Healing Repair

Pada proses peradangan, pemulihan dimulai sangat dini dan melibatkan dua proses yang
sangat berbeda.
-

Regenerasi jaringan yang mengalami jejas oleh sel parenkim dari jenis yang
sama

Penggantian oleh jaringan ikat (fibrosis), yang menimbulkan suatu jaringan

parut

Pemulihan jaringan (penyembuhan) umumnya melibatkan kombinasi kedua proses.

Yang menarik adalah bahwa regenerasi dan pembentukan jaringan parut yang
sesungguhnya melibatkan mekanisme yang serupa, yaitu migrasi, proliferasi, dan
diferensiasi sel, serta sintesis matriks. Meskipun faktor terlarut mengendalikan banyak
unsur pada berbagai proses ini, interaksi dengan matriks ekstraseluler menjadi sangat
penting pula. Regenerasi epitel yang urut memerlukan matriks basalis yang utuh. Jika
matriks ekstraseluler telah dihancurkan oleh suatu jejas, jaringan hanya dapat sembuh
melalui pembentukan jaringan parut.
Regenerasi Sel
Pengendalian Pertumbuhan dan Diferensiasi Sel
Jumlah sel yang ada pada suatu jaringan merupaka kumulatif dari sel yang masuk dan
keluar. Banyaknya sel yang masuk dalam jaringan bergantung pada kecepatan
proliferasi suatu sel, sedangkan sel dapat meninggalkan suatu jaringan karena adanya
kematian sel ataupun diferensiasi menjadi sel lain.
Proliferasi sel dapat dirangsang oleh pertumbuhan intinsik, jejas, kematian sel, atau
deformasi mekanis jaringan. Mediator biokimiawi dan tekanan mekanis yang terdapat
dalam lingkungan mikro dapat merangsang atau menghambat pertumbuhan sel.
Kelebihan

dan

kekurangan

inhibitor

menyebabkan

pertumbuhan

sel

yang

sesungguhnya. Meskipun pertumbuhan dapat dicapai dengan memperpendek panjang

siklus sel atau menurunkan laju sel yang hilang. Kendali pengaturan yang terpenting
adalah pada penginduksian sel istirahat (fase G2) agar memasuki siklus sel. Sinyal dari
;ingkungan ini tidak hanya mengubah kecepatan proliferasi sel, tetapi juga mengubah
kemampuan diferensiasi dan sintesisnya.

Masuk dan berkembangnya sel melalui siklus sel dikendalikan melalui perubahan pada
kadar dan aktivitas suatu protein, siklin. Pada keadaan tertentu, kadar siklin meningkat
setelah didegradasi dengan cepat saat sel bergerak melalui siklus sel tersebut. Siklin
menjalankan fungsi regulasinya melalui pembentukan kompleks dengan protein yang
disebut CDK (cyclin dependent kinase). Kombinasi ini memfosforilasi sekelompok
substrat terpilih; protein kontraregulasi yang disebut desfoforilat kinase. Fosforilisasi
dapat menimbulkan perubahan konformasi bergantung pada proteinnya.
Contoh spesifik adalah regulasi CDK1 oleh siklin B pada perubahan fase G 2 M.
Pengikatan siklin yang baru disintesis terhadap CDK1 kinase inaktif pada permulaan G 2
menghasilkan suatu kompleks yang dapat diaktifkan melalui fosforilisasi. Kompleks
kinase aktif ini kemudian memfosforilisasi sejumlah protein penting dalam mengatur
transisi G2 M. Setelah mitosis, siklin B berdisiosiasi dari kompleksnya dan
didegradasi, meninggalkan kinase CDK1 inaktif, yang dapat memasuki kembali siklus
pada tahap G2 berikutnya.
Selain dari sintesis dan pemecahan siklin, kompleks siklin-CDK juga diatur melalui
pengikatan inhibitor CDK. Kompleks ini sangat penting dalam mengatur tahapan siklus
sel (G1S dan G2M), yaitu tahapan saat sel memeriksa bahwa DNA-nya telah
direplikasi dengan cukup atau semua kesalahan telah dipulihkan sebelum bergerak lebih
lanjut. Kegaglan pemantauan secara memadai terhadap keakuratan replikasi DNA akan
menyebabkan akumulasi mutasi dan transformasi ganas yang mungkin terjadi. Oleh
karena itu, pada saat DNA dirusak, protein supressor tumor TP53 akan distabilkan dan
menginduksi transkripsi CDKN1A, inhibitor CDK. Inhibitor ini menahan sel pada fase
G1 dan G2 sampai DNA dapat diperbaiki (kadar TP53 menurun, CDKN1A berkurang,
dan sel melanjutkan tahapan). Jika kerusakan terlalu luas, TP53 akan melakukan suatu
kaskade untuk membuat sel melakukan apoptosis.
Mediator Terlarut
Pertumbuhan sel tergantung pada sinyal ekstrasel yang berasal dari mediator terlarut
dan matriks ECM. Faktor paling penting adalah faktor pertumbuhan polipeptida yang
beredar di dalam serum atau yang diproduksi secara lokal oleh sel. Sebagian besar
faktor pertumbuhan memiliki efek pleiotropik, yaitu selain merangsang proliferasi sel,
faktor ini juga berperan untuk memerantarai beragam aktivitas lain seperti migrasi dan

diferensiasi sel serta remodelling jaringan pada berbagai tahap penyembuhan luka.
Faktor pertumbuhan menginduksi proliferasi sel dnegan memengaruhi pengeluaran sel
yang terlibat dalam pengendalian pertumbuhan normal, protoonkogen.
Pemberian sinyal antara sel terdekat menggunakan empat bentuk yang berbeda. Empat
bentuk tersebut meliputi autoktin, parakrin, sinaptik, dan endokrin. Sinyal ini
kemudaian diterima oleh reseptor, pengikatan ligan yang mengakibatkan pembentukan
resptor-ligan secara jinokejs yang berhubungan langsung dengan DNA inti sel dan
kemudian mengaktifkan atau menghentikan transkripsi gen.
Untuk reseptor permukaan sel, pengikatan ligan diawali dengan kenikan kalsium
intrasel, AMP siklik, dan inositol trifosfat (IP 3), atau aktivasi kinase. Hasil akhirnya
adalah translokasi faktor transkripsi aktif ke dalam nukleus. Pengikatan faktor
transkripsi ini mngubah konformasional DNA yang memodifikasi transkripsi gen ini
berikutnya.Pengikatan tersebut dapat mengaktifkan atau menekan transkripsi gen
bergantung pada faktor transkripsi. Empat jenis reseptor permukaan sel ada reseptor
kanal ion, reseptor dengan aktivitas kinase intrinsik, reseptor protein-G-berpasangan,
reseptro tanpa aktivitas enzimatik intrinsik.
Tidak semua ligan menginduksi sinyal rangsang, teptapi dalam kenyataanya sinyal
penghambat pertumbuhan juga penting keberadaannya.
Interaksi Matrik Ektraselular dan Sel-Matriks
ECM merupakan suatu kompleks makrimolekul yang mengalami remodeling
secara dinamis dan konstan yang disintesi secara lokal dan menyusun bagian penting
pada setiap jaringan. ECM terdapat dalam dua bentuk dasar ; matrik interstisial dan
membran basalis (BM)

Matriks interstisial. Bentuk ini terdapat dalam ruang antar sel dalam jaringan
ikat, serta antara epitel dan struktur pembuluh darah dan otot polos yang
menopang; matriks ini disentesis oleh sel masenkim (misalnya, fibroblast) dan
cenderung membentuk suatu amorf tiga demensi. Penyusun utamanya adalah
kolagen fibril dan non fibril, serta unsur proteoglikan dan glikoprotein lain yang
akan digambarkan kemudian

Membran basalis. Tampaknya matriks interstisial yang tersusun acak dalam

jaringan ikat menjadi sangat tertata rapi di sekitar sel epitel, sel endotel, dan sel

otot polos, dan membentuk membran-basalis yang khusus. BM terletak dibawah

epitel dan disentesis oleh epitel diatasnya dan oleh sel masenkim bawahnya;
membran ini cenderung membentuk suatu anyaman jala ayam menyerupai
cakram. Unsur utamanya adalah kolagen tipe IV nonfibril amorf glikoprotein
adhesif.
Peranan Matriks ektrakseluler. ECM lebih dari sekedar bahan pengisi ruang
sekeliling sel; berbagai macam peranannya, yaitu :

Penyokong mekanis untuk berlabuhnya sel.

Penentuan orientasi sel (polaritas).

Pengendalian pertumbuhan sel.

Pemeliharaan diferensiasi sel.

Scaffolding (dasar) untuk membangun jaringan.

Pembentukan lingkungan mikrojaringan.

Penyimpanan dan penyajian molekul pengatur.

Komponen Matriks Ektraselular. Terdapat tiga komponen dasar ECM: protein

struktural fibrosa yang memberikan kekuatan regang dan rekoil, gel yang
dihidrasi oleh air yang memungkinkan adanya daya pegas dan pelumasan, serta
glikoprotein adhesif yang melekatkan pada sel.

Kolagen. Kolagen

merupakan protein struktural fibrosa yang

memberikan kekuatan regang.

Elastin.

Meskipun kekuatan regang berasal dari kolagen fibril,

kemampuan jaringan untuk mengerut kembali (rekoil) dan kembali ke

struktur dasaranya setelah terjadi tekanan fisik, dilakukan oleh jaringan
elastis.

Proteoglikan dan hialuronan. Molekul ini membentuk gel yang sangat

berair dan dapat dimampatkan yang memberikan daya pegas dan
pelumasan.

Glikoprotein adhesif dan integrin. Gilkoprotein adhesif merupakan

molekul yang strukturnya bermacam macam yang peran utamanya

adalah melekatkan komponen ECM satu sama lain dan melekatkan pada
sel malaui integrin permukaan sel.

Fibronektin merupakan suatu heterodimer besar (450 KD) yang

dihubungkan oleh disulfida yang disintesis oleh berbagai sel, yaitu
fibroblast, monosit dan endotel dan berhubungan dengan permukaan sel,
BM, serta matrik periselular. Fibronektrin mempunyai tempat khusus
untuk berikatan pada suatu komponen ECM berspektrum luas (misalnya
kolagen, fibrin, heparin, dan proteoglikan) dan dapat pula berlekatan
pada integrin sel melalui motif tripetida argininglisin- asam aspartat
(disingkat RGD). Rangkaian pengenalan RGD ini berperan kunci pada
perlekatan sel-ECM.

Laminin merupakan glikoprtotein yang paling berlimpah dalam BM;

laminin menghubungkan sel dengan komponen ECM di bawahnya.
Selain itu laminin juga mengatur kelangsungan hidup,proliferasi ,
deferensiasi, dan motilitas sel.

Intregrin merupakan kelompok glikoprotein heterodimer transmembran

(rantai dan

) yang daerah intraselna berhubungan dengan unsur

sitoskeletal (misalnya, vinkulin dan aktin pada kompleks perlekatan

fokal). Beberapa integrin sebagai molekul permukaan leukosit yang
memerantai perlekatan erat dan transmigrasi melewati endotel pada
tempat inflamasi.
Pemulihan Oleh Jaringan Ikat (FIBROSIS)
Gambaran Umum. Jejas jaringan berat atau menetap yang disertai kerusakan
pada sel parenkim dan kerangka stroma menimbulkan suatu keadaan yang
pemulihannya tidak dapat dilaksanakan melalui regenenerasi parenkim saja. Dalam
kondisi ini pemulihan terjadi pada sel parenkim non generatif oleh jaringan ikat. Empat
komponen umum proses ini ;

Pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis)

Migrasi dan proliferasi fibrolas

Deposisi ECM

Maturasi dan reorganisasi jaringan fibrosa (remodeling)

Angiogenesis
Pembuluh darah bangun melalui 2 proses : vaskulogenesis, yang jaringan
pembuluh darah primitifnya dibentuk dari angioblas (prekursor sel endotel) selama
perkembangan embrionik; dan angiogenesis, atau neo vaskularisasi, yaitu proses saat
pembuluh darah yang telah ada sebelumnya akan mengeluarkan tunas kapiler untuk
menghasilkan pembuluh darah baru. Angiogenesis merupakan suatu proses penting
dalam penyembuhan pada lokasi jejas, dalam pengembangan sirkulasi kolateral pada
lokasi iskemia, dan dalam memberi kemungkinan pada tumor untuk semakin membesar
melampui desakan pasokan darahnya semula. Oleh karena itu, banyak hal telah
dilakukan untuk memahami mekanisme yand mendasari neovaskulirisasi semacam itu,
dan terapi unutuk memacu ataupun menghambat proses tersebut (untuk menghambat
pertumbuhan tumor) mulai segera muncul.
Empat tahapan umum yang terjadi dalam perkembangan pembuluh darah kapiler
yang baru:

Degradasi proteolitik pada pembuluh darah indukBM, memungkin kan

pembentukan suatu tunas kapiler

Migrasi sel endotel dari kapiler asal menuju suatu rangsang angiogenik

Prolifeasil sel endotel dibelakang ujung terdepan sel yang bermigrasi

Maturasi sel endotel dengan penghambatan pertumbuhan dan penataan menjadi

pembuluh kapiler.

Pembuluh darah baru ini mengalami kebocoran karena tidak terbentruknya

interendothelial junction

secara sempurna dan meningkatkan tansitosis.

Sesungguhnya , kebocoran ini mejelaskan mengapa jaringan granulasi sering kali

mengalami edema.
Beberapa faktor menginduksi angiogenesis, tetapi yang terpenting adalah faktor
pertumbuhan dasar fibrobalast (bFGF) dan faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF) . Keduanya disekresikan oleh sejumlah sel stroma dan bFGF dapat
berikatan dengan proteoglikan BM. Kemungkinan akan dilepaskan saat struktur
tersebut rusak. Meskipun faktor angiogenik dihasilkan oleh berbagai jenis sel, pada

sebagian besar reseptor. Hal tersebut terbatas pada sel endotel saja. Selain
menyebabkan proliferasi, faktor tersebut menginduksi sel endotel dan mengarahkan
(bersama laminin) pembentukan pembuluh darah dari populasi sel endotel yang
semakin meluas. Protein ECM struktural juga mengatur pembentukan tunas
pembuluh darah angiogenesis.
Fibrosis
(Pembentukan Jaringan Parut)
Fibrosis atau pembentukan jaringan akut, menambah kerangka jaringan
granulasi pada pembuluh darah baru dan ECM longgar yang berkembang dini pada
tempat pemulihan. Proses fibrosis berlangsung dalam dua langkah : (1) emigrasi dan
proliferasi fibroblast kedalam tempat jejas, dan (2) deposisi sel ini pada ECM.
Rekrutmen dan stimulasi fibroblast dikendalikan oleh banyak faktor pertumbuhan ,
meliputi faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (PDGF), bFGF, TGF-. Salah
satu sumber dari berbagai faktor ini adalah endotel teraktivasi. Namun, dan mungkin
lebih penting adalah faktor yang dihasilkan oleh sel radang.
Remodeling Jaringan Parut
Perubahan dari jaringan granulasi menjadi jaringan parut melibatkan perubahan
dalam komposisi ECM ; bahkan setelah sintesis dan deposisinya, ECM jaringan parut
akan terus diubah dan dilakukan remodeling. Hasil akhir dari setiap tahapan adalah
keseimbangan antara sintesis dan degedrasi ECM
FAKTOR PERTUMBUHAN PADA REGENERASI SEL DAN FIBROSIS
Meskipun terdapat susunan faktor pertumbuhan yang mengesankan (dan faktor
pertumbuhan baru terus ditemukan) , disini hanya meninjau ulang faktor yang
mempunyai suatu kerja bersasaran luas, atau yang terlibat khusus dalam mengarahkan
proses penyembuhan pada tempat jejas.

EGF bersifat mitogenik untuk sejumlah sel epitel dan fibroblas. EGF
merangsang pembelahan sel dengan berikatan pada reseptor tirosin kinase pada
membran sel (ERB B-1), diikuti dengan fosforilasi serta peristiwwa aktivasi
lain.

PDGF merupakan suatu heterodimer rantai-A dan rantai-B kationik. PDGF

dihasilkan oleh makrofag teraktivasi, sel endotel, dan sel otot polos, serta

berbagai macam tumor. PDGF menginduksi migrasi dan proliferasi fibroblast,

sel otot polos, dan monosit, tetapi mempunyai perangkat proinflamasi juga.

FGF berikatan erat dengan heparin dan molekul anionik lain (sehingga afinitas
yang kuat pada BM); selain merangsang pertumbuhan, FGF menunjukkan
aktivitas lain. Secara khusus, bFGF merekrut makrofag dan fibroblast di tempat
luka dan mampu menginduksi semua tahapan yang diperlukan agiogenesis.

TGF- mempunyai efek pleiotropik dan sering kali menimbulkan efek yang
betentangan. Meskipun penghambat pertumbuhan untuk sebagian besar tipe sel
epitel dalam kultur, TGF- mempunyai efek yang bermacam- macam pada
proliferasi sel masenkim. Pada konsentrasi rendah menginduksi sintesis dan
sekresi PDGF, pada kosentrasi tinggi menajdi inhibitor pertumbuhan karena
memblok reseptor PDGF. TGF- juga merangsang kemotaksis fibroblast,
produksi kolagen dan fibronektin oleh sel, pada saat sama menghambat
pemecahan ektraseluler oleh metaloproteinase. Semua efek ini cenderung
membantu fibrogenesis, dan TGF- mempunyai peranan yang semakin besar
pada fibrosis yang terdapat pada keadaan peradangan kronik.

VEGF sesungguhnya merupakan suatu rangkaian isoform glikoprotein dimerik

yang memiliki homologi parsial terhadap PDGF. Aktivitas VEGF pada mulanya
di isolasi tumor dan mempunyai peran sentral bagi pertumbuhan angiogenesis
tumor.VEGF juga meningkatkan angiogenesis pada perkembangan embrionik
normal, penyembuhan luka, radang kronis, serta peningkatan permeabilitas
vaskular.

Sitokin dalam berbagai kasus juga merupakan faktor pertumbuhan. IL-1 dan
TNF, misalanya menginduksi proliferasi fibroblast.

PENYEMBUHAN LUKA

Penyembuhan

luka merupakan suatu

proses

yang

kompleks, tetapi umumnya terjadi secara teratur. Jenis sel khusul secara beruntun
pertama- tama akan membersihkan jejas, kemudian secara progesif membangun dasar
(scaffolding) untuk mengisi setiap defek yang dihasilkan. Diringkas menjadi
serangkaian proses seperti yang telah kami bahas sebelumnya:

Induksi respon terhadap peradangan akut oleh jejas awal.

Regenerasi sel parenkim.

Migrasi dan proliferasi, baik sel parenkim maupun sel jaringan ikat.

Sintesis protein ECM.

Remodeling unsur parenkim untuk mengembalikan fungsi jaringan.

Remodeling jaringan ikat untuk memperoleh kekuatan luka.

Penyembuhan Primer
Salah satu contoh paling sederhana pemulihan luka adalah luka penyembuhan
suatu insisi bedah yang bersih tidak terinfeksi di sekitar jahitan bedah. Proses ini adalah
penyatuan primer , atau penyembuhan primer.
Dalam waktu 24 jam, neutrofil akan muncul pada tepi insisi dan bermigrasi
menuju bekuan fibrin. Dalam waktu 24 sampai 48 jam, sel epitel kedua tepi irisan telah
mulai bermigrasi dan berproliferasi di sepanjang dermis dan mendepositkan komponen
membran basalis.
Pada hari ke 3 neutrofil sebagian besar digantikan makrofag, dan jaringan
granulasi, serat kolagen ditepi timbul. Proliferasi sel epitel berlanjut dan menghasilkan
lapisan epidermis penutup yang menebal.
Pada hari ke 5, neovaskulirasi mencapa puncaknya karena jaringan granulasi
mengisi ruangan insisi. Epidermis mnegembalikan ketebalan normalnya.
Minggu kedua, penumpukan kolagen dan profilerasi fibroblast masih berlanjut.
Peningkatan vaskularitas telah berkurang, proses pemutihan mulai dilakukan melalui
peningkatan deposisi kolagen dalam jaringan parut dan regeresi saluran pembuluh
darah.
Pada akhir bulan pertama, jaringan parut yang bersangkutan terdiri dari jaringan ikat
sel sebagian besar tanpa disertai sel radang dan ditutupi oleh suatu epidermis yang

sangat normal. Namun, tambahan dermis yang hancur pada garis inisi akan mehilang
permanenn.
Penyembuhan sekunder

:Jika kehilangan sel atau jaringan terjadi lebih luas pada

infarak , ulserasi radang, pembentukan abses, atau bahkan luka besar, proses
pemulihanmya lenih kompleks. Pada keadaan ini, regenerasi sel parenkim saja tidak
dapat mengembalikan ke arsitektur asal. Akibatnya, terjadin pertumbuhan jaringan
granulasi yang luas ke arah dalam tepi luka,disertai penumpukan ECM serta
pembentukan jaringan parut.
Perbedaan penyembuhan sekundar dengan primer

Secara intrinsik, kerusakan jaringan yang luas mempunyai jumlah diberis

nekrotik eksudat dan fibrin yang lebih besar. Akibatnya radang lebih hebat ,
berpotensi menjadi cedera sekunder

Jaringan granulasi terbentuk dalam jumlah lebih besar.

Penyembuhan sekunder menunjukkan fenomena kontraksi luka

ASPEK PATOLOGI PEMULIHAN Dalam penyembuhan luka, pertumbuhan sel yang

normal di fibrosis dapat diubah oleh berbagai macam pengaruh, yang serinng kali
mengurangi kualitas ata kecukupan pemulihan. Faktor ini dapat bersifat ektrinsik ( ex:
infeksi) atau intrinsik terhaadap jaringan yang cedera :

Infeksi merupakan penyebab tunggal terpenting melambatnya penyembuhan, dan

memperpanjang fase peradangan dan berpotensi meningkatkan jejas jaringan
lokal

Jenis (dan jumlah) jaringan yang mengalami jejas merupakan faktor penitng.
Pemulihan yang baik daopat dilakukan pada sel yang stabil dan labil.

Lokasi dan sifat jaringan yang mengalami jejas

Penyimpangan pertumbuhan sel serta produksi ECM dapat terjadi, walaupn

dimulai dengan penyembuhan luka yang normal