Anda di halaman 1dari 12

SAFETY OF BENZATHINE PENICILLIN FOR PREVENTING CONGENITAL

SYPHILIS: A SYSTEMATIC REVIEW


KEAMANAN BENZATIN PENISILIN UNTUK MENCEGAH SIFILIS
KONGENITAL: SEBUAH TINJAUAN SISTEMATIS
ABSTRAK
Tujuan: Untuk memperkirakan risiko efek samping yang serius untuk Benzathine penisilin
pada wanita hamil untuk mencegah sifilis kongenital.
Metode: Kami mencari uji klinis atau kohort yang menilai kejadian efek samping yang serius
untuk Benzathine penisilin pada wanita hamil dan masyarakat umum (bukti tidak langsung).
MEDLINE, EMBASE, Scopus dan database lainnya digeledah sampai dengan Desember
2012. Pendekatan GRADE digunakan untuk menilai kualitas bukti. Risiko absolut dari
masing-masing studi dihitung bersama dengan interval kepercayaan 95% mereka (95% CI).
Kami mempekerjakan DerSimonian dan Laird efek acak model dalam meta-analisis.
Hasil: Dari 2.765 penelitian diambil kami termasuk 13, yang mewakili 3.466.780 pasien.
Penelitian yang termasuk wanita hamil dilakukan untuk menunjukkan efektivitas penisilin
benzatin: tidak ada efek samping serius yang dilaporkan antara 1,244 wanita hamil
disertakan. Pada populasi umum, antara 2.028.982 pasien yang dirawat, 4 tewas
dari reaksi yang merugikan. Risiko dikumpulkan kematian adalah hampir nol. Lima puluh
empat kasus anafilaksis dilaporkan (risiko absolut dikumpulkan = 0,002%; 95% CI: 0%
-0,003% I2 = 12%). Dari perkiraan itu, pengobatan penisilin akan diharapkan untuk
menghasilkan suatu kejadian 0 sampai 3 kasus anafilaksis per 100.000 diobati. Setiap efek
samping yang dilaporkan pada 6377 pasien di antara 3.465.322 diobati dengan penisilin
(risiko absolut dikumpulkan = 0,169%; 95% CI: 0,073% -0,265% I2 = 97%). Kualitas bukti
sangat rendah.
Kesimpulan: Studi yang menilai risiko efek samping yang serius karena Benzathine
pengobatan penisilin pada wanita hamil yang langka, tetapi tidak ada laporan efek samping
yang ditemukan. Insiden hasil buruk yang parah sangat rendah pada populasi umum. Risiko
mengobati wanita hamil dengan benzatin penisilin untuk mencegah sifilis kongenital muncul
sangat rendah dan tidak lebih besar daripada manfaatnya. Penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk meningkatkan kualitas bukti.
1

PENDAHULUAN
Lebih dari 50% infeksi sifilis pada kehamilan akan menimbulkan sifilis kongenital
yang akan berakibat pada keguguran dini, janin lahir mati, prematuritas, BBLR, kematian
neonatus, atau infeksi neonatus. Penisilin benzatin merupakan satu-satunya profilaksis untuk
sifilis kongenital. Dibandingkan antibiotik lainnya efektifitas penisilin pada sifilis dan
sensitivitas treponema palidum terhadap penisilin masih stabil. Sejak penisilin ditemukan
pada 1943 angka kejadian sifilis kongenital dan angka kematian akibat sifilis menurun secara
drastis. Penggunaan penisilin dalam kehamilan dapat mengurangi resiko sifilis kongenital,
kematian perinatal, stillbirth dan persalinan preterm. Eliminasi global penyakit sifilis
kongenital dapat dilakukan sehingga merupakan prioritas utama dalam bidang kesehatan
masyarakat.
Walaupun penisilin memiliki bioavailabilitas yang luas, cost yang rendah dan efektif
dalam mengendalikan sifilis kongenital, masih terdapat angka kejadian yang tinggi di seluruh
dunia dan angka kematian pada beberapa negara meningkat. Setiap tahun lebih banyak kasus
kehamilan yang terkena sifilis dibandingkan dengan HIV AIDS. Dari banyaknya penyebab
ketidakmampuan mengatasi transmisi ibu-anak dari sifilis, yang difokuskan lebih ke arah
keamanan injeksi penisilin, terutama pada kondisi yang terbatas dan pasien dengan riwayat
alergi penisilin. Laporan anekdot (non-ilmiah) menunjukkan bahwa beberapa tenaga
kesehatan di perifer atau layanan primer kurang nyaman saat menyuntik penisilin.
Pada banyak kondisi, sebelum administrasi penisilin benzatin, injeksi penisilin
subkutan atau subdermis diperlukan untuk screening reaksi alergi. Hipersensitifitas penisilin,
bagaimanapun, sering menyebabkan determinan kecil dan metabolit penisilin lainnya tidak
terikat pada molekul induk, yang menyebabkan keakuratan tes tersebut terbatas dalam
memperkirakan apakah pasien memiliki reaksi yang merugikan atau tidak. Tes tersebut dapat
menjadi positif palsu atau negatif palsu sehingga salah mengklasifikasikan pasien tersebut.
Riwayat klinis yang rinci akan mendiagnosis hipersensitifitas secara akurat dan membantu
dalam menilai kaitan klinis dari gejala, walau beberapa tidak berkaitan dengan alergi.
Pemeriksaan klinis yang seksama dapat menegaskan pasien dengan suspek alergi penisilin.
Telah diperkirakan bahwa 90% alergi yang terlapor disalahartikan, sering karena bingung
membedakan efek samping dan gejala dari suatu penyakit.
Walau spekulasi mengenai bahaya penisilin sudah banyak, ulasan sistematis mengenai
kejadianefek samping yang serius pada kehamilan belum dijumpai. Bukti tersebut
2

kemungkinan akan menjadi lebih objektif untuk keputusan klinis dan kebijakan. Tujuan kami
adalah untuk mengulas risiko efek samping yang parah dari penggunaan benzatin penisilin
pada wanita hamil dengan sifilis.
METODE
Protokol dan Pendaftaran
Ulasan ini telah teraftar pada PROSPERO, nomor registrasi CRD42012002103.
Kriteria Kelayakan
Peneliti memasukkan Randomized Controlled Trials/RCT atau studi kohort yang
menilai insidensi reaksi samping yang serius dari penisilin benzatin pada wanita hamil untuk
mencegah sifilis kongenital. Sebagai bukti tidak langsung, peneliti juga memasukkan
penelitian yang menilai insidensi reaksi samping penisilin benzatin pada populasi general
(umum). Penelitian ini tidak terbatas pada bahasa, masa tindak lanjut, tanggal atau status
publikasi.
Peneliti menggunakan definisi efek samping sebagai reaksi yang mengganggu dan
membahayakan yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh intervensi medis berupa
penggunaan obat, yang dapat memperkirakan bahaya administrasi berikutnya dan
memerlukan pencegahan atau perawatan spesifik, atau perubahan regimen dosis atau
penarikan produk tersebut, termasuk alergi obat dan reaksi anafilaktik. Reaksi samping yang
non alergi yang dilaporkan penulis seperti diare, mual muntah juga dimasukkan. Peneliti
tidak memasukkan reaksi Jarisch Herxheimer sebagai suatu efek samping, karena mekanisme
patofisiologinya berhubungan dengan reaksi terhadap protein treponema palidum daripada
penisilin.
Peneliti hanya memasukkan penelitian yang memenuhi semua kriteria inklusi. Jika
penelitian tersebut tidak menyediakan definisi (kriteria) reaksi samping yang jelas, peneliti
mengulas data utama dan menilai studi mana yang mengandung data yang dapat
dikategorikan menggunakan kriteria peneliti. Apabila sebuah studi sudah dimasukkan, tidak
ada pasien yang ditugaskan kembali ke dalam atau keluar dari kelompok reaksi samping.
Hasilnya diambil dari kelompok dari tiap studi, dan tidak ada laporan individual dari pasien
tersebut.
Sumber Informasi dan Strategi Pencarian
Peneliti mencari database berikut dari awal sampai Januari 2013: MEDLINE,
3

EMBASE, Scopus, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL),
Reaction of Pharmacovigilance Insight (via OVID), Cochrane Central Register of Controlled
Trials (CENTRAL) ,metaRegister of Current Clinical Trials (mRCT), Latin American and
Caribbean Center on Health Sciences Information (LILACS) and Scientific Electronic
Library Online (SciELO). Referensi dari penelitian yang relevan juga dipilah kelayakannya.
Strategi pencarian untuk medline ditampilkan pada tabel S1. Strategi ini diadopsi untuk
pencarian pada database lainnya.
Pemilihan Studi
Dua peneliti independen mengulas penelitian yang telah dikumpulkan berdasarkan
analisis judul dan abstrak. Ketidaksesuaian diselesaikan dari konsensus penulis atau dari
pengulas ketiga.
Pengolahan Data
Peneliti membuat format ekstraksi data untuk mengumpulkan informasi relevan yang
telah ditetapkan sebelumnya dari studi-studi: negara, desain penelitian, tanggal pendaftaran,
populasi, regimen penisilin, ukuran sampel, dan efek samping. Satu penulis mengekstraksi
data dan yang satunya mengkonfirmasi informasi yang telah diekstrak. Peneliti menghubungi
penulis penelitian yang bersangkutan untuk memperoleh tambahan data yang tidak
disebutkan dalam laporan. Peneliti menandai penelitian sebagai paparan multipel yang telah
dikonfirmasi jika semua pasien dari penelitian memperoleh lebih dari satu dosis penisilin.
Resiko Bias dan Penilaian Kualitas Bukti
Untuk menilai resiko bias dalam RCT, kami mempertimbangkan alat Cohrane
Collaboration. Untuk studi observasional peneliti menilai: kriteria kelayakan, pengukuran
paparan dan outcome, kontrol pembauran dan follow up.
Peneliti menggunakan pendekatan GRADE untuk menilai kualitas buktinya. Metode ini
mengkelompokkan kualitas bukti menjadi tinggi, sedang, rendah, dan sangat rendah. Peneliti
menggolongkan hasil sebagai kritis, penting atau tidak penting dan menilai keterbatasan
penelitian (resiko bias), ketidaksesuaian, ketidaklangsungan bukti, ketidaktepatan, bias
publikasi dan faktor yang dapat meningkatkan kualitas bukti. Penilaian kualitas diperhatikan
ketika menginterpretasi temuan.
Analisis Data

Hasil primer yang terukur merupakan angka kejadian reaksi samping yang serius pada
wanita hamil karena pengobatan penisilin benzatin untuk mencegah sifilis kongenital.
Sebagai efek samping serius peneliti meninjau reaksi anafilaktik dan kematian, tetapi peneliti
tidak menyimpulkannya sebagai suatu perpaduan hasil.
Risiko absolut dari studi individual dihitung ulang dan ditampilkan dengan 95%
confidence interval (CI) dengan tes Mid-P. Dari hasil CI, peneliti memeta-analisis dengan
model efek acak menggunakan metode Dersimonian dan laird. Karena angka kejadian yang
kecil, peneliti menyesuaikan nilai dengan eksponensial dan fungsi logaritma natural. Peneliti
melakukan semua analisis pada STATA statistical package. Uji Chi, I, dan Tau dihitung untuk
memperkirakan keragaman. Peneliti melakukan analisis sensitivitas untuk mengidentifikasi
sumber potensial keragaman dari berbagai studi.
HASIL

Figure 1. Results of search, selection and inclusion of studies in the review.

Pemilihan Studi
Pencarian literatur peneliti menemukan 2765 artikel. Setelah memilah judul dan
abstrak, terpilih 71

untuk penilaian secara keseluruhan dari artikel tersebut dan 13

dimasukkan dalam ulasan.


Karateristik Studi
Peneliti tidak dapat menemukan penelitian yang memiliki tujuan primer untuk
mengukur angka kejadian efek samping pada wanita hamil dengan sifilis yang diterapi
dengan penisilin benzatin untuk profilaksis sifilis kongenital dan angka kejadian efek
samping dicatat sebagai endpoint sekunder. Semua penelitian yang dimasukkan dalam ulasan
5

peneliti memiliki desain kohort, baik prospektif maupun retrospektif. Regimen penisilin
benzatin bervariasi dari 1 sampai 4 dosis 1,2 juta IU dan kegunaannya dibandingkan dengan
yang tanpa pngobatan atau dengan terapi eritromisin, atau tanpa perbandingan. Tabel 1
menggambarkan karakteristik utama dari studi yang dimasukkan.
Kualitas Bukti
Kualitas bukti dari semua hasil ditetapkan sangat rendah (table 2). Kualitas
digolongkan dari rendah, karena studi berdesain observasional, hingga sangat rendah
dikarenakan keterbatasan (terutama pada pengukuran hasil, karena penelitian tidak
melaporkan angka kejadian efek samping pada wanita hamil), ketidakkonsekuenan
(keragaman yang tinggi), dan ketidaklangsungan (populasi berbeda dari wanita hamil dengan
sifilis).
Resiko Absolut dari Studi Individual dan Hasil yang Terkumpul
Studi-studi tidak melaporkan kasus anafilaktik dan kematian pada wanita hamil yang
diterapi dengan penisilin benzatin. Angka kejadian efek samping pada populasi ini
ditampilkan pada tabel 3. Dalam total 1244 wanita yang dinilai, dan hanya satu kasus ruam
kulit yg dilaporkan. Karena semua studi tidak memiliki kejadian, suatu metanalisis tidak
dapat dilakukan.
Dalam penelitian yang bertujuan untuk mengevaluasi insidensi efek samping dari
terapi penisilin benzatin, tidak ada wanita hamil yang dimasukkan. Dari 2,028,982 pasien
dengan terapi penisilin benzatin, 4 org meninggal karena efek samping (tabel 4). Resiko
absolut dari studi individual memiliki rentang dari 0% hingga 3,125% dan resiko kematian
yang terkumpul adalah nol.
Lima puluh empat pasien dari 2,028,982 yang diterapi dengan penisilin mengalami
anafilaktik. Dari seluruh studi, resiko absolut memiliki rentang dari 0% hingga 3,125%.
Penelitian yang memasukkan pasien dengan paparan multipel penisilin memiliki insidensi
anafilaktik yang lebih tinggi. Kumpulan resiko dari meta analisis adalah 0,002%; dari
perkiraan ini kita dapat memperkirakan 0-3 kasus anafilaktik per 100.000 pasien yang
diterapi.
Untuk efek samping, 6377 kasus diamati dari 3,465,322 pasien yg diterapi (tabel 5);
tidak ada wanita hamil yang dimasukkan. Resiko absolut memiliki rentang dari 0% hingga
18,750% dari semua studi. Resiko meningkat pada studi yang memasukkan pasien dengan

paparan penisilin multipel ketika dibandingkan dengan yang hanya menerima satu dosis
penisilin.
Resiko yang terkumpul untuk efek samping adalah 0,169%. Keragaman statistik
sangat tinggi. Dalam analisis sensitivitas peneliti menginvestigasi efek pada penelitian yang
lebih lama, tingkat perkembangan ekonomi negara tempat penelitian dilakukan, tingkatan
penyakit dan dosis dari regimen. Hal ini jelas bahwa studi dilakukan pada dekade dan kondisi
yang berbeda, dan ini mungkin penyebab utama keragaman yang ditemukan, tapi peneliti
tidak dapat mengidentifikasi sumber statistik dari keragaman, ataupun memperoleh hasil
yang lebih homogen dari analisis sensitivitas.
Table 1. Main characteristics of included studies.

DISKUSI
Peneliti menemukan bahwa insiden efek samping yang serius pada penggunaan
benzathine penicillin pada wanita hamil sangat rendah, dan tidak ada kasus berat atau fatal
yang dilaporkan. Pada populasi umum, sebuah studi populasi dengan sampel yang lebih
besar, risiko efek samping yang serius juga rendah dan risiko kematian pada pengobatan
dengan benzathine sebenarnya adalah nol. Peneliti menghitung kualitas dari bukti yang
sangat rendah hasil klasifikasi bukti akhir sebagai inklusi. Penelitian yang mengakses
keefektifan benzathine penicillin pada wanita hamil tidak direncanakan pada jumlah sample
untuk mengukur efek samping, oleh karena itu kekuatan statistik untuk mendeteksi frekuensi
rendah dari efek samping adalah suboptimal. Untuk lebih lanjut, model penelitian dapat
berubah atau menegaskan penemuan.
Pasien dengan paparan multiple terhadap benzathine penicillin memiliki bukti adanya
efek samping yang lebih tinggi. Penemuan ini berkorelasi dengan data klinik, yang mana
pasien dengan paparan penicillin yang lebih sering, memiliki kesempatan mengalami efek
samping.
Sebagian besar penelitian tidak mendapatkan efek samping yang serius, yang
menghambat rekapitulasi dari risiko. Untuk melakukan meta-analisis, peneliti mencoba
pendekatan yang berbeda, seperti mengganti kejadian nol dengan 0,5, dan termasuk dari
analisis studi tanpa kejadian. Upaya tersebut menghasilkan risiko yang dibesar-besarkan dan
peneliti menganggap hasil tersebut tidak memadai. Metode DerSimonian dan Laird, dihitung
dari interval kepercayaan dari studi individu, adalah model terbaik untuk memperkirakan
risiko dan terpilih untuk memperkirakan risiko yang dikumpulkan. Bahkan dengan
menggunakan metode tersebut, dalam situasi dengan tingkat yang sangat rendah seperti risiko
kematian pada populasi umum, penilaian penuh menghasilkan ''nol'' risiko. Risiko memang
ada; studi melaporkan empat peristiwa di lebih dari dua juta pasien. Tetapi pada metaanalisis, bobot peristiwa oleh masing-masing populasi penelitian menghasilkan pembulatan
hasil nol.
Studi ini dilakukan dalam beberapa dekade yang berbeda, dan regimen penisilin
benzatin berbeda serta penilaian terhadap tahap penyakit. Ada kemungkinan bahwa diagnosis
efek samping bervariasi di seluruh studi, serta persiapan benzatin penisilin dan komponen
tambahan, dengan variasi yang lebih besar dalam studi yang lebih tua. Bias pengukuran
mungkin berasal dari design studi, tetapi faktor ini tidak dapat diselidiki karena rendahnya
jumlah retrospektif dibandingkan dengan studi prospektif. Keragaman klinis dan metodologis
10

tersebut dapat menjelaskan heterogenitas yang diamati pada hasil efek samping dan
menimbulkan kekhawatiran tentang validitas eksternal dari data.
Mengingat efektivitas benzatin penisilin secara luas dibuktikan dalam mencegah hasil
kehamilan yang merugikan pada ibu dengan sifilis seperti lahir mati, kelahiran prematur,
kematian perinatal dan sifilis kongenital, akses terbatas dari penggunaan benzathine penisilin
karena kekhawatiran tentang reaksi penisilin yang merugikan tidak dapat dibenarkan. Namun,
dalam semua pengaturan di mana Benzathine penisilin diberikan, sangat penting bahwa
penyedia memiliki pelatihan dan sumber daya yang memadai untuk memberikan suntikan
steril dan manajemen anafilaksis. Sebuah komponen dari pelatihan tersebut harus mencakup
penilaian rutin riwayat reaksi alergi terhadap antibiotik termasuk penisilin. Riwayat alergi
penisilin tampaknya menjadi ukuran skrining yang baik untuk memprediksi kemungkinan
reaksi yang serius. Mereka yang memiliki riwayat alergi penisilin positif masih mungkin
mendapat manfaat dari pengujian hipersensitivitas target untuk mengeluarkan alergi sejati,
jika hal itu tersedia.
Meskipun risiko kematian dan efek samping yang serius karena benzathine penisilin
tampaknya sangat rendah, penelitian diperlukan untuk menentukan secara khusus dan
memantau kejadian efek samping pada ibu hamil, termasuk pemahaman yang lebih jelas efek
samping dari tingkat ringan, sedang dan parah. Database medis yang besar, sebagai contoh,
dapat memberikan perkiraan yang lebih baik dari kejadian efek samping dalam populasi.
Selain itu, negara-negara harus mempertimbangkan secara aktif memantau frekuensi efek
samping karena benzathine penisilin pada wanita hamil melalui sistem pharmacovigilance
Hal ini juga beralasan bahwa peneliti memasukkan kejadian dan jenis efek samping
sebagai salah satu hasil ketika merancang studi prospektif penggunaan benzathine penisilin
pada kehamilan. Dalam pencarian literatur, peneliti menemukan banyak penelitian yang bisa
menambahkan informasi yang lebih banyak untuk dasar bukti adanya kejadian dan jenis efek
samping yang telah dicatat secara sistematis.
KESIMPULAN
Tidak ada kasus efek samping yang serius untuk penggunaan benzathine penisilin
pada wanita hamil yang dilaporkan dan pada populasi umum kejadian tersebut juga sangat
rendah. Untuk praktek klinis dan kebijakan kesehatan masyarakat temuan peneliti
menunjukkan bahwa risiko efek samping tidak lebih besar daripada manfaat dari benzatin
penisilin yang digunakan untuk pengobatan sifilis ibu dan pencegahan sifilis kongenital.
Departemen kesehatan harus menghilangkan hambatan kebijakan untuk administrasi benzatin
11

penisilin. Penelitian selanjutnya tentang penggunaan penisilin harus mencatat kejadian dan
jenis efek samping selama kehamilan. Upaya penelitian tersebut cenderung untuk
memperkuat bukti yang ada.

12