah.13
Meningkatkan fungsi endotel
Selain sifatnya sebagai

modulasi

lipid,

statin

memiliki

efek

kardioprotektif lainnya yaitu meningkatkan fungsi endotel. Adanya disfungsi


endotel yang terjadi pada penyakit jantung koroner terjadi akibat adanya

vasokonstriksi dari asetilkolin dan gangguan pada sintesis dan aktivitas


endothelium nitrit oksida.19,20
Dasar molekulnya berkaitan dengan interaksi produksi nitrit okside
ditingkat seluler.21 Statin meningkatkan fungsi endotel dengan upregulasi
ekspresi dan aktivitas endothelial Nitric Oxide Syntase (eNOS) yang juga
memegang peranan dalam antioksidan. Sintesis nitrit oksida endothelial
diregulasi melalui dua jalur yang berbeda. Jalur pertama adalah dengan
mengaktifkan protein kinase (Akt) pada sel endotel yang merupakan regulator
penting dari sejumlah proses seluler shingga meningkatkan fosforilasi substrat
Akt endogen dan meningkatkan produksi nitrit oksida. Jalur kedua adalah
penghambatan dari geranylgeranylation dari G-protein Rho kecil.21,22,23
Antioksidan
Mekanisme lain dimana statin dapat mempengaruhi endothelium adalah
melalui efek antioksidannya. Statin dapat menghambat oksidasi LDL dan
VLDL, menghambat aktivitas makrofag untuk mengoksidasi lipoprotein atau
menurunkan aktivitas makrofag CD 36 yang merupakan reseptor yang diakui
untuk oksidasi LDL.24 Statin melemahkan angiotensin II (Ang II) yang
menginduksi produksi radikal bebas pada otot polos pembuluh darah dengan
menghambat

Rac1-dimediasi

oleh

aktivitas

NAD(P)H

oksidase

dan

downregulasi angiotensin AT1-receptor expression. Sejalan dengan hipotesis


ini, studi RECIFE yang termasuk didalamnya 60 pasien dengan miokard
infark akut, dilaporkan bahwa penggunaan pravastatin 40mg/hari dapat
meningkatkan fungsi endotel, dan juga mengurangi total kolesterol dan
kolesterol LDL sebesar 23 dan 33%.18
Stabilisasi plak
Pengurangan dari kolesterol LDL dapat mengurangi ukuran dari lipid
core. Statin menghambat penyerapan LDL teroksidasi oleh CD36 dan
menghambat oksidasi makrofag sehingga mengurangi pembentukan sel busa.
Melemahnya fibrous cap pada plak yang tidak stabil berhubungan dengan
meningkatnya produksi Matriks Metalloproteinase (MMP) oleh makrofag. 18,24
Dalam sebuah studi mengenai pravastatin, pasien dengan stenosis arteri
carotid menerima pravastatin 40mg/hari dengan tanpa terapi selama 3 bulan
sebelum endaterectomi karotis. Plak berkurang secara signifikan pada mereka
yang mendapat terapi statin dengan berkurangnya lipid dan LDL teroksidasi.,
dimana kadar makrofag dan sel T juga berkurang, selain itu apoptosis dan
penghambat matriks metalloproteinase meningkat secara signifikan.24

Sejumlah penelitian juga telah menunjukkan bahwa statin mengurangi


ekspresi dan aktivitas MMP. Penelitian terbaru mengatakan bahwa statin dapat
mencegah terjadinya pecah plak melalui penurunan ekspresi MMP-9.18
Anti inflamasi
Selama satu dekade terakhir, inflamasi memegang peranan dalam
terjadinya aterosklerosis. Peningkatan penanda-penanda inflamasi seperti CReactive Protein (CRP), Interleukin 6 (IL6), Intracelluler Adhesion Molecule1 (ICAM-1), dan serum amiloid A (SAA) memiliki hubungan dengan
peningkatan

kejadian

mevalonate,

isoprenoid

kardiovaskular.24
dan

mencegah

Menghambat
pembentukan

pembentukan
geranyl-geranyl

pirofosfat, statin memegang peranan dalam menghambat kaskade inflamasi.


Studi mengenai Rosuvastatin menunjukkan bahwa rosuvastatin mencegah
terjadinya translokasi Rho A ke plasma membrane, inhibisi dari Rho dapat
mencegah penghambatan aktivitas nitrit oksida.18,24
Pada studi CARE, pasien dengan kadar serum Amyloid A dan C- Reactive
Protein (CRP) yang tinggi memiliki risiko tinggi terjadinya penyakit
kardiovaskular. Pravastatin mengurangi kejadian kardiovaskular hingga 54%
pada pasien dengan mengurangi inflamasi. 18,24
Pada studi MIRACL, dosis tinggi atorvastatin dapat mengurangi kadar
CRP sebanyak 34% dan serum amiloid A sebesar 13% yang berhubungan
dengan berkurangnya kejadian ulang iskemik. 18,24
Tousoulis dkk menunjukkan bahwa dosis rendah atorvastatin dapat
menurunkan penanda-penanda inflamasi seperti interleukin 6 (IL-6), Tumor
Necrosis Factor alpha (TNF-a), soluable Vascular Cell Adhesion Molecule
1(sVCAM-1) dan Monocyte Chemotactic Protein 1 (MCP-1) pada pasien yang
menerima terapi statin dibandingkan dengan grop placebo.18
Statin juga berperan dalam mengurangi adhesi dan kemotaksis molekul
yang akan menghambat aktivitas integrin yang

juga memegang peranan

dalam proses inflamasi.24


Trombosis
Sanguigni dkk menunjukkan bahwa statin memiliki menfaat pada proses
trombotik. Pada studi ini 30 pasien hiperkolesterolemia dan 20 pasien control.
Dosis atorvastatin 10 mg/hari selama 3 hari menurunkan platelet pada
pembentukan thrombin secara signifikan. Torsoulis dkk juga menunjukkan
statin memiliki efek terhadap thrombosis, dimana pada penelitian tersebut 45
pasien dengan angina pectoris tidak stabil dengan kolesterol yang normal

diberikan atorvastatin 10 mg/hari selama 6 minggu, dengan kontrolnya pasien


yang tidak menerima obat. Dosis rendah atorvastatin dapat memblok
peningkatan faktor von willebrand selama minggu pertama pengobatan, juga
menghambat faktor V, protein C dan antitrombin III. 18
Efek statin lainnya adalah menstimulasi sel progenitor endothelial, dimana sel
progenitor memiliki peranan dalam memperbaiki kerusakan iskemik dan berperan
dalam pembentukan neovaskularisasi, serta berfungsi sebagai imunomodulator
dimana mekanisme imun juga memegang peranan penting dalam proses
aterogenesis.24
3. Efek Samping Statin
Statin adalah obat yang memiliki toleransi baik. Beberapa efek samping yang
timbul akibat pemakaian obat golongan statin ini antara lain gangguan
gastrointestinal

ringan.

Efek

samping

yang

signifikan

adalah

adanya

hepatotoksisitas dan miopati. Dimana hepatotoksisitas terjadi tergantung dosisnya,


dan kurang lebih sekitar 1% dari keseleruhan pasien. Efek samping lainnya yang
dapat ditimbulkan dari obat golongan statin antara lain kelelahan, anoreksi hingga
penurunan berat badan. Kebanyakan pasien ada yang tidak bergejala tetapi pada
pemeriksaan laboratorium terjadi peningkatan kadar enim transaminase (SGOT dan
SGPT). Resiko terjadinya toksisitas hepar pada penggunaan statin meningkat pada
mereka yang mengkonsumsi alcohol.13
Miopati terutama terjadi pada otot kaki ataupun tangan secara simetris, dan
bervariasi mulai dari mialgia dan ketidaknyamanan pada otot, hingga yang paling
jarang yaitu terjadinya rhabdomiolisis (kerusakan otot) yang disertai dengan
mioglobinuria dan gangguan fungsi ginjal. Kejadian kerusakan otot ini meningkat
dengan adanya penggunaan obat lainnya, termasuk obat untuk menurunkan kadar
lemak seperti obat golongan niasin, dan fenofibrat, obat antibiotic makrolid seperti
eritromicin, claritromicin, obat anti jamur seperti ketokonazole, dan itrakonazole.13
Menurut American Heart Association Guidelines tahun 2013 mengenai terapi
kolesterol untuk mengurangi risiko kardiovaskular aterosklerotik pada dewasa,
kondisi-kondisi pasien yang biasanya menimbulkan efek samping pada penggunaan
statin adalah mereka dengan gangguan fungsi hati atau ginjal, riwayat intoleransi

statin sebelumnya atau gangguan otot sebelumnya, umur > 75 tahun, peningkatan
enzim transaminase dalam hal ini SGOT > 3x dari nilai normal yang tidak dapat
dijelaskan penyebabnya, riwayat penyakit stroke dengan perdarahan, dan orangorang keturunan asia.25
STATINDANRISIKODIABETES
Pada28Februari2012,USFoodandDrugAdministration(FDA)memperbarui
keteranganmengenaistatin;disampingmemberikanrekomendasipemantauanfungsi
hepardanlaporankehilanganmemori,FDAjugamemperingatkanterhadap
kemungkinankejadianbarudiabetesmelitusdanperburukankontrolglikemikpada
pasienpenggunastatin.Perubahaninimenimbulkandebatmengenairisikodiabetes
padapenggunaanstatindanimplikasiefektersebut.7
PenurunankolesterolLDLdenganstatintelahmenurunkankejadianaterosklerosis
pasiendenganrisiko,termasukindividudengandiabetes.Penelitianmengenaiefek
pengobatanstatinjangkapanjangmemberikanperhatianterhadappeningkatanenzim
transaminase,miopati,kanker,sertametabolismeglukosa.
Pravastatinpertamakalidilaporkanmenurunkankejadiandiabetesdiantaraindividu
nondiabetikpadaWestofScotlandCoronaryPreventionStudy(WOSCOPS),tetapi
timbulrisikoberlebihkejadiandiabetespadaerastatinpotensitinggi.8Studi
WOSCOPSmenunjukkankejadiandiabetes30%lebihrendahpadapasienyang
mengonsumsipravastatin40mg/haridibandingkanplasebo.Namun,halinitidak
ditemukandenganatorvastatin10mg/haripadapasienhipertensidalamstudiAnglo
ScandinavianCardiacOutcomesTrialLipidLoweringArm(ASCOTLLA)ataupada
pasiendiabetesdalamstudiCollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy(CARDS),dan
dengansimvastatin40mg/haridalamstudiHeartProtectionStudy(HPS).StudiThe
JustificationfortheUseofStatinsinPrimaryPrevention:AnInterventionTrial
EvaluatingRosuvastatin(JUPITER)yangmenggunakanagenlebihpoten,
rosuvastatin20mg/hari
padapasiendenganpeningkatankadarCRP,dihentikanlebihawalkarenaanalisis
telahmenunjukkan44%penurunankejadianprimer.Namun,studiinijuga
melaporkan26%peningkatankejadiandiabetespadapemantauankurangdari2
tahun.ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRisk(PROSPER)dengan
usiareratasaatstudi75tahun,menunjukkan32%peningkatankejadiandiabetes
denganpengobatanpravastatin.7,9,10
Metaanalisispadatahun2009atas6studiWOSCOPS,ASCOTLLA,JUPITER,
HPS,theLongtermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID),dan
theControlledRosuvastatinMultinationalStudyinHeartFailure(CORONA)
dengantotalpasien57.593orangmenemukankejadiandiabetes13%lebihtinggipada
penggunastatin,yangsignifikansecarastatistik.Padaanalisisawal,peningkatan
risikorelatifkurangdari6%dantidaksignifikanjikaWOSCOPSdikeluarkandari
analisis.9,11

Metaanalisisyanglebihbesarpadatahun2010melibatkan91.140partisipandalam
13studimayorstatinyangdilakukanantara1994dan2009.Masingmasingstudi
memilikilebihdari1.000pasiendanpemantauanlebihdari1tahun.Kejadian
diabetesbaruditetapkanapabilaklinisimelaporkandiabetesbaru,penggunaanobat
diabetesbaru,atauglukosapuasalebihbesardari7mmol/L(126mg/dL).Kejadian
diabetestimbulpada2.226pasien(4,89%)penggunastatindanpada2.052pasien
(4,5%)penerimaplasebo,perbedaanabsolut0,39%,denganOR(oddsratio)1,09dan
95%CI1.021.17.Kejadiandiabetesbervariasidiantara
13studi,hanyaJUPITERdanPROSPERyangmenjumpaipeningkatansignifikan
secarastatistik(masingmasingsebesar26%dan32%).Sebelasstudilainnya
memperlihatkantemuanberbeda,4memilikikecenderunganinsidenslebihrendah
yangtidaksignifikan,7studimemilikikecenderunganinsidenslebihtinggiyangtidak
signifikan.3,7
Beberapastudimenunjukkanfaktorfaktoryangberpengaruhterhadaphubungan
statindandiabetes:7,12
PenggunaanstatinhidrofilikvslipofilikStatinhidrofilikmeliputipravastatin,
rosuvastatin.Statinlipofilikmeliputiatorvastatin,lovastatin,simvastatin.Studi
menunjukkanbahwastatinlipofilikmemilikipengaruhterhadapkadarguladarahdan
HbA1c.
BesardosisdanjangkawaktupenurunankolesterolLDLTerapistatindosisintensif
mengurangirisikokardiovaskularlebihtinggidibandingkandenganterapidosis
sedangataurendah,yangmendukungpengobatanagresifterhadapkolesterolLDL
padapasienrisikotinggi.Namun,sebuahmetaanalisispadatahun2011,melibatkan
32.752pasientanpadiabetesdari5ujiklinisstatin,memperlihatkanpeningkatan
risikokejadiandiabetesdibandingkanterapistatindosismoderat,yaitu0,8%
peningkatanabsolutkejadiandiabetesdanpenurunanabsolut2,6%kejadian
kardiovaskularpadastatindosistinggi.
UsiaataukarakteristikklinispopulasiSebuahmetaanalisismenunjukkanrisiko
diabetesdenganstatinlebihtinggipadapasienyanglebihtua,tetapitidakdipengaruhi
olehindeksmassatubuhatauberapalamakolesterolLDLditurunkan.3
Beberapamekanismemencobamenjelaskanhubunganantarastatindanpeningkatan
kadarglukosadarah,yaitubeberapastatinmeningkatkankadarinsulindan
mengurangisensitivitasinsulinbergantungdosis,denganmengurangikadar
adiponektindanmemperburukkontrolglikemikmelaluikehilanganadiponektinyang
memilikiefekprotektifantiproliferatifdanantiangiogenik.Studiinvitrodaninvivo
menunjukkanatorvastatinmengurangimaturasiadiposit,menyebabkanpenurunan
ekspresiGLUT4danpeningkatanregulasiGLUT1padakulturselpreadipositdan
padamencit.Statindapatmemengaruhikontrolglikemikdenganmengurangi
sejumlahmetabolit,sepertiisoprenoid,farnesilpirofosfat,geranilgeranilpirofosfat,
danubikuinon(CoenzymeQ10,CoQ10),yangsecaranormaldiproduksiselamaproses
pembentukankolesteroldariasetilCoAmelaluiasammevalonat.Isoprenoiddapat
meningkatkanambilanglukosadenganupregulationproteinmembrantransporter
glukosa(glucosetransportertype4,GLUT4),yangberperandalamambilanglukosa

diadiposit.Penekananbiosintesisubikuinon(CoQ10),faktorpentingdalamsistem
perpindahanelektrondimitokondria,menyebabkanterhambatnyaproduksiATPpada
selbetapankreasdanmengganggupelepasaninsulin.5,7,13
Mekanismediatasberbedabedabergantungpadasifatstatin.Statinhidrofilikbersifat
spesifikterhadaphepatositdantidaktersediauntukdiambilolehselpankreasdan
adiposit.Sementaraitu,statinlipofilikmemasukiselekstrahepatikdenganmudahdan
menghambatsintesisproteinisoprenoid,yangmemengaruhikerjainsulin.Lovastatin
(statinlipofilik)menyebabkandownregulationresponsGLUT4danupregulation
GLUT1padaadiposit3T3L1sehinggamenghambatstimulasitransporglukosaoleh
insulin.Simvastatin(statinlipofilik)menghambatpeningkataninduksiglukosapada
Ca2+intraselulardiselbetapankreas,menyebabkaninhibisisekresiinsulin
bergantungdosis,sedangkanpravastatin(statinhidrofilik)tidakmemilikiefek
tersebutsekalipunpadakonsentrasitinggi.5,7
Statinmemilikiefekmenurunkansintesisendogenkolesterol,denganinhibisiproduk
reaksiHMGCoAreduktase,sertamemilikiefekpleiotropikterhadapplak
aterosklerotik.Metaanalisismenunjukkanadanyahubunganantarastatindengan
perburukankontrolglikemikyangdipengaruhiolehbeberapafaktor,yaitusifat
(lipofilikvshidrofilik),dosis,danjangkawaktupenurunankolesterolLDL,sertausia
dankarakteristikklinispopulasi.Padapasienkelompokrisiko
sedangdantinggi,manfaatstatinterhadappenurunankejadiankardiovaskularmelebihi
peningkatanrisikokejadiandiabetes.Namun,risikokejadiandiabetesperlu
dipertimbangkanpadakelompokpasiendenganrisikokardiovaskularrendahatau
pasiendenganmanfaatkardiovaskularyangbelumterbukti.

Hipoglikemia adalah keadaan yang menunjukkan kadar glukosa darah di bawah


normal. Pada umumnya kadar glukosa puasa pada orang normal jarang melampaui
126 mg/dl, jika diatas itu tergolong tidak normal. Biasanya pada penderita
hipoglikemia terjadi kadar glukosa yangrendah yaitu kurang dari 50 mg/dl(2,8
mmol/L) atau bahkan kurang dari 40 mg/dl (2,2 mmol/L). Kadar glukosa darah
keseluruhan (whole blood) lebih rendah 10% dibandingkan dengan kadar glukosa
plasma dikarenakan eritrosit memiliki kadar glukosa yang relatif rendah.
Hipoglikemia pada pasien diabetes mellitus tipe 1 (DMT 1) dan diabetes mellitus tipe
2 (DMT 2) merupakan faktor penghambat utama dalam mencapai sasaran kendali
glukosa darah normal atau mendekati normal. Pengendalian glukosa darah yang baik
dan lengkap didasarkan pada kondisi bebas dari hipoglikemia. Risiko hipoglikemia
timbul akibat mekanisme dalam tubuh yang tidak sempurna dimana kadar insulin

pada malam hari meningkat secara tidak proporsional dan kemampuan fisiologis
tubuh gagal melindungi batas penurunan glukosa darah yang aman.

Hipoglikemia biasanya dibagi menjadi hipoglikemia pasa-makan


(reaktif), hipoglikemia puasa, dan hipoglikemia pada pasien rawat inap.
Hipoglikemia pasca-makan dapat disebabkan oleh hiperinsulinisme pencernaan,
intoleransi fruktosa herediter, galaktosemia, sensitivitas leusin, dan idiopatik. Pada
hipoglikemia puasa penyebab utamanya adalah kurangnya produksi glukosa atau
karena penggunaan glukosa yang berlebihan, sedangkan pada hipoglikemia pasien
rawat inap paling lazim disebabkan oleh penggunaan obat (Longo, 2011).
Hipoglikemia pasca-makan dapat disebabkan oleh hiperinsulinisme
pencernaan. Pasien yang menjalani gastrektomi, gastrojejunostomi, piloroplasti
atau vagotomi dapat mengalami hipoglikemia pasca-makan. Hal ini disebabkan
karena pengosongan lambung yang cepat dengan penyerapan singkat glukosa
turun lebih cepat dibanding insulin. Ketidakseimbangan insulin-glukosa yang
terjadi menyebabkan hipoglikemia. Intoleransi fruktosa herediter yang dipicu
pemasukan fruktosa dan galaktosa juga dapat menyebabkan hipoglikemia pada
anak-anak. Hipoglikemia pasca-makan karena sebab idiopatik dapat dibagi
menjadi hipoglikemia sejati dan pseudohipoglikemia. Pada hipoglikemia sejati,
gejala adrenergik muncul sesudah makan dan disertai dengan glukosa plasma
rendah pada saat gejala muncul spontan dalam kehidupan sehari-hari. Gejala
tersebut berkurang dengan pemasukan karbohidrat yang meningkatkan glukosa
plasma. Pseudohipoglikemia adalah keadaan yang mengarah ke hipoglikemia 2
sampai 5 jam setelah makan, tetapi tidak memiliki konsentrasi glukosa plasma
rendah ketika muncul gejala secara spontan dalam kehidupan sehari-hari (Longo,
2011).
Hipoglikemia puasa dapat disebabkan oleh kurangnya produksi atau
penggunaan glukosa, defek enzim, defisiensi substrat, penyakit hati kongenital,
ataupun obat-obatan. Defisiensi hormon penyebab hipoglikemia puasa karena
kurangnya glukosa dapat terjadi pada hipohipofisisme, insufisiensi adrenal,
defisiensi katekolamin, dan defisiensi glukagon. Adapun defek enzim

yang

menyebabkan hipoglikemia puasa karena kurangnya glukosa adalah defek enzim


Glucose-6-fosfatase, fosforilase hati, piruvat karboksilase, fosfoenolpiruvat

karboksikinase, fructose-1,6-difosfatase, dan glikogen sintetase. Defisiensi


substrat penyebab hipoglikemia puasa adalah kurangnya produksi glukosa yang
terjadi pada kasus hipoglikemia ketotik pada bayi, malnutrisi berat, penyusutan
otot, dan kehamilan lanjut. Penyakit hati kongenital yang menyebabkan
hipoglikemia puasa karena kurangnya produksi glukosa dapat berupa kongesti
hati, hepatitis berat, sirosis, uremia, dan hipotermia. Penggunaan obat seperti
alkohol, propranolol, dan salisilat juga dapat menyebabkan hipoglikemia puasa
akibat produksi glukosa yang berkurang. Pada hipoglikemia puasa akibat
penggunaan glukosa berlebihan dapat disebabkan oleh hiperinsulinisme atau pada
kadar insulin memadai tetapi terdapat kelainan lain di luar pankreas.
Hiperinsulinisme disebabkan karena adanya insulinoma, insulin eksogen,
sulfonilurea, penyakit imun dengan insulin atau antibodi reseptor insulin, dan
mengkonsumsi obat-obatan seperti kuinin pada malaria falciparum, disopiramid,
dan pentamidin serta dapat disebabkan oleh syok endotoksik. Pada kasus kadar
insulin memadai tetapi terjadi hipoglikemia adalah akibat pemakaian glukosa
berlebih, dapat disebabkan oleh tumor ekstrapankreas, defisiensi karnitin sistemik,
defisiensi enzim oksidasi lemak, defisiensi 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA liase,
dan kakeksia dengan penipisan lemak (Longo, 2011).
Pasien rawat inap yang mengalami hipoglikemia paling lazim disebabkan
Pasca Makan
Obat-obatan
Puasa
oleh pengunaan obat-obatan yang diberikan. Tiga obat yang paling sering
menyebabkan hipoglikemia pada pasien rawat inap adalah insulin, sulfonylurea,
dan alkohol. Diperkirakan 60% kasus ketiga obat ini terlibat dalam diagnosis

hipoglikemia (Longo, 2011).


Hiperinsulinmia
glukosa dan penggunaan glukosa yang be
Contohnya insulin,Turunnya
alkohol, produksi
dan sulfonylurea

A. Patogenesis
engososngan lambung yang cepat

Produksi glukosa tidak seimbang dengan kebutuhan


yang berlebihan dan penyerapan glukosa yang kurang

idak seimbang insulin dan glukosa

Hipoglikemia

Bagan 1. Patogenensis Hipoglikemia (Isselbacher, 2000 ; Longo, 2011).

B. Patofisiologi
Hipoglikemia dapat terjadi ketika kadar insulin dalam tubuh berlebihan.
Terkadang kondisi berlebih ini merupakan sebuah kondisi yang terjadi setelah
melakukan terapi diabetes mellitus. Selain itu, hipoglikemia juga dapat
disebabkan antibodi pengikat insulin, yang dapat mengakibatkan tertundanya
pelepasan insulin dari tubuh. Selain itu, hipoglikemia dapat terjadi karena
malproduksi insulin dari pankreas ketika terdapat tumor pankreas. Setelah
hipoglikemia terjadi, efek yang paling banyak terjadi adalah naiknya nafsu makan
dan stimulasi masif dari saraf simpatik yang menyebabkan takikardi, berkeringat,
dan tremor (Silbernagl dan Lang, 2010).
Ketika terjadi hipoglikemia tubuh sebenarnya akan terjadi mekanisme
homeostasis dengan menstimulasi lepasnya hormon glukagon yang berfungsi
untuk menghambat penyerapan, penyimpanan, dan peningkatan glukosa yang ada
di dalam darah. Glukagon akan membuat glukosa tersedia bagi tubuh dan dapat
meningkatkan proses glikogen dan glukoneogenesis. Akan tetapi, glukagon tidak
memengaruhi penyerapan dan metabolisme glukosa di dalam sel (Carrol, 2007).

Gambar 1. Mekanisme regulasi glukosa pada tubuh manusia (Cryer,


2011).
Selain itu, mekanisme tubuh untuk mengompensasi adalah dengan
meningkatkan epinefrin, sehingga prekursor glukoneogenik dapat dimobilisasi dari
sel otot dan sel lemak untuk produksi glukosa tambahan. Tubuh melakukan
pertahanan terhadap turunnya glukosa darah dengan menaikkan asupan karbohidrat
secara besar-besaran. Mekanisme pertahanan ini akan menimbukan gejala
neurogenik seperti palpitasi, termor, adrenergik, kolinergik, dan berkeringat. Ketika
hipoglikemia menjadi semakin parah maka mungkin juga dapat terjadi
kebingungan, kejang, dan hilang kesadaran (Cryer, 2011).
Hipoglikemia berat didefinisikan sebagai hipoglikemia yang tidak dapat di tangani
oleh mekanisme homeostasis tubuh. Pada kondisi ini orang yang terkena hipoglikemia
berat dapat kehilangan kesadaran atau merasa kebingungan. Walaupun penderita
hipoglikemia berat akan terlihat sadar, tapi penderita akan terlihat lethargik
(kelelahan) dan emosional. Hal ini disebabkan karena glukagon tidak dapat
mengompensasi adanya insulin yang berlebihan. Sehingga terkadang ketika seseorang
mengalami hipoglikemia berat dibutuhkan penyuntikkan glukagon. Penyuntikkan
glukagon ini dapat diberikan dengan orang terdekat yang dilatih atau tenaga medis
terlatih