Anda di halaman 1dari 9

BIOLOGY OF DEPRESSION AND CYTOKINES IN CANCER

Memperkuat identifikasi mengenai kesedihan, penurunan moral,


keputusasaan dan gaya psikologis dari pasien kanker sangat penting dalam
perkembangan ilmiah yang sedang berlangsung yang mengalir dari meningkatnya
pengetahuan atau pemahaman mengenai interaksi antara sistem imun, endokrin,
dan otak. Pemahaman yang berkembang mengenai interaksi antara neurobiologi
dari respon stres terhadap fungsi neuroimun, jalur immunoinflamatory yang
dihubungkan dengan kanker dan penatalaksanaannya, dan hasil dari symptom
neurobehavior, mewakili hubungan pikiran tubuh yang klasik. Pengumpulan ilmu
pengetahuan mengenai neurobiologis secara cepat ini telah membuat perubahan
besar dalam bagaimana kita mengonsepkan gelaja depresi dan memiliki implikasi
yang penting dalam hal penatalaksanaan, dan bahkan pencegahan dari gejala
depresi pada pasien dengan kanker.
THE BIOLOGY OF DEPRESION
Pada model biopsikososial dari etiologi depresi, kontribusi biologis dipahami
lebih baik sebagai kerentanan yang sudah ada sebelumnya, yang diaktivasi oleh
kejadian yang memberi stres seperti kanker dan penatalaksanaannya. Kerentanan
biologis ini dapat ditentukan secara genetik [1] dan lalu menuju pada interaksi
antara alam dan nurture (tidak mengerti artinya apa). Salah satu contoh
sederhana yaitu gen trasporter serotonin (5-HTT). Variasi pada gen 5-HTT akan
mempengaruhi kemungkinan dimana pasien yang mengalami stres yang akan
menuju pada depresi, yang lebih sering muncul pada mereka yang memiliki satu
atau dua alel gen yang pendek [1]. Sebuah twin study yang penting di Swedish
memperkirakan heretabilitas dari depresi derajat dimana perbedaan individu
dalam kejadian yang berkaitan dengan perbedaan genetik tarjadi sekitar 40%
pada wanita dan 30% pada pria.
Pada tingkat psikososial, pandangan genetik ini telah diartikan sebagai
hipotesis depresi monoamine. Konstruksi ini memahami bahwa kebanyakan
antidepresan meningkatkan satu atau lebih neurotransmitter monoamine
serotonin, noradrenalin dan dopamin pada celah sinaps antar neuron cerebral.
Pengobatan seperti ini dapat secara langsung memberi efek pada reseptor
neurotransmitter ini. Satu akun yang kontemporer dengan hipotesis monoamine
mengusulkan bahwa defisiensi pada neurotransmitter tertentu bertanggung jawab
atas fenomena depresi: sehingga penurunan noradrenaline dapat dihubungkan
dengan hilangnya kewaspadaan, perhatian, energi dan minat hidup; penurunan
serotonin menyebabkan cemas,obesif dan kompulsif dan penurunan dopamin
menyebabkan hilangnya motivasi, kesenangan dan penghargaan[4].
Depresi telah lama dikenali dipengaruhi oleh overaktifitas axis hypothalamicpituitary-adrenal (HPA), seperti yang terjadi pada respon stres. Peningkatan kortisol,
yang mungkin terjadi pada pembesaran glandula pituitari dan adrenal, telah

dihubungkan dengan depresi. Oversekresi corticotropin-releaseing hormone (CRH)


dari hipotalamus mengakibatkan ini dan telah terlibat pada gejala kognitif dan
gairah pada depresi [5]. Pada tingkat gonad, estrogen juga telah dihubungkan
dengan depresi dengan onset setelah pubertas, melahirkan dan menopause,
ketikan kadar estrogen berfluktuasi paling banyak [6].
Magnetic resonance imagin (MRI) dari otak pada pasien dengan depresi telah
diidentifikasi perbedaan pada struktur dan fungsi dibandingkan dengan subjek nondepresi. Meskipun beberapa ketidakkonsistenan muncul, analisis meta telah
membuktikan volume hippocampal yang lebih kecil [7]. Hilangnya neuron
hippocampal berhubungan dengan terganggunya memori dan mood distimia. Obat
yang meningkatkan kadar serotonin pada otak dapat menstimulasi neurogenesis
dan meningkatkan massa total hippocampus. Hal ini dapat membantu
mengembalikan mood dan memori [8].
Hubungan yang sama telah ditemukan antara depresi dan korteks cingularis
anterior pada modulasi tingkah laku emosional[9]. Salah satu neurotrophin yang
meyebabkan neurogenesis disini adalah brain-derived neurotrophic factor (BDNF).
Analisis-metamenunjukkan kadar BDNF pada serum subjek yang depresi berkurang
sebanyak tiga kali [10]. Pengobatan antidepresan meningkatkan kadar BDNF pada
darah. Meskipun penurunan BDNF ditemukan pada gangguan mental lainnya,
seperti skizofrenia, ada ketertarikan yang cukup pada hubungannya dengan depresi
dan aksi dari antidepresan [10].
Depresi juga dihubungkan dengan mekanisme imun (yang dipahami
diaktifkan oleh kanker) dan melibatkan molekul biologis pada proses cytokine ini.
Dalam banyak hal, fenomenologi dari depresi tidak seperti pengalaman penyakit
ketika tubuh melawan infeksi [11]. Peningkatan kadar sitokin yang bersikulasi telah
dihubungkan dengan depresi dan dapat menjelaskan beberapa variasi depresi yang
terlihat pada tumor lain [12].
THE MORBID OUTCOME OF DEPRESSION IN CANCER PATIENTS
Beberapa studi telah mengatakan bahwa depresi mempengaruhi pasien sehingga
menurunkan kelangsungan hidup pasien setelah terkena kanker, termasuk wanita
dengan kanker payudara dan pria dan wanita dengan kanker paru, meskipun telah
mengontrol faktor prognostik seperti umur, penggunaan nikotin, grade tumor dan
grade kakner [13-16]. Dalam studi dari 871 pasien kanker, mereka dengan riwayat
gejala depresi ditemukan memiliki peningkatan resiko meninggal karena kanker 2,6
kali lebih tinggi dalam waktu 19 bulan pertama sejak diagnosis [17]. Pada studi
lainnya dari 103 pasien kanker, gaya depresi dihubungkan dengan penurunan
waktu bertahan hidup, meskipun dengan faktor resiko seperti grade tumor dan
klasifikasi histologis di keluarkan dari hitungan [18]. Sebagai tambahan terhadap
efek langsung potensial pada kelangsungan hidup, depresi diketahui membuat
kepatuhan seseorang pada terapi menurun, memperpanjang waktu di rumah sakit,

menghilangkan kualitas hidup, dan membatasi kemampuan seseorang untuk


mengurus diri [19-22].
Depresi yang berkembang sebagai tanggapan terhadap pengobatan dapat
mempengaruhi keberhasilan terapi dan secara luas memperpendek kualitas hidup
dan kelangsungan hidup. Sebagai contoh, pasien dengan depresi mayor sementara
mendapatkan interferon (IFN)-alpha untuk melanoma malignan secara signifikan
lebih kecil kemungkinannya untuk tetap melakukan pengobatan dibanding pasien
tanpa depresi (5% versus 35%) [23]. Demikian pula pasien yang menjadi depresi
ketika melakukan transplantasi steam sel didapatkan memiliki resiko tiga kali lebih
tinggi untuk kemungkinan meninggal antara 6 sampai 12 bulan setelah prosedur,
setelah disesuaikan dengan faktor prognostik lainnya [11]. Sehingga peningkatan
mortalitas pasien kanker dengan depresi mungkin disebabkan pada bagian dimana
mereka kehilangan kemampuan untuk mengurus diri mereka sendiri dan
penghentian terapi kanker secara prematur [24].
INFLAMMATORY MECHANISM AND DEVELOPMENT OF NEUROBEHAVIORAL
SYMPTOMS IN CANCER PATIENTS
Sebuah database menyokong kapasitas dari sitokin termasuk sitokin pro-inflamasi
tumor nekrosis faktor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-1 dan IL-6 untuk menginduksi
sindrom sickness behaviour, yang berbagi banyak ciri dengan depresi mayor [2527]. Sickness behaviour secara khusus berhubungan dengan perubahan perilaku
yang terlihat pada manusia dan binatang laboratorium yang menderita infeksi
mikrobial. Termasuk anhedonia, disfungsi kognitif, anxietas/ irritability, penurunan
psikomotor, anergia/lelah, anorexia, perubahan jam tidur dan meningkatnya
sensitivitas terhadap sakit [28]. Sesuai dengan pengobatannya oleh sitokin,
sickness behaviour dapat di reproduksi oleh administrasi sitokin di isolasi atau oleh
agen administer (contohnya endotoxin atau lipopolisakarida) yang menginduksi
cascade sitokin inflamasi (TNF-alpha , IL-1 , IL-6) [25].
Meskipun sitokin terlalu besar untuk dengan bebas melewati sawar darah
otak, beberapa jalur dimana sitokin dapat memasuki otak telah dijelaskan.
Beberapa dari jalur ini termasuk jalur sitokin melalui regio yang bocor pada sawar
darah otak dan transport aktif dan transmisi dari sinyal sitokin melalui serabut saraf
aferen (misalnya vagus) [11, 26-28]. Data terbaru juga menunjukkan bahwa sel
imun (makrofag) dapat secara langsung melewati sawar darah otak dan memasuki
parenkim otak [29]. Didalam otak, jaringan sitokin telah dijelaskan, terdiri dari tipe
sel (glia/neuron) yang dapat memproduksi sitokin dan menerima sinyalnya melalui
reseptor [27,30].
Beberapa studi mengusulkan bahwa sitokin dapat terlibat pada depresi baik
pada pasien yang secara medis sehat maupun secara medis sakit [11,-31-33].,
termasuk pasien dengan kanker (table 3.1). Penelitian telah mengungkapkan bahwa
sitokin pro-inflamasi meningkat pada pasien kanker dengan depresi dan

berhubungan dengan gejala dari sickness behaviour. Sebagai contoh, konsentrasi


plasma IL-6 secara signifikan meningkat pada pasien kanker dengan depresi sama
seperti pada subjek kontrol depresi [23]. Pada studi lain, baik IL-1 maupun IL-6
secara signifikan berhubungan dengan kelelalan pada pasien kanker yang sedang
menjalani treatment dengan radiasi dengan/atau kemoterapi [34-36]. Orang yang
beresiko tinggi atas perubahan perilaku dapat juga pada mereka yang sel
neoplastiknya memproduksi sitokin dan/atau reaksi inflamasi yang agresif, atau
pada individu yang menerima obat kanker yang melibatkan kerusakan jaringan
yang luas atau hancur, yang mengarah pada aktivasi imun dan pelepasan sitokin
pro-inflamasi (misalnya. Pembedahan atau radiasi).
Berdasarkan temuan ini, efek sitokin pada perilaku dapat dengan jelas
kelihatan pada pasien yang sedang mejalani terapi sitokin (mis. IL-2 atau IFNalpha), yang menyebabkan pelepasan dari sitokin pro-inflamasi, seperti IL-6 dan
TNF-alpha [31,37-39], yang selanjutnya terlibat pada regulasi mood. Sehingga,
imunoterapi yang memanfaatkan sitokin sistem imun inate IFN-alpha dan sitokin Tsel IL-2 telah menjadi model sistem dimana untuk mengeksplorasi tidak hanya
bagaimana pengaruh sitokin ke otak dan tingkah laku, tetapi juga pada strategi
penanganan yang mungkin cocok untuk menangani mekanisme tersebut.
IFN-alpha merupakan terapi efektif yang potensial untuk pasien dengan
metastatik melanoma dengan resiko tinggi untuk rekurens. Tetapi, selama 12
minggu administrasi, depresi berat atau neurotoksik menunjukkan harus
dihentikannya IFN-alpha kira kira pada satu sampai tiga individu dengan
melanoma malignan [16]. Efek melemahkan dari IFN-alpha sebagian besar telah
berkontribusi pada praktek klinis saat ini dengan memotong waktu penanganan IFNalpha yang memakin waktu tahun hingga hanya sebulan dengan terapi intravena.
Kami memerikasa insiden dari depresi mayor pada pasien dengan melanoma
maligna (n=400 yang menerima terapi IFN-alpha dosis tinggi, secara acak di atur
untuk treatmen preventif paroxetine atau placebo [19]. Dari 20 pasien placebo,
sembilan (45%) terdapat gejala yang cukup untuk diagnosis depresi mayor. Sebagai
tambahan, depresi berat atau neurotoksik membutuhkan penghentian dari IFNalpha sebelumnya selama 12 minggu pada 7 pasien (35%) pada grup placebo.
IMMUNE CONTRIBUTION TO NEUROBEHAVIOURAL SYMPTOMS IN PATIENTS
WITH CANCER
Dalam hal regulasi mood, ada setidaknya empat jalur dimana sitokin dapat
menyebabkan depresi/sickness behaviour.
Pertama, sitokin telah menunjukkan memiliki efek stimulator poten pada axis
HPA, sebagian besar melalui aktivasi CRH [45,46]. CRH memiliki efek behavioural
pada binatang yang mirip dengan yang kita lihat pada pasien yang menderita
depresi/sickness behaviour, termasuk perubahan dalam beraktivitas, nafsu makan
dan tidur [47]. Selain itu, pasien dengan depresi telah diketahui menunjukkan bukti

peningkatan aktivitas CRH [48,49]. A 41-amino-acid peptida, CRH telah dianggap


sebagai salah satu stres hormon utama pada sistem saraf pusat dikarenakan
mengkoordinasi imun, autonom, endokrin dan respon behaviour pada stres. Dalam
otak, CRH berlokasi di neuron baik didalam dan diluar dari hipotalamus. Didalam
nukelus paraventrikular dari hipotalamus, CRH yang ada pada neuron
memproyeksikan ke eminencia media dan menyebabkan sekresi dari
adrenocorticotropic hormone (ACTH) dan beta-endorphin dari pituitari anterior [51].
Untuk mempelajari hubungan antara IFN-alpha menginduksi depresi dan fungsi axis
HPA, pada note study di atas (figure 3.2), sebuah subset (n=14) dari 20 pasien
placebo dengan melanoma maligna yang menerima terapi IFN-alpha telah diambil
plasma darahnya sebelum terapi, dan lalu 1,2 dan 3 jam setelah pemberian IFNalpha. Sample di ambil lagi pada minggu ke 2,4,8 dan 12 dari terapi IFN-alpha.
Setelah 12 minggu terapi, 7 dari 14 pasien berkembang penyakit depresi
mayor[53]. ACth dan kortisol respon tetapi IL-6 tidak merespon, kepada
administrasi awal dari IFN-alpha yang lebih tinggi pada tujuh pasien yang kemudian
mengembangkan depresi mayor daripada mereka yang tidak (figure 3.3). Tidak ada
perbedaan dalam hormonal atau respon sitokin ditemukan diantara kedua grup
selama pemberian IFN-alpha. Respon ACTH dan kortisol pada injeksi awal IFN-alpha
juga dihubungkan dengan depresi, cemas dan gejala kognitif pada minggu 8 selama
terapi IFN-alpha (table 3.2). Tidak ada hubungan yang ditemukan dengan
neurovegetative (mis. Lelah,anorexia,gangguan tidur) atau somatic (mis.
Nyeri,gejala gangguan gastrointestinal). Yang menarik adalah, modd dan
perubahan kognitif selama terapi IFN-alpha paling responsif pada treatmen dengan
paroxetin , menyarankan agar reaktivitas stres dan CRH mungkin lebih relevan pada
kerentanan pada depresi akibat diinduksi oleh sitokin dan akibat penanganannya
dengan antidepresan dibanding aspek lain seperti lelah,anoreksia, dan nyeri [23].
Kedua, beberapa sitokin (khususnya IL-1, IL-6, TNF-alpha, IFN-alpha dan IL-2)
telah menunjukkan mengubah metabolisme dari noradrenalin,serotonin dan
dopamin, dimana semuanya berperan pada patofisiologi dari gangguan mood [56].
Sitokin termasuk IFN-alpha, menurunkan konsentrasi serum dari L-trytophan,
tampaknya merupakan akibat sekundar akibat perubahan asupan makanan ( akibat
anorexia) dan induksi enzim indolamine 2,3 dioxygenase, yang memecah
tryptophan menjadi kynurenine [11,54,56,58]. Tryptophan adalah perkursor utama
serotonin dan penurunan tryptophan dihubungkan dengan timbulnya gangguan
mood pada pasien yang rentan [59]. Studi awal membuktikan bahwa
berkembangnya gejala depresi selama terapi IFN-alpha dihubungkan dengan
pengurangan konsentrasi tryptophan pada darah tepi [55,60] (table 3.2). Namun,
data yang lebih baru menunjukkan bahwa gerenari kynurenine, yang nantinya
dikonversi menjadi quinolonic acid dan kynurenic acid di otak, dapat lebih relevan
pada perubahan mood dibanding tryptophan [61,62]. Studi pada binatang
laboratorium mendemonstrasikan penyuntikan kynurenin sendiri dapat
mengakibatkan gejala depresi pada tikus [60]. Pada manusia, sementara tidak ada
perubahan tryptophan ditemukan pada pasien yang menjalani pengobatan IFN-

alpha pada cerebrospinal fluid (CSF), tercatat terdapat peningkatan yang signifikan
ditemukan pada kynurenine,quinolinic acid dan kynurenic acid [61]. Konsentrasi
kynurenin dan quinolinic acid yang tinggi pada CSF dihubungkan dengan skore
depresi yang lebih tinggi pula [61].
Mekanisme lain dimana IFN-alpha dapat mempengaruhi metabolisme
serotonin adalah melalui induksi mitogen activated protein kinase (MAPK) signalling
pathway, termasuk p38. IFN-alpha, maupun sitokin innate immun, merupakan
penginduksi kuat dari p38 MAPK, dan aktivasi dari p38 MAPK menunjukkan
peningkatan baik ekspresi maupun fungsi dari 5-HTT [63-64]. Menariknya,
peningkatan fungsi 5-HTT dihubungkan dengan gangguan afektif musiman [65].
Sebagai tambahan, pada monyet rhesus yang terekspos dengan pelecehan
maternal dan penolakan sebagai infant, grup kami telah menemukan hubungan
yang bermakna antara aktivasi dari p38 pada sel mononuklear darah perifer dan
jumlah penolakan maternal sebagai infant, juga penurunan konsentrasi serotonin
metabolit 5-hydrodxyindoleacetic acid (5-HIAA) pada CSF [66]. Penurunan 5-HIAA di
CSF telah dihubungkan dengan peninggian tingkah laku mirip axientas pada
binatang ini [67]. Data ini menyarankan bahwa sitokin dapat menyebabkan double
hit pada tersedianya serotonin melalui efek pada sintesis dan reuptake dari
serotonin, keduanya berpotensial memberi kontribusi untuk mengurangi serotonin
pada sinaps [68].
Data dari laboratorium kami dan pendukung gagasan lainnya menyatakan
bahwa IFN-alpha, dan juga sitokin imun inate lainya, dapat dapat mengubah
metabolisme dopamin dan fungsi dari sirkuit ganglia basalis, dengan demikinan
berkontribusi pada gejala neurovegetatif yang diinduksi oleh sitokin, termasuk lelah,
perlambatan psikomotr, dan gangguan tidur [69-75]. Dopamin pada ganglia basalis
dikenal memainkan peran penting pada regulasi dari beberapa tingkah laku,
termasuk mood, motivasi/reward (hedonia), aktivitas motorik, siklus tidur/bangun
dan kognisi [76-80].
Studi dari monyet rhesus yang diberi IFN-alpha telah membuktikan
pengembangan dari perilaku berkerumun ( perilaku yang sama dengan depresi)
pada binatang yang rentan di hubungkan dengan penurunan konsentrasi dopamin
metabolite homovanilinic acid (HVA) pada CSF. Hasil ini sama pada eksperimen
dengan tikus yang menunjukkan treatment dengan IFN-alpha hingga lima hari
dapat menurunkan dopamin dan metabolit 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC)
pada seluruh homogenates otak [74]. Perubahan dopamin ini dihubungkan dengan
penurunan aktivitas motorik (yang juga konsisten dengan perlambatan aktivitas
motor dan kelelahan pada pasien dengan pengobatan IFN-alpha). Seperti yang
ditunjukkan pada Figure 3.4, memakai desain longitudinal dan positron emission
tomografi, kami baru baru ini memeriksa metabolisme glukosa otak regional
sebelum dan sesudah empat minggu terapi intraven IFN-alpha pada pasien dengan
melanoma maligna. Pada 12 pasien melanoma maligna tanpa penyakit metastatic
atau perubahan perilaku yang ada sebelumnya, seluruh metabolisme glukosa otak

di estimasi dengan fluorine-18-labelled fluorodeoxyglucose uptake sementara


subjek beristirahat. Hubungan yang bermakna ditemukan antara change (delta)
pada regional cerebral glucose metabolism (rCMRGLc) di putamen kiri dan
akumbens nukleus kiri dengan change (delta) pada skor subscale energy seperti
yang diukur dengan Visual Analoge Scale of Fatigue (VAS-F) semasa terapi IFN-alpha
(R=-0.622, p=0.03 dan R=-0.669, p=0.02). Kelelahan yang dilaporkan sendiri juga
berhubungan dengan peningkatan glukosa metabolik di cerebellum. Data ini
mengindikasikan bahwa IFN-alpha, dan juga sitokin lain dari respon imun inate,
dapat menarget nukleus ganglia basalis [81]. Peningkatan metabolisme glukosa
pada keadaan istirahat di ganglia basal pada pasien dengan pengobatan IFN-alpha
tampaknya mencerminkan perubahan aktivitas dopaminergik (figure 3.5).
Peningkatan metabolisme ganglia basalis telah berulang kali di dokumentasikan
pada pasien dengan penyakit parkinson. Menariknya, pengobatan dengan levodopa
atau agen farmakologik lain yang meningkatkan pelepasan dopamin (mis. Stimulan)
memperbaiki kelelahan pada pasien dengan gangguan ganglia basalis termasuk
juga pada pasien yang di terapi IFN-alpha [82]. Jika digabungkan, penemuan ini
menyimpulkan bahwa perubahan aktivitas ganglia basalis selama terapi IFN-alpha
dapat berhubungan dengan perubahan neurotransmisi dopamin dan pada akhirnya
memainkan peran pada patofisiologi dari gejala kelelahan yang diinduksi oleh IFNalpha.
Menariknya, mekanisme tertentu dimana IFN-alpha dapat mengganggu
metabolisme serotonin saling tumpang tindih dengan deskripsi di atas yang
mempengaruhi dopamin. Contohnya, pemberian kynurenic acid intrastriatal
menurunkan dopamin ekstraselular secara dramatis pada striatum tikus [62,83].
Interferon-alpha dan sitokin imun innate lainnya dapat juga mempengaruhi
metabolisme dopamin melalui aktivasi dari MAPK signalling pathway.
Akhirnya, potensial pathway ke empat dimana sitokin pro-inflamasi dapat
menyebakan perubahan mood adalah axis pituitary-thyroid. Sitokin pro-inflamasi
telah dihubungkan dengan euthyroid sick syndrome (ESS), yang dikarakteristikkan
dengan level TSH dan T4 normal dan penurunan T3 stadium awal, dan pada
stadium lanjut , normal TSH dan penurunan T3 dan T4 [84]. Mekanisme dimana ESS
muncul dipercaya melibatkan baik efek langsung sitokin pada glandula tiroid
maupun inhibisi dari enzim metabolik (5-deiodination) yang mengubah T4 perifer
menjadi T3 (bentuk aktif dari hormon tiroid) khususnya pada hati [84].
Seperti dengan sitokin pro-inflamasi, IL-2 juga menunjukkan pengaruh
kepada neuroendokrin maupun fungsi monoamine. Sebagai contoh, pemberian IL-2
menstimulasi pelepasan CRH dari amygdala dan hipotalamus, sebuah efek yang
kelihatannya di mediasi sebagian oleh nitrit oksida [85]. Pemberian berulang IL-2
kepada tikus meningkatkan turnover dari noradrenalin pada eminence media dan
hippocampus, mengubah kadar serotonin pada hippocampus dan prefrontal cortex,
dan menurunkan dopamine turnover pada caudate dan substantia nigra [86].
Semua regio otak ini terlibat dalam gejala yang berkaitan dengan depresi.

Berkebalikan dengan sitokin pro-inflamasi, pemberian IL-2 lebih dari lima hari akan
menstimulasi axis pituitary-thyroid pada pasien dengan infeksi HIV [87]. Kadar
thyroxine bebas meningkat pada level hyperthyroid pada pasien yang di rawat
dengan IL-2 ini. Terkait dengan perubahan perilaku diinduksi sitokin, bahkan
perubahan kecil pada ketersediaan hormon tiroid (hyper maupun hypothyroid)
dapat dihubungkan dengan gangguan mood [88].
CYTOKINES AND THE INDUCTION OF DISTINC NEUROBEHAVIOURAL
SYNDROMES
Berdasarkan studi klinis dan binatang, grup kami telah mengajukan bahwa IFNalpha menginduksi gejala neurobehavioural yang jelas, yang berbeda dalam waktu
onset maupun respon treatment. Menggunakan analisis dimensional dari jumlah
kejadian dari gejala neurobehavioural selama tiga bulan pertama dari pasien
dengan perawatan IFN-alpha dengan melanoma maligna, sebuah gejala
neurovegetative kompleks termasuk anorexia, kelelahan,gangguan tidur dan
retardasi psikomotor timbul dalam dua minggu sejak terapi IFN-alpha pada sebagian
besar pasien. Sebaliknya, gejala dari depresi mood, cemas dan gelisah muncul
setelahnya selama treatment IFN-alpha. Gejala depresi dan cemas lebih responsif
pada treatment dengan paroxetine daripada gejala kelelahan dan penurunan
psikomotor, gangguan tidur dan anorexia. Sesuai dengan penemuan ini pada pasien
dengan treatment IFN-alpha, data menunjukkan pengelompokkan dari mood vs.
gejala neurovegetative pada pasien dengan kanker dan juga kurangnya respon
antidepresan pada kanker yang dihubungkan dengan kelelahan. [89,90].
Mood/anxietas dan gejala neurovegetative tampaknya dimendiasi oleh mekanisme
patofisiologi yang berbeda, yaitu sensitivitas CRH dan gangguan dari metabolisme
serotonin vs. dopamine pathways, masing masing [91].
Seperti yang didiskusikan di atas, kami secara acak menetapkan 40 pasien
dengan melanoma maligna untuk diberi paroxetine atau placebo selama dua
minggu sebelum mulai menggunakan IFN-alpha [19]. Depresi berat atau
neurotoxicity mengharuskan penghentian dari IFN-alpha selama 12 minggu pada
satu pasien (5%) pada grup paroxetin melawan 7 pasien (35%) pada grup placebo
(relative risk, 0.14; 95% CI 0.05-0.85). treatment paroxetine menurunkanrating
scale score dari depresi secara signifikan (p<0.001), anxietas (p<0.001) dan
neurotoxicity (p<0.001) selama studi; gejala neurovegetative dari kelelahan dan
anorexia tidak berkembang (figure3.6) Data ini sesuai dengan studi oleh Morrow et
al [92], yang menemukan bahwa treatment dengan paroxetine secara signifikan
menurunkan depresi tetapi tidak kelelahan pada pasien sampel skala luas dengan
kanker dan sedang menjalani kemoterapi. Bukti ini menunjukkan bahwa pretreatment dengan paroxetine menghadirkan strategi efektif untuk meminimalkan
gejala mood yang diinduksi IFN-alpha dan memperbaiki kepatuhan terhadap
pengobatan (figure 3.7). Tetapi, strategi treatment yang berbeda tampaknya
diperlukan untuk menarget gejala neurovegetative yang diinduksi oleh terapi sitokin
ini.

Investigasi juga mulai mengerti perbedaan mekanisme dari perkembangan


gejala pada pasien yang menerima sitokin T-cell IL-2 [93]. Beberapa studi yang
telah fokus pada efek perilaku dan kognitif dari treatment IL-2 menunjukkan
insidens yang tinggi dari gejala depresi dan gangguan memori , tetapi juga
kerentanan yang tinggi dari pasien ini untuk mengembangkan psikosis dan/atau
delirium [94].