1.

Absorbsi
2. Distribusi
Distribusi

adalah

proses

suatu

obat

yang

secara

reversible

meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel)

dan atau ke sel-sel jaringan. Pengiriman obat dari plasma ke interstinum
terutama tergantung pada aliran darah, permeabilitas kapiler, derajat ikatan
ion obat tersebut dengan protein plasma atau jaringan dan hidrofobisitas
dari obat tersebut.
Setelah diabsorpsi obat akan didistribusi keseluruh tubuh melalui
sirkulasi darah, karena selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat
juga ditentukan oleh sifat fisikokimianya. Distribusi obat dapat dibedakan
menjadi 2 fase berdasarkan penyebaran didalam tubuh, yaitu:
a. Distribusi fase pertama terjadi segera setelah penyerapan, yaitu ke
organ yang perfusinya sangat baik, seperti jantung, hati, ginjal dan
otak.
b. Distribusi fase kedua jauh lebih luas lagi, yaitu mencakup jaringan
yang perfusinya tidak sebaik organ pada fase pertama, misalnya pada
otot, visera, kulit dan jaringan lemak.
Distribusi ini baru mencapai keseimbangan setelah waktu yang
lebih lama. Difusi ke ruang interstisial jaringan terjadi karena celah
antarsel endotel kapiler mampu melewatkan semua molekul obat bebas,
kecuali di otak. Obat yang mudah larut dalam lemak akan melintasi
membran sel dan terdistribusi ke dalam otak, sedangkan obat yang tidak
larut dalam lemak akan sulit menembus membran sel sehingga
distribusinya terbatas terurama di cairan ekstrasel. Distribusi juga dibatasi
oleh ikatan obat pada protein plasma, hanya obat bebas yang dapat
berdifusi dan mencapai keseimbangan. Derajat ikatan obat dengan protein
plasma ditentukan oleh afinitas obat terhadap protein, kadar obat, dan
kadar proteinnya sendiri. Pengikatan obat oleh protein akan berkurang
pada malnutrisi berat karena adanya defisiensi protein.
Distribusi obat ke SSP sulit terjadi, karena obat harus menembus
sawar khusus yaitu sawar darah-otak. Endotel kapiler otak tidak
mempunyai ruang antar sel maupun vesikel pinositosik, karena itu

kemampuan obat untuk menembus sawar darah-otak hanya ditentukan

oleh dan sebanding dengan kelarutan bentuk non ion dalam lemak.
Setelah obat diabsorpsi ke dalam sistem sirkulasi, obat di bawa ke
tempat kerja di mana obat akan bereaksi dengan berbagai jaringan tubuh
dan atau reseptor. Selama berada di aliran darah, obat dapat terikat pada
berbagai komponen darah terutama protein albumin. Obat-obat larut lemak
mempunyai afinitas yang tinggi pada jaringan adiposa, sehingga obat-obat
dapat tersimpan di jaringan adiposa ini. Rendahnya aliran darah ke
jaringan lemak mengakibatkan jaringan ini menjadi depot untuk obat-obat
larut lemak. Hal ini memperpanjang efek obat. Obat-obat yang sangat larut
lemak misalnya golongan fenotiazin, benzodiazepin dan barbiturat.
Sejumlah obat yang bersifat asam mempunyai afinitas terhadap
protein darah terutama albumin. Obat-obat yang bersifat basa mempunyai
afinitas untuk berikatan dengan asam--glikoprotein. Ikatan protein
plasma (PPB : plasma protein binding) dinyatakan sebagai persen yang
menunjukkan persen obat yang terikat. Obat yang terikat albumin secara
farmakologi tidak aktif, sedangkan obat yang tidak terikat, biasa disebut
fraksi bebas, aktif secara farmakologi. Bila dua atau lebih obat yang sangat
terikat protein digunakan bersama-sasam, terjadi kompetisi pengikatan
pada tempat yang sama, yang mengakibatkan terjadi penggeseran salah
satu obat dari ikatan dengan protein, dan akhirnya terjadi peninggatan
kadar obat bebas dalam darah. Bila satu obat tergeser dari ikatannya
dengan protein oleh obat lain, akan terjadi peningkatan kadar obat bebas
yang terdistribusi melewati berbagai jaringan. Pada pasien dengan
hipoalbuminemia kadar obat bebas atau bentuk aktif akan lebih tinggi.
Asam valproat dilaporkan menggeser fenitoin dari ikatannya
dengan protein dan juga menghambat metabolisme fenitoin. Jika pasien
mengkonsumsi kedua obat ini, kadar fenitoin tak terikat akan meningkat
secara signifikan, menyebabkan efek samping yang lebih besar.
Sebaliknya, fenitoin dapat menurunkan kadar plasma asam valproat.

Terapi kombinasi kedua obat ini harus dimonitor dengan ketat serta
dilakukan penyesuaian dosis.
Obat-obat yang cenderung berinteraksi pada proses distribusi
adalah obat-obat yang :
a. persen terikat protein tinggi ( lebih dari 90%)
b. terikat pada jaringan
c. mempunyai volume distribusi yang kecil
d. mempunyai rasio eksresi hepatic yang rendah
e. mempunyai rentang terapetik yang sempit
f. mempunyai onset aksi yang cepat
g. digunakan secara intravena.
Obat-obat yang mempunyai kemampuan tinggi untuk menggeser
obat lain dari ikatan dengan protein adalah asam salisilat, fenilbutazon,
sulfonamid dan anti-inflamasi nonsteroid.
Obat disampaikan ke reseptor melalui sistem sirkulasi dan
mencapai target reseptor yang dipengaruhi oleh aliran darah dan
konsentrasi jumlah darah di reseptor tersebut. Konsentrasi obat di suatu sel
dipengaruhi oleh kemampuan obat berpenetrasi ke dalam kapiler
endotelium (tergantung ikatan obat dengan protein plasma) dan difusi
melalui membran sel. Distribusi obat di darah, organ dan sel tergantung
dosis dan rute pemberian, lipid solubility obat, kemampuan berikatan dari
protein plasma dan jumlah aliran darah ke organ dan sel.
3. Metabolisme (Biotransformasi)
Biotransformasi atau lebih dikenal dengan metabolisme obat
adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan
dikatalisis oleh enzim. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih

polar atau lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak,
sehigga lebih mudah diekskresi melalui ginjal. Selain itu, pada umumnya
obat menjadi inaktif, sehingga biotransformasi sangat berperan dalam
mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada obat yang metabolitnya sama aktif,
lebih aktif, atau tidak toksik. Ada obat yang merupakan calon obat
(prodrug) justru diaktifkan oleh enzim biotransformasi ini. Metabolit aktif
akan mengalami biotransformasi lebih lanjut dan/atau diekskresi sehingga
kerjanya berakhir.
Pada proses biotransformasi :
a. molekul obat diubah menjadi lebih polar sehingga mudah
diekskresi melalui ginjal
b. pada umumnya obat

menjadi

inaktif,

sehingga

proses

biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat

c. ada obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif atau lebih toksik
d. ada obat yang merupakan calon obat ( pro drug ) yang baru aktif
setelah mengalami biotransformasi oleh enzim tertentu menjadi
metabolt aktif yang selanjutnya akan mengalami biotransformasi
lebih lanjut atau diekskresi sehingga kerjanya berakhir
Reaksi-reaksi biotransformasi yang terjadi dapat dibedakan atas :
a. reaksi fase 1
Reaksi fase I yaitu oksidasi, reduksi dan hidrolisis, yang
mengubah obat menjadi metabolit lebih polar yang bersifat
inaktif, kurang atau lebih aktif dari bentuk aslinya.
b. reaksi fase II
Reaksi fase II ( disebut reaksi sintetik ) merupakan
konjugasi obat atau metabolit hasil reaksi fase I dengan
substrat endogen misalnya asam glukuronat, sulfat asetat
atau asam amino. Hasil konjugasi ini bersifat lebih polar
dan lebih mudah terionisasi sehingga lebih mudah
diekskresi.
Enzim yang berperan dalam biotransformasi obat dapat
dibedakan berdasarkan letaknya didalam sel, yaitu :

1. Enzim mikrosom (dalam reticulum endoplasma) yang

mengkatalisis reaksi konjugasi glukuronat, sebagian
besar reaksi oksidasi obat, reaksi reduksi dan hidrolisis
2. Enzim nonmikrosom yang mengkatalisis reaksi
konjugasi lainnya (dengan asetat, sulfat, asam fosfat,
gugus metal, glutation atau asam amino) dan beberapa
reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis.
Aktivitas

enzim

mikrosom

maupun

nonmikroson

ditentukan oleh faktor genetik, sehingga kecepatan metabolisme

obat antar individu bervariasi. Metabolisme obat di hati terganggu
bila terjadi kerusakaan parenkhim hati misalnya oleh adanya zat
hepatotoksik atau sirosis hepatis. Dalam hal ini, dosis obat yang
eliminasinya terutama melalui hati harus disesuaikan atau dosisnya
dikurangi.
Jenis-jenis metabolisme :
a. Peningkatan metabolisme
Beberapa obat bisa meningkatkan aktivitas enzim hepatik
yang terlibat dalam metabolisme obat-obat lain. Misalnya
fenobarbital meningkatkan metabolisme warfarin sehingga
menurunkan aktivitas antikoagulannya. Pada kasus ini dosis
warfarin

harus

ditingkatkan,

tapi

setelah

pemakaian

fenobarbital dihentikan dosis warfarin harus diturunkan untuk

menghindari potensi toksisitas. Sebagai alternative dapat
digunakan sedative selain barbiturate, misalnya golongan
benzodiazepine. Fenobarbital juga meningkatkan metabolisme
obat-obat lain seperti hormone steroid.
Barbiturat lain dan obat-obat seperti karbamazepin, fenitoin
dan rifampisin juga menyebabkan induksi enzim. Piridoksin
mempercepat dekarboksilasi levodopa menjadi metabolit
aktifnya, dopamine, dalam jaringan perifer. Tidak seperti
levodopa, dopamine tidak dapat melintasi sawar darah otak
untuk memberikan efek antiparkinson. Pemberian karbidopa

(suatu penghambat dekarboksilasi) bersama dengan levodopa,

dapat mencegah gangguan aktivitas levodopa oleh piridoksin,
b. Penghambatan metabolisme
Suatu obat dapat juga menghambat metabolisme obat lain,
dengan dampak memperpanjang atau meningkatkan aksi obat
yang dipengaruhi. Sebagai contoh, alopurinol mengurangi
produksi asam urat melalui penghambatan enzim ksantin
oksidase, yang memetabolisme beberapa obat yang potensial
toksis seperti merkaptopurin dan azatioprin. Penghambatan
ksantin oksidase dapat secara bermakna meningkatkan efek
obat-obat ini. Sehingga jika dipakai bersama alopurinol, dosis
merkaptopurin atau azatioprin harus dikurangi hingga 1/3 atau
dosis biasanya.
Simetidin menghambat jalur metabolisme oksidatif dan
dapat meningkatkan aksi obat-obat yang dimetabolisme melalui
jalur ini (contohnya karbamazepin, fenitoin, teofilin, warfarin
dan

sebagian

besar

benzodiazepine).

Simetidin

tidak

mempengaruhi aksi benzodiazein lorazepam, oksazepam dan

temazepam, yang mengalami konjugasi glukuronida. Ranitidin
mempunyai efek terhadap enzim oksidatif lebih rendah dari
pada simetidin, sedangkan famotidin dan nizatidin tidak
mempengaruhi jalur metabolisme oksidatif.
Eritromisin dilaporkan menghambat metabolisme hepatik
beberapa obat seperti karbamazepin dan teofilin sehingga
meningkatkan efeknya. Obat golongan fluorokuinolon seperti
siprofloksasin juga meningkatkan aktivitas teofilin, diduga
melalui mekanisme yang sama.

Kebermaknaan klinik ikatan obat dan protein

I.

Faktor Klinis
Faktor klinis terbagi menjadi dua, yaitu faktor klinis yang di
pengaruhi oleh pasien, dan juga yang dipengaruhi oleh terapi.
1. Faktor klinis yang dipengaruhi oleh pasien menyangkut
beberapa hal, antara lain faktor :
a. Umur
Kebanyakan obat digunakan oleh banyak orang dari
berbagai tingkatan umur, hal ini mempengaruhi regimen
dosis.
1. Pada anak-anak
Secara umum jalur eliminasi obat (hepar dan ginjal)
sangat minim pada bayi yang baru lahir, dan juga pada
bayi yang premature. Hal ini disebabkan karena faktor
fisiologis dari bayi yang tidak biasa, dimana dapat
menyebabkan efek yang tidak diinginkan dari terapi.
Jalur kliren obat sangat dipengaruhi oleh perubahan
fisiologi (bayi, premature, dan saat pubertas). Pada
perkembangan bayi di tahun pertama, kliren metabolit
obat sangat minim. Pada saat pubertas kliren akan
mengalami penurunan lebih cepat pada perempuan
daripada pada laki-laki.
Perbedaan farmakodinamik ditemukan antara anakanak dan orang dewasa hal ini dapat mempengaruhi
outcome terapi yang tidak diinginkan, dan juga adverse
effect. Namun tidak selamanya penggunaan obat pada
anak-anak

dapat

menimbulkan

efek

yang

tidak

diinginkan. Contohnya, sekalipun pada penggunaan

asam valproic pada anak-anak dapat menimbulkan
hepatotoksik lebih tinggi dibanding pada orang dewasa,
namun pada penggunaan isoniasid dan asetaminofen,
efek hepatotoksisitasnya lebih rendah.
2. Pada orang tua

Perubahan

farmakokinetik

di

dalam

tubuh

merupakan hasil dari perubahan komposisi tubuh dan

fungsi dari organ eliminasi. Pengurangan masa tubuh,
albumin

serum,total

peningkatan

jumlah

air

di

lemak

dalam
di

tubuh,
dalam

dan
tubuh

mempengaruhi perubahan distribusi obat (hubungannya

dengan solubilitas di dalam lemak serta ikatannya
dengan protein). Pada orang tua kliren mengalami
penurunan, hal ini dikarenakan fungsi ginjal yang
menurun sekitar 50%. Aliran darah pada hepar dan
fungsi dari enzim pemetabolisme obat juga menurun
pada orang tua. Eliminasi dari obat meningkat sebagai
akibat dari volume distribusi yang meningkat (lipidsoluble drugs) dan atau berkurangnya fungsi ginjal atau
kliren metabolit.
Perubahan farmakodinamik juga merupakan faktor
penting dalam pengobatan pada orang tua. Perubahan
fisiologis

dan

berkurangnya

homeostasis

dapat

menyebabkan peningkatan sensitifitas terhadap efek

obat yang tidak diinginkan. Sebagai contoh, terjadinya
hipotensi dari pengobatan psikotropik, dan hemorrhage
dari pengobatan antikoagulan.
b. Keberadaan status penyakit yang lain
Hal ini juga mempengaruhi regimen dosis. Sebagai
contoh pengobatan pada orang yang memiliki gangguan
pada ginjal berbeda dengan pengobatan pada orang normal,
hal

ini

dikarenakan

gangguan

ginjal

menyebabkan

penurunan fungsi ginjal, sehingga dapat menurunkan kliren

metabolit obat dalam tubuh. Oleh karena itu perlu adanya
penyesuaian dosis, sehingga tidak terjadi efek toksis,
karena peningkatan kadar obat dalam darah. Selain itu pada
orang yang memiliki kelainan pada hepar, juga perlu

adanya penyesuaian dosis obat, hal ini dikarenakan fungsi

utama hepar sebagai organ pemetabolisme mengalami
penurunan, sehingga apabila tidak disesuaikan dosisnya,
dapat menimbulkan toksisitas atau ketidak tercapaian efek
terapi.
2. Faktor terapi
Faktor ini berhubungan dengan terapi dan berbagai macam
obat, dimana pemberian tersebut dapat menimbulkan interaksi
antar obat. Interaksi antar obat merupakan aktivitas dari obat
yang dapat mengubah intensitas efek farmakologi obat lainnya
yang diberikan secara bersamaan. Pengaruh yang ditimbulkan
dapat meningkatkan maupun mengurangi efek dari obat
tersebut.
B. Faktor lain
a. Rute Pemberian
Injeksi intravena tidak memerlukan absorpsi obat namun
apabila rute pemberian secara per oral, obat harus mengalami
absorbsi, distribusi, biotransformasi yang menyebabkan obat
tersebut diperlukan penyesuaian dosis agar efek terapetik yang
diinginkan tercapai.
b. Bentuk Sediaan
Formulasi sediaan obat juga berhubungan dengan rute
pemberian obat, apabila bentuk tablet yang digunakan per oral
diperlukan perkiraan dosis yang tepat karena panjangnya rute
perjalanan obat yang dilalui secara per oral dan terjadinya first
pass pada hepar.
c. Tolerance-dependence
Toleransi dapat terjadi sebagai hasil dari penginduksian
sintesis pada enzim mikrosomal hepar yang terlibat dalam
biotransformasi

obat.

Faktor

yang

terpenting

pada

pengembangan toleransi terhadap opioid, barbiturate, etanol,

dan nitrat organic yang merupakan jenis dari adaptasi selular
yang dikenal dengan istilah toleransi farmakodinamik; banyak

mekaisme yang mempengaruhi, termasuk perubahan jumlah,

afinitas, atau fungsi dari reseptor obat maka diperlukan
penyesuaian dosis agar dosis terapi yang digunakan masih
berada dalam jendela terapetik.
d. Pharmacogenetics-idiosyncracy
Idiosinkrasi didefinisikan sebagai factor genetic yang
menimbulkan

reaksi

abnormal

suatu

senyawa

kimia,

contohnya, banyak pria kulit hitam (sekitar 10%) mengalami

anemia hemolitik yang serius ketika mereka mengkonsumsi
primakuin sebagai terapi antimalaria.\
e. Interaksi Obat
Interaksi obat dapat mengubah respon terapi pasien
sehingga diperlukan perhatian khusus ketika terjadi perubahan
dalam penyesuaian dosis, dan obat yang tidak dibutuhkan tidak
diteruskan penggunaannya. Interaksi obat seringkali digunakan
secara efektif dengan adanya penyesuaian dosis atau modifikasi
terapetik lainnya.
f. Harga
Harga merupakan hal yang crusial apalagi bagi sebagian
pasien yang berasal dari golongan menengah kebawah.
Sehingga, seorang dokter dapat melakukan penyesuaian dosis
yang memungkinkan keterjangkauan harga terhadap pasien
tersebut.