KAJIAN BEBERAPA SENYAWA ANTIINFLAMASI :

DOCKING TERHADAP SIKLOOKSIGENASE-2 SECARA IN SILICO

Mukhtasyam Zukhrullah, Muhammad Aswad, dan Subehan
Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin, Makassar
ABSTRAK
Dewasa ini telah ditemukan banyak senyawa antiinflamasi dari bahan alam. Penelitian ini telah
dilakukan untuk memprediksi mekanisme kerja senyawa-senyawa anti-inflamasi dari bahan alam pada
tingkat molekuler sebagai inhibitor COX-2 dengan menggunakan metode Molecular Docking Simulation.
Target yang dievaluasi adalah interaksi ikatan hydrogen antara protein and ligan. Simulasi docking ini
menggunakan program PLANTS (Protein Ligand Ant System) dengan menggunakan 10 konformasi ligan.
Hasil penelitian dari 22 senyawa bahan alam dapat mengikat COX-2 ditunjukkan dengan energi dan
interaksi ikatan hidrogen (G). Hasil menunjukkan bahwa ikatan hidrogen (G) terbaik yaitu senyawa
barbaloin (-17,8976 kkal/mol), Interaksi antara barbaloin dengan COX-2 ditandai dengan adanya 11 ikatan
hidrogen yang terjadi dengan residu-residu yang ada didalam binding site dalam hal ini adalah 2 ikatan
hidrogen pada Arg120 (gugus yang terikat adalah Hidroksil {OH} dan gugus karbonil {=O}, 3 ikatan
hidrogen pada Tyr355 (gugus hidroksil), 2 ikatan hidrogen pada Met522 (gugus hidroksil), 1 ikatan
hidrogen pada Val523 (gugus hidroksil), 1 ikatan hidrogen pada Ala527 (gugus hidroksil), dan 2 ikatan
hidrogen pada Ser530 (gugus hidroksil) yang berarti bahwa barbaloin mampu mengikat daerah katalitik
residu pada COX-2. Dari hasil ini dapat disimpulkan bahwa senyawa barbaloin memiliki potensi yang baik
untuk menghambat COX-2.
Kata kunci : antiinflamasi, docking, inhibitor COX-2, in silico

PENDAHULUAN

si bahwa patologis prostaglandin (PG) diproduksi

oleh induktif yang isoform, sedangkan fisiologis
prostaglandin diproduksi oleh konstitutif COX-1 (3).
Mengingat besarnya peran COX-2 dalam
proses inflamasi dan kanker, maka perlu dilakukan
pencarian ikatan obat-obat AINS yang sesuai dengan reseptor tertentu yang berikatan dengan enzim COX-2. Oleh karena itu, diperlukan suatu studi
mengenai senyawa-senyawa yang dapat menghambat COX-2, yang dengan teknologi komputasi
hal ini dapat dilakukan dengan lebih mudah. Studi
komputasi dikenal dengan terminologi in silico merupakan analog in vivo dan in vitro, yang menggunakan aplikasi komputer sehingga waktu dan
biaya menjadi lebih efisien (4,5).
Terminologi in silico di antaranya dikenal
sebagai penapisan virtual. Untuk melakukan penapisan senyawa biologis terhadap milyaran senyawa masih sangat sulit, oleh karena itu pendekatan
secara virtual menjadi alternatif. Karena metode ini
relatif lebih cepat bahkan mampu menangani ribuan senyawa dalam satu hari dan bergantung pada
senyawa yang diuji dan kecepatan komputer. Kini,
penapisan virtual telah mencapai status sebagai
teknologi yang dinamis dan menguntungkan dalam
penemuan senyawa obat (6,7).
Proses penapisan virtual digunakan untuk
membantu menemukan senyawa senyawa yang
kemungkinan besar berpotensi sebagai obat, dengan membutuhkan waktu yang relatif singkat. Jika
target telah diketahui, algoritma docking dapat di-

Obat analgesik antipiretik serta obat antiinflamasi non steroid (AINS) merupakan salah satu
kelompok obat yang banyak diresepkan dan juga
digunakan tanpa resep dokter. Obat-obat ini merupakan suatu kelompok obat yang heterogen, secara kimia. Walaupun demikian obat-obat ini ternyata memiliki banyak persamaan dalam efek
terapi maupun efek samping. (1)
Golongan obat AINS menghambat enzim
siklooksigenase sehingga konversi asam arakidonat menjadi PGG2 terganggu. Setiap obat AINS
menghambat siklooksigenase dengan kekuatan
dan selektivitas yang berbeda. Obat-obat kelompok AINS ini termasuk rofekoksib, selekoksib,
eterokoksib, lumirakoksib, dan meloksikam. (1)
Enzim siklooksigenase merupakan enzim
yang mengkatalisis pembentukan prostaglandin,
suatu mediator inflamasi, dan produk metabolisme
asam arakidonat. Enzim COX terdiri dari 2 isoenzim yaitu COX-1 dan COX-2. Enzim COX-1 bersifat konstitutif untuk memelihara fisiologi normal
dan homeostasis, sedangkan COX-2 merupakan
enzim yang terinduksi pada sel yang mengalami
inflamasi oleh sitokin, endotoksin, dan faktor pertumbuhan (growth factors). COX-2 juga berperan
dalam proliferasi sel kanker. Ekspresi berlebihan
COX-2 ditemukan pada kebanyakan tumor (2).
Penemuan isoform COX-2 membuka lembaran baru penelitian yang didasarkan pada asum-

37

38

Majalah Farmasi dan Farmakologi, Vol. 16, No. 1 Maret 2012, hlm. 37 44

gunakan untuk menempatkan kandidat obat ke dalam sisi aktif dari target seperti enzim atau reseptor. Kemudian interaksi senyawa-senyawa yang telah diikatkan kemudian diurutkan berdasarkan hasil analisis secara komputasi komponen sterik dan
elektrostatiknya. (8,9,10,11)
Dewasa ini telah banyak ditemukan senyawa antiinflamasi dari bahan alam. Tetapi, belum
diketahui senyawa-senyawa yang selektif menghambat COX-2.
Berdasarkan uraian di atas, maka dilakukan penelitian yang secara khusus memodelkan
interaksi beberapa senyawa yang diketahui diketahui memiliki aktivitas antiinflamasi melalui penghambatan COX-2.
Metode yang digunakan dalam penelitian
ini adalah studi interaksi beberapa senyawa bahan
alam yang diketahui dapat menghambat COX-2
dengan menggunakan aplikasi komputer secara in
silico pada tingkat molekuler atau yang dikenal
dengan metode Simulasi Penambatan Molekul
(molecular docking simulation) dengan menggunakan informasi dari struktur target maupun sifat
fisikokimia ligan dapat dilakukan skrining melalui
uji interaksi senyawa-senyawa yang diketahui
dapat menghambat COX-2 pada sisi aktifnya.
Tujuan penelitian ini adalah memprediksi
mekanisme kerja senyawa-senyawa antiinflamasi
dari bahan alam pada tingkat molekuler, sebagai
inhibitor COX-2 dengan menggunakan metode
Molecular Docking Simulation.
Manfaat penelitian ini adalah memperlihatkan interaksi senyawa-senyawa antiinflamasi dari
bahan alam yang diketahui selektif menghambat
COX-2, sehingga mekanisme kerja senyawa tersebut dapat diprediksi sebagai penghambat COX-2
pada tingkat molekuler.

Gambar 1. Struktur Enzim COX-2 dengan PDB ID :

6COX. Sumber : Kurumbail, R.G.,et al. Cyclooxygenase2 (Prostaglandin Synthase-2 Complexed with a Selective
Inhibittor), SC-558 IN I222 Space Goup.1996. Available
from:http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structur
eId=6COX. Accessed at may, 16,2011 (11)
Tabel 1. Data senyawa-senyawa bahan alam yang telah
dioptimasi
No

Nama
Senyawa

Rumus
umum

Androgafolid

C20H30O5

Diterpenoid

Kurkumin

C21H20O6

Kurkuminoid

Alizarin

C14H8O4

Kuinon

Serumbon

C15H22O

Seskuiterpen

Luteolin

C15H10O6

Flavonoid

Diosmin

C28H32O15

Flavonoid

Ortosiponin

C12H12O5

Glikosida
saponin

Kaemferol

C15H10O6

Flavonoid

Barbaloin

C21H22O9

Antrakuinon

10

Kuersetin

C15H10O7

Flavonoid

11

Pisalin

C28H30O10

Steroid

12

Lucidone

C24H34O5

Diterpen

13

Diosgenin

C27H42O3

Steroid
sapogenin

14

Mollugin

C17H16O4

Xantopurpurin

15

Chrysin

C15H10O4

Flavonoid

16

Sedanolid

C12H18O2

Lakton

Alat yang digunakan

17

Isoliquiritin
apiosid

C21H22O9

Flavonoid

Perangkat yang digunakan pada penelitian

ini adalah AMD Athlon (tm) Neo X2 Dual Core Processor L335 1.66 GHZ, 2.0 RAM, Sistem Operasi
Linux Ubuntu Versi 10.10, PLANTS (Protein
Ligand ANT System) versi 1.2. MarvinSketch 5.6.2
dari YASARA versi 6. MMV (Molegro Molecular
Viewer) versi 2.0, dan VMD (Visual Molecular
Dinamic) versi 1.9

18

Mangostin-

C24H26O6

Xantonoid

19

Mangostin-

C25H28O6

Xantonoid

20

Mangostin-

C23H24O6

Xantonoid

21

Gertanin

C23H24O6

Xantonoid

22

Emodin

C15H10O5

Antrakuinon

METODE PENELITIAN
Data yang digunakan
Untuk melaksanakan penelitian, digunakan
data struktur COX-2 yang diperoleh dari Protein
Data Bank (PDB) dengan PDB ID : 6COX, dari
hasil penelitian sebelumnya (11), seperti yang terlihat pada gambar 1. Selain itu, diperlukan juga
data struktur senyawa-senyawa bahan alam yang
geometrinya telah dioptimasi, seperti yang disajikan pada tabel 1.

Golongan
senyawa

Tanaman
Asal
Andrographis
paniculata
Curcuma
longa
Rubia
cordifolia L.
Zingiber
zerumbet
Lindera
erythrocarpa
Citrus
aurantifolia
Orthosiphon
stamineus
Glycyrrhiza
glabra L.
Aloe vera
Linn.
Ruta
angustifolia
(L.)Pers.
Physalis
angulata L.
Lindera
erythrocarpa
Solanum
nigrum L
Rubia
cordifolia L.
Lindera
erythrocarpa
Apium
graveolens L.
Glycyrrhiza
glabra L.
Garcinia
mangostana
Garcinia
mangostana
Garcinia
mangostana
Garcinia
mangostana
Garcinia
mangostana

Mukhtasyam Zukhrullah, Kajian Beberapa Senyawa Antiinflamasi : Docking Terhadap COX-2 secara in silico

39

Pengambilan Data

HASIL DAN PEMBAHASAN

Dalam penelitian ini, data struktur protein

target diambil melalui Protein Data Bank (PDB)
dengan PDB ID: 6COX dan digunakan sebagai target docking. Data ini merupakan hasil teknik biofisika seperti kristalografi X-ray maupun spektroskopi NMR dari COX-2 yang meliputi struktur, sisi
aktif dan sekuens.

Dalam penelitian ini dipelajari interaksi sekelompok senyawa-senyawa antiinflamasi dari beberapa golongan senyawa yang telah diisolasi dan
diidentifikasi oleh para peneliti terdahulu dari berbagai referensi.
Metode yang digunakan dalam mempelajari interaksi tersebut yakni molecular docking.
Docking merupakan suatu perlakuan dimana suatu
senyawa lainnya dan pada saat yang bersamaan
dilakukan perhitungan energi interaksi dari beberapa orientasi yang sama dari keduannya. Suatu
prosedur docking digunakan sebagai acuan untuk
menentukan orientasi yang baik dari senyawa terhadap senyawa lainnya yang bersifat relatif.
Senyawa target atau reseptor yaitu siklooksigenase-2 (COX-2). Sebelum docking dilakukan, senyawa target harus dipreparasi terlebh
dahulu. Senyawa yang telah diunduh dari situs
RCSB PDB ditampilkan dalam jendela YASARA,
senyawa-senyawa air sebaiknya dihilangkan sehingga dipastikan yang berantaraksi adalah senyawa uji dan senyawa target. Selanjutnya dilakukan
protonasi 3 dimensi untuk menambahkan muatan
atom dan hidrogen pada senyawa. Untuk memastikan telah dilakukan protonasi 3 dimensi dilakukan
pengecekan hingga tiap atom dipastikan memiliki
nilai muatan (q). Data disimpan dalam file format
mol2 (12).
Seperti halnya senyawa target, senyawa
uji juga harus dipreparasi terlegih dahulu dengan
cara membuat struktur 2 dimensi dari senyawasenyawa tersebut dengan marvinsketch. Dalam
membuat model senyawa harus dipastikan struktur
yang dibuat adalah benar dan tidak terdapat kesalahan sama sekali dengan melakukan pengecekan pada marvinsketch pada perintah check
structure. Seperti halnya pada reseptor senyawa
uji juga dilakukan protonasi 3 dimensi untuk
menambahkan muatan atom dan hidrogen pada
senyawa uji. Kemudian dilakukan pencarian konformasi senyawa yang telah melewati proses
minimisasi energi dengan metode AM1 dengan
gradien 0,01. Dalam hal ini didapatkan 10 konformasi senyawa terbaik. Model senyawa ini disimpan
dalam file format mol2.
Docking (redocking) dilakukan dengan melakukan docking native ligand pada reseptor.
Native ligand dibuat seperti halnya pada preparasi
senyawa uji di atas.
Validasi metode docking yang dilakukan
dengan re-docking native ligand pada binding site.
Kemudian didapatkan nilai RMSD (root mean
square deviation) sebesar 1,0410 yang berarti metode tersebut memiliki nilai validitas yang tinggi
yang dibuktikan dengan nilai RMSD < 2, artinya
posisi ligand copy mirip dengan native ligand.
Dalam hal ini diperlihatkan pada gambar 2.
Proses re-docking native ligand terhadap
COX-2 dapat digunakan untuk mengidentifikasi
binding site dari enzim tersebut. Binding site
tersebut teridentifikasi berupa residu-residu asam

Pemodelan Molekul Senyawa Antiinflamasi dari

Bahan Alam
Data struktur semua sampel dari bahan
alam digambar dengan mengunakan MarvinSketch
v. 5.6 (disimpan dalam format file ligand_2D.mrv).
Kemudian setiap senyawa di protonasi pada pH =
7.4, kemudian dilanjutkan mencari konformasi dengan menggunakan program yang sama untuk
yang diperlihatkan dalam bentuk 3-dimensi. Kemudian berkas disimpan dalam bentuk mol2.
Preparasi Protein Target
Protein target dipreparasi dengan menggunakan YASARA, yaitu berkas protein dalam
format #.pdb, kemudian dihapus salah satu rantai
protein (rantai B) untuk meminimisasi wilayah
docking, dilanjutkan dengan menghapus NAG dan
air apabila diperlukan sehingga hanya tersisa molekul asam amino. Hidrogen ditambahkan, hasilnya
disimpan dalam bentuk berkas mol2 yang kemudian digunakan sebagai protokol docking untuk penapisan virtual senyawa COX-2.
Simulasi dan Validasi Docking
File input ligan dan file protein target disimpan bersama dalam sebuah folder bersama
PLANTS versi 1.2, kemudian ditentukan pose konfigurasi dan konfigurasi docking (plantsconfig)
yang merupakan modifikasi dari konfigurasi standar dari PLANTS. Definisi konfigurasi diubah menjadi 5 dari koordinat lokasi SC558 terikat pada
COX-2. Pose yang memiliki nilai skoring terbaik dipilih sebagai sebagai tempat sampel diperkirakan
berikatan. Kemudian docking ligan asli (SC558),
setelah itu dilakukan pehitungan RMSD (Root
Mean Square Deviance) dengan menggunakan
YASARA (RMSD dinyatakan valid apabila lebih
rendah dari 2). Apabila nilainya kurang dari 2,
maka dapat digunakan sebagai protokol docking
untuk skrining virtual sampel berikutnya.
Analisis Data
Dilakukan analisis data nilai skoring dan
pose pada sisi binding pocket serta analisis ikatan
hidrogen ligand-sekuens asam amino dengan
menggunakan MMV. Molekul dengan nilai skoring
terendah menunjukkan afinitas kestabilan yang
baik, setelah itu visualisasi interaksi dengan menggunakan program VMD.

40

Majalah Farmasi dan Farmakologi, Vol. 16, No. 1 Maret 2012, hlm. 37 44

amino yang berada pada jarak 5 dari native

ligand. Binding site ini ditentukan dengan
menentukan koordinat dimana letak native ligand
berada yaitu pada radius 5 dengan koordinat
x=23.6651, y=23.3126, z= 47.8265 dan pada
binding radius=11.3323.

Gambar 3. Interaksi SC558 (bola dan batang) dengan

residu siklooksigenase-2 Ser353 dan His90 (batang)

Gambar 2. Pose native ligand S558 dan pose prediksi

docking dari simulasi docking. Native ligand (atom
karbon diperlihatkan dengan warna biru muda), pose
prediksi docking dari simulasi docking (atom karbon
diperlihatkan dengan warna ungu). Atom Nitrogen
diperlihatkan dengan warna biru, atom oksigen
diperlihatkan pada warna merah ,atom Sulfur
diperlihatkan dengan warna hijau dan atom Hidrogen
diperlihatkan dengan warna putih. Dengan nilai RMSD =
1.0410

Sekuens-sekuens asam amino yang terdapat pada binding site yang telah dipreparasi
adalah Pro86, Asn87, Val89, His90, Leu93, Thr94,
Met113, Val116, Leu117, Arg120, Gln192, Ser194,
Phe198, Val344, Ile345, Glu346, Asp347, Tyr348,
Val349, Gln350, His351, Leu352, Ser353, Gly354,
Tyr355, His356, Phe357, Leu359, Phe381,
Leu384, Tyr385, Trp387, Val434, Ala435, Leu507,
Arg513, Ala516, Ile517, Phe518, Gly519, Glu520,
Thr521, Met522, Val523, Hlu524, Leu525, Gly526,
Ala527, Pro528, Phe529, Ser530, Leu531, Lys532,
Lu534. Dengan yang teridentifikasi sebagai
binding pocket adalah His90, Leu117, Val349,
Leu352, Ser353, Trp387, Ala516, Phe518,
Met522, Val523, Gly526, Ala527, Ser530, dan
Leu534. Serta Asam amino yang membentuk ikatan hidrogen yaitu Arg120, Leu352 dan dengan
Arg513 yang memiliki energi yang rendah dalam
binding pocket dari native ligand. Dengan demikian
binding site yang telah dilakukan preparasi
memenuhi syarat untuk dilakukan docking untuk
senyawa-senyawa uji selanjutnya (13).
Hasil docking terhadap COX-2 menunjukkan terjadinya interaksi dengan binding pocket dari
model enzim tersebut. Hal ini dapat dibuktikan
dengan melihat adanya interaksi oleh hampir
semua senyawa uji yang ditandai dengan adanya
ikatan hidrogen dengan salah satu residu asam
amino yang terdapat pada binding pocket. Hasil
docking ini diperlihatkan pada tabel 2 dan tabel 3.
Gambaran interaksi hasil re-docking SC558 diperlihatkan pada gambar 3.

Hasil menunjukkan bahwa SC558 dapat

mengikat 2 katalitik residu dari siklooksigenase-2,
yakni His90 dan Ser353 melalui ikatan hidrogen.
Hasil redocking SC558 dibandingkan dengan
interaksi yang terjadi antara native ligand dengan
COX-2 (gambar 3) meskipun memiliki struktur
yang berbeda dengan native ligand, tetapi ikatan
hidrogen yang terjadi antara re-docking SC558
dengan COX-2 juga terjadi pada interaksi native
ligand dengan COX-2. Hal ini menunjukkan bahwa
re-docking SC558 mampu menempati posisi yang
sama dengan native ligand.

Gambar 3. Interaksi native ligand (SC558) dengan

residu siklooksigenase-2 (PDB ID=6COX) (sumber :
Kurumbail, R.G, et all. Ligand S58-1-phenylsulfonamide3-trifluoromethyl-5-parabromophenylpyrazole.1996.
From:http://www.ebi.ac.uk/thorntonsrv/databases/cgibin/
pdbsum/GetPage.pl?pdbcode=6cox&template=ligands.h
tml&l=3.1)

Mukhtasyam Zukhrullah, Kajian Beberapa Senyawa Antiinflamasi : Docking Terhadap COX-2 secara in silico

Tabel 2. Hasil docking

skoring docking)
No

Nama
Sampel

SC 58

Androgafolide

Kurkumin

Alizarin

Serumbone

Luteolin

Diosmin

8
9

Ortosiponin
Kaemferol

10

Barbaloin

11

Kuersetin

12

Pisalin

13

Lucidone

14

Diosgenin

15

Mollugin

16

Chrysin

17
18
19
20
21

Sedanolide
Isoliquiritin
apioside
Mangostin-
Mangostin-
Mangostin-

22

Gertanin

23

Emodin

Konformasi
Urutan
09
Urutan
04
Urutan
02
Urutan
06
Urutan
05
Urutan
09
Urutan
01
Urutan
09
Urutan
03
Urutan
01
Urutan
05
Urutan
05
Urutan
01
Urutan
09
Urutan
09
Urutan
03
Urutan
07
Urutan
10
Urutan
08
Urutan
03
Urutan
09
Urutan
08
Urutan
10

(konformasi tebaik dengan

Konformasi
hasil docking

PLANTSchemPL
P Score
(Kkal/mol)

Konformer 1

-85.35

Konformer 1

-81.19

konformer 1

-84.44

konformer 1

-80.93

konformer 1

-74.76

konformer 1

-84.52

konformer 1

-65.89

konformer 1

-81.79

konformer 1

-83.46

Konformer 1

-84.77

Konformer 1

-81.07

Konformer 1

-22.78

Konformer 1

-67.63

Konformer 1

-46.85

konformer 1

-80.99

konformer 1

-80.63

konformer 1

-74.28

Konformer 1

-73.83

Konformer 1

-67.07

Konformer 1

-61.47

Konformer 1

-77.32

Konformer 1

-85.99

Konformer 1

-84.08

41

Val523 (gugus hidroksil), 1 ikatan hidrogen pada

Ala527 (gugus hidroksil), dan 2 ikatan hidrogen
pada Ser530 (gugus hidroksil). Yang berarti bahwa
barbaloin mampu mengikat daerah katalitik residu
seperti yang ditampilkan pada gambar 27 di atas.
Dengan ini dapat diambil kesimpulan bahwa senyawa barbaloin mempunyai kemungkinan memiliki aktivitas penghambatan COX-2 yang lebih baik
dari yang lainnya. Interaksi antara barbaloin dengan residu-residu asam amino pada COX-2 diperlihatkan pada gambar 4.

Gambar 4. Ikatan hidrogen antara barbaloin (bola dan

batang) dengan asam amino Arg120, Tyr355, Ser530
dan Met522 (batang)

KESIMPULAN

Interaksi yang terjadi antara senyawasenyawa antiinflamasi dengan enzim siklooksigenase-2 ditandai dengan docking score dan interaksi
pose ikatan. Dalam hal ini diambil parameter hasil
pengikatan energi Gibbs (G) sebagai acuan, dan
docking score hanyalah digunakan sebagai parameter untuk menilai pose pada konformasi yang
memiliki nilai energi Gibbs yang terbaik (14). Dalam hal ini diambil nilai terendah yaitu barbaloin
dengan nilai energi gibs (G=-17.8976 kkal/mol).
Interaksi antara barbaloin dengan COX-2 ditandai
dengan adanya 11 ikatan hidrogen yang terjadi
dengan residu-residu yang ada didalam binding
site dalam hal ini adalah 2 ikatan hidrogen pada
Arg120 (gugus yang terikat adalah Hidroksil {OH}
dan gugus karbonil {=O}, 3 ikatan hidrogen pada
Tyr355 (gugus hidroksil), 2 ikatan hidrogen pada
Met522 (gugus hidroksil), 1 ikatan hidrogen pada

Hasil penelitian dari 22 senyawa bahan

alam dapat mengikat COX-2 ditunjukkan dengan
energi dan interaksi ikatan hidrogen (G). Hasil
menunjukkan bahwa ikatan hidrogen (G) terbaik
yaitu senyawa barbaloin (-17,8976 kkal/mol), Interaksi antara barbaloin dengan COX-2 ditandai dengan adanya 11 ikatan hidrogen yang terjadi dengan residu-residu yang ada didalam binding site
dalam hal ini adalah 2 ikatan hidrogen pada
Arg120 (gugus yang terikat adalah Hidroksil {OH}
dan gugus karbonil {=O}, 3 ikatan hidrogen pada
Tyr355 (gugus hidroksil), 2 ikatan hidrogen pada
Met522 (gugus hidroksil), 1 ikatan hidrogen pada
Val523 (gugus hidroksil), 1 ikatan hidrogen pada
Ala527 (gugus hidroksil), dan 2 ikatan hidrogen
pada Ser530 (gugus hidroksil) yang berarti bahwa
barbaloin mampu mengikat daerah katalitik residu
pada COX-2. Dari hasil ini dapat disimpulkan
bahwa senyawa barbaloin memiliki potensi yang
baik terhadap penghambatan COX-2.
SARAN
Docking protein-ligan dengan menggunakan PLANTS dapat dilanjutkan dengan membatasi
docking pada asam amino yang penting dalam
interaksi dengan cara chemPLP_hb_constraints
pada atom NH 7808 6 pada Arg513, di mana
Arg513 mempunyai peranan penting dalam penghambatan COX-2.

42

Majalah Farmasi dan Farmakologi, Vol. 16, No. 1 Maret 2012, hlm. 37 44

Tabel 3. Data analisis hasil docking konformasi terbaik senyawa-senyawa menggunakan MMV 2.0,
pilihan PLANTS Score.
No.

Nama
senyawa

Ikatan
Hidrogen
( )

Energi ikatan
(Kkal/mol)

Atom ID
Asam
Amino

Donor

Gugus yang
terikat
ligan

residu

Energi
ikatan

2.9773

His90

Ligan

-NH pada S

N 18

N 60

-2.0000

3.0264

Ser353

Ligan

-NH pada S

N 18

O 374

-2.0000

2.8727

Arg120

Target

-OAc pada C21

O 17

N 164

-2.0000

2.8138

Arg120

Target

-OAc pada C21

O 23

N 164

-2.0000

2.4167

Arg120

Target

-O (furan)

O 23

N 164

-0.7782

3.2014

Tyr385

Ligan

-OH pada C3

O 19

H1

-1.3238

2.5351

Met522

Ligan

-OH pada C4

O 22

O 704

-1.5672

3.2139

Val523

Ligan

-OH pada C4

O 22

O 721

-1.2407

3.0265

Ser530

Ligan

-OH pada C3

O 19

O 826

-2.0000

SC558

Androgafolid

-4.0000

2.8391

His90

Ligan

-OH pada C2

O 24

N 60

-2.0000

2.8602

Arg120

Target

-OCH3 pada C20

O 21

N 164

-2.0000

3.3222

Arg120

Target

-OCH3 pada C20

O 21

N 167

-0.5188

2.9765

Ser353

Ligan

-OH pada C2

O 24

O 374

-2.0000

3.3512

Arg120

Target

-OAc pada C6

O 18

N 164

-0.3254

3.1243

Arg120

Target

-OAc pada C6

O 18

N 167

-1.8381

2.7801

Leu352

Ligan

-OH pada C2

O 16

O 355

-2.0000

3.0421

Lue352

Ligan

-OH pada C12

O 17

O 355

-2.0000

2.9748

Tyr385

Target

-OAc pada C2

O 10

O 520

-2.0000

2.8518

Ser530

Target

-OAc pada C2

O 10

O 826

-2.0000

2.7218

His90

Ligan

-OH pada C15

O 20

N 60

-2.0000

3.3962

Arg120

Target

-OH pada C1

O 11

N 164

-0.0251

2.6259

Arg120

Target

-OH pada C7

O 12

N 164

-2.0000

2.9857

Arg120

Ligan

-OH pada C1

O 11

N 167

-2.0000

3.0678

Gln192

Ligan

-OH pada C16

O 19

O 183

-2.0000

Kurkumin

-6.1635

Serumbon

-4.0000

2.7085

Tyr355

Ligan

-OH pada C7

O 11

O 405

-2.0000

3.1233

Phe518

Target

-OH pada C16

O 19

N 643

-1.8449

2.4891

His90

Ligan

-OH pada C36

O 40

N 60

-1.2604

2.9935

Arg120

Target

-O (piran)

O7

N 164

-2.0000

3.2530

Arg120

Target

-O (piran)

O7

N 167

-0.9802

2.7983

Ser353

Ligan

-OH pada C37

O 39

O 374

-2.0000

2.9479

Arg513

Target

-OH pada C36

O 40

N 608

-2.0000

2.5470

Val523

Ligan

-OH pada C24

O 28

O 721

-1.6468

2.7813

Ala527

Target

-OH pada C24

O 28

N 773

-2.0000

3.2285

Ser530

Ligan

-OH pada C23

O 27

O 826

-1.1432

2.9690

Tyr355

Ligan

-OH pada C15

O1

O 405

-2.0000

2.9901

Tyr385

Ligan

-OH pada C13

O2

O 520

-2.0000

2.9063

Met522

Ligan

-OH pada C9

O4

O 704

-2.0000

2.9805

Ser530

Ligan

-OH pada C13

O2

O 826

-2.0000

3.1265

Gln192

Ligan

-OH pada C2

O 18

O 183

-1.8230

2.7880

Tyr385

Ligan

-OH pada C16

O 12

O 520

-2.0000

3.1660

Phe518

Target

-OH pada C2

O 18

N 643

-1.5599

3.0552

Gly526

Ligan

-OH pada C15

O 11

O 772

-2.0000

2.4193

Ser530

Ligan

-OH pada C16

O 12

O 826

-0.7953

Diosmin

-11.8700

-13.0306

Ortosiponin

Kaemferol

-10.9099

-6.5188

Alizarin

Luteolin

Total
energi
(G)

-8.0000

-8.1782

Mukhtasyam Zukhrullah, Kajian Beberapa Senyawa Antiinflamasi : Docking Terhadap COX-2 secara in silico

Atom ID
No.

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

Nama
senyawa

Barbaloin

Kuersetin

Ikatan
Hidrogen
( )

Asam
Amino

2.6116

Arg120

Target

3.1943

Arg120

2.9986

Tyr355

2.8859

Donor

Gugus yang
terikat

Energi ikatan
(Kkal/mol)

ligan

residu

Energi
ikatan

-OH pada C16

O6

N 164

-2.0000

Target

-OAc pada C10

O5

N 167

-1.3714

Ligan

-OH pada C4

O5

O 405

-2.0000

Tyr355

Ligan

-OH pada C4

O7

O 405

-2.0000

2.8556

Tyr385

Ligan

-OH pada C20

O4

O 520

-2.0000

2.5011

Met522

Ligan

-OH pada C22

O1

O 704

-1.3410

3.1267

Met522

Ligan

-OH pada C19

O3

O 704

-1.8217

2.3077

Val523

Ligan

-OH pada C23

O1

O 721

-0.0513

3.2032

Ala527

Target

-OH pada C23

O1

N 773

-1.3122

2.9566

Ser530

Ligan

-OH pada C20

O4

O 826

-2.0000

2.7006

Ser530

Ligan

-OH pada C12

O8

O 826

-2.0000

2.7808

His90

Ligan

-OH pada C13

O 21

N 60

-2.0000

3.0721

Gln192

Ligan

-OH pada C12

O 20

O 183

-2.0000

3.1232

Phe518

Target

-OH pada C12

O 20

N 38

-1.8450

3.1232

Phe518

Target

-OH pada C12

O 20

N 38

-1.8450

2.9675

Ser530

Ligan

-OH pada C8

O 17

O 826

-2.0000

3.1329

Arg120

Target

-OH pada C24

O9

N 164

-1.7809

2.8452

Arg120

Target

-OH pada C17

O9

N 167

-2.0000

2.9987

Tyr355

Target

-O (piran)

O5

N 773

-2.0000

3.2260

Arg513

Ligan

-OAc pada C12

H 59

O 826

-1.1602

2.9253

Val349

Ligan

-OH pada C10

O (8)

O 305

-2.0000

3.3087

Ser353

Target

-OAc pada C1

O (8)

N 369

-0.6087

2.8084

Met522

Ligan

-OH pada C21

O1

N 704

-2.0000

3.0007

Arg120

Target

-O (piran)

O1

N 164

-2.0000

3.3630

Arg120

Target

-O (piran)

O1

N 167

-0.2468

3.0299

Trp387

Target

-OH pada C27

O2

N 534

-2.0000

2.8370

Tyr355

target

-OH pada C1

O 18

O 405

-2.0000

3.3310

Arg120

either

-OH pada C1

O 15

N 164

-0.4602

3.0460

Tyr385

Target

-OH pada C13

O 17

O 520

-2.0000

3.0049

Ser530

Target

-OH pada C13

O 17

O 826

-2.0000

2.7552

Tyr385

Target

-OAc pada C8

O9

O 520

-2.0000

2.8314

Ser530

Target

-OAc pada C8

O9

O 826

-2.0000

2.8514

Arg120

Target

-OH pada C11

O 26

N 164

-2.0000

2.8487

Tyr385

Ligan

-OH pada C31

O 36

O 520

-2.0000

2.9057

Met522

Ligan

-OH pada C21

O 34

O 704

-2.0000

3.2217

Ala527

Ligan

-OH pada C12

O 25

O 778

-1.1886

3.0105

Ser530

Ligan

-OH pada C31

O 36

O 826

-2.0000

3.2278

Arg120

Target

-OH pada C12

O 14

N 164

-1.1478

2.9190

Arg120

Target

-OH pada C12

O 14

N 167

-2.0000

2.8204

Tyr355

Ligan

-OH pada C12

O 14

O 405

-2.0000

3.0768

Tyr385

Ligan

-OH pada C8

O 22

O 520

-2.0000

3.0037

Ser530

Ligan

-OH pada C8

O 22

O 826

-2.0000

2.5462

Tyr355

Ligan

-OH pada C1

O 21

O 405

-1.6410

3.1898

Met522

Ligan

-OH pada C14

O 20

O 704

-1.4017

Pisalin

Lucidon

Diosgenin

-7.8450

-4.6087

-4.2468

-2.4602

Chrysin

-4.0000

Sedanoline

Mangostin-

-17.8976

-6.9411

Mollugin

Isoliquiritin
apioside

Total
energi
(G)

-4.0000

Mangostin-

-9.1890

-9.1478

-3.0427

43

44

Majalah Farmasi dan Farmakologi, Vol. 16, No. 1 Maret 2012, hlm. 37 44

No.

21

22

23

Nama
senyawa

Mangostin-

Gertanin

Atom ID

Ikatan
Hidrogen
( )

Asam
Amino

Donor

3.2124

Arg120

Target

2.8601

Arg120

Target

2.8046

Tyr355

2.9155
3.0314
3.0948

Gugus yang
terikat

Energi ikatan
(Kkal/mol)
Total
Energi
energi
ikatan
(G)

ligan

residu

-OH pada C11

O1

O 164

-1.2572

-OH pada C11

O1

O 167

-2.0000

Ligan

-OH pada C11

O1

O 405

-2.0000

Tyr385

Ligan

-OH pada C3

O5

O 520

-2.0000

Ser530

Ligan

-OH pada C3

O5

O 826

-2.0000

Arg120

Target

-OH pada C4

O 23

N 164

-2.0000

2.5092

Tyr355

Ligan

-OAc pada C8

O 21

O 405

-1.3944

2.9180

Ser530

Ligan

-OH pada C1

O 28

O 826

-2.0000

2.9789

Arg120

Target

-OH pada C1

O 17

N 164

-2.0000

3.3054

Arg120

Target

-OAc pada C7

O 16

N 167

-0.6305

2.4757

Leu352

Ligan

-OH pada C13

O 14

O 355

-1.1715

2.7252

Tyr355

Ligan

-OH pada C5

O 19

O 405

-2.0000

Emodin

-9.2572

-5.9344

-5.8025

DAFTAR PUSTAKA
1. Ganiswarna, S.G., 2007, Farmakologi dan
Terapi. ed. 7. Universitas Indonesia Press.
Jakarta, hal. 230
2. Zullies, I., Agung, E.N., dan Widyah, A., 2006.
Penekanan Ekspresi Enzim COX-2 pada Kultur
Sel Raji oleh Ekstrak Kloroform Daun Cangkring (Erythrinafusca Lour.), Fakultas Farmasi
Universitas Gadjah Mada. Yogyakarta. 17 (2).
hal. 85-90
3. Gehan, H.H., Ghaneya, S.H., Nahla, A.F., and
Amal, Y., 2011, Design, Synthesis, and Docking
Studies of Novel Diarylpyrazoline and Diarylsoxazoline Derivatives of Expected Antiinflammatory, and Analgesic Activities. Life Science
Journal. Vol 8(1).pp.487-496
4. Quinion, M., 2011, World Wide Words : In
Silico. [Serial on the internet]. 2006. Available
from:http://www.worldwidewords.org/weirdword
s/ww-ins1.html.accessed at 1 May 2011.
5. Kroemer R.T., 2003, Molecular Modelling Probes : Docking and Scoring. J. Biochemical Society, 31(5). pp.980-981.
6. Shoichet, B.K., 2004, Virtual screening of Chemical Libraries. Nature. Vol.432. pp. 862-865
7. Schapira, M., et al., 2003, Making virtual
screening a reality. PNAS. Vol. 100.pp.7354
7359
8. Bissantz, C., Folkers, G., Rognan, D., 2000,
Protein-based virtual screening of chemical
databases. Evaluation of different docking/
scoring combination. J. Med. Chem. Vol. 43.
pp.4759-4767

9. Barnard, M.J., and Drowns, M.G., 1998, Modelling scene illumination colour for computer vision and image reproduction: A survey of computational approach. J. Chem. Inf. Comput. Sci.
Vol. 38. pp.983-996
10. Bender, A., and Glen, C.R., 2005, A discussion
of measure of enrichment in virtual screening:
Comparing the information content of descriptors with increasing levels of sophistication. J.
Chem. Inf. Model. 2005. Vol 45. pp. 1369-1375
11. Kurumbail, R.G., et al.,1996, Cyclooxygenase-2
(Prostaglandin Synthase-2 Complexed with a
Selective Inhibittor), SC-558 IN I222 Space
Goup.1996. Available from: http://www.pdb.org/
pdb/explore/explore.do?structureId=6COX
Accessed at 1 may 2011
12. Prasojo, S.L., et al., 2010, Docking of 1-phenilsulfonamide-3-trifluoromethyl-5-parabromophenyl-pyrazole to cyclooxygenase-2 using
PLANTS. Indo J. chem. Vol 10 (3). pp 348-351
13. Jutti, L., Asari N., Abdul, M., and Slamet, I.,
2010, Andrograpolide Inhibits COX-2 Expression in Human Fibroblast Cell Due to its Interaction with Arginine and Histidine in Cyclooxygenase Site. Asian Network For Scientific
Information. Indonesia. Vol. 10.pp.1481-1484
14. Bissantz, C., et al., 2010, A Medicinal Chemists
Guide to Molecular Interactions. J. Med. Chem.
2010. XXXX, XXX, 000000