Delamanid for Multidrug-Resistant

Pulmonary Tuberculosis
Maria Tarcela Gler, M.D., Vija Skripconoka, M.D., Epifanio SanchezGaravito, M.D., Heping Xiao, M.D.,
Jose L. Cabrera-Rivero, M.D., Dante E. Vargas-Vasquez, M.D.,
Mengqiu Gao, M.D., Ph.D.,
Mohamed Awad, M.B., B.Ch., M.D., Seung-Kyu Park, M.D., Ph.D., Tae
Sun Shim, M.D., Ph.D., Gee Young Suh, M.D.,
Manfred Danilovits, M.D., Hideo Ogata, M.D., Anu Kurve, M.D., Joon
Chang, M.D., Ph.D., Katsuhiro Suzuki, M.D.,
Thelma Tupasi, M.D., Won-Jung Koh, M.D., Barbara Seaworth, M.D.,

Latar belakang
Delamanid (OPC-67683), turunan nitro-dihydroimidazooxazole,
merupakan
obat
antituberkulosis baru yg bekerja menghambat
sintesis asam mikolat M.tuberculosis. Dan
secara
invitro
maupun
invivo
mampu
menggantikan aktivitas obat-obatan yg telah
resisten oleh strain M.tuberculosa (MDR
resisten terhadap Isoniazid dan rifampisin
dengan atau tanpa resisten terhadap agen lain)

 Pemberian delamanid pada pasien terinfeksi

M.tuberculosis di Afrika selatan, selama 14 hari pertama,
dalam fase aktivitas baktericid yang diberikan dengan
dosis 200 mg dan 300 mg perharinya menunjukan hasil
yg sama baiknya dengan rifampin dalam menurunkan
beban M.tuberculosis pada sputum mereka.
Atas dasar hasil dari penelitian kontrol selama 5 dekade
dalam memprediksi nilai dari status konversi kultur
sputum dengan pemberian delamanid selama 2 bulan
pada penderita TB relaps sama baiknya dengan
penelitian kohort dalam memprediksi nilai keberhasilan
dari penanganan MDR, maka dilakukanlah penelitian
untuk mengetahui keamanan, profil farmakokinetik dan
keberhasilan dari penggunaan delamanid pada pasien
MDR.

Metode
Pasien
Kriteria inklusi :

Usia 18-64 tahun

Kultur sputum positif
Resisten multidrug (rifampisin dan atau Isoniazid)
Foto thorax positif TB

Kriteria eksklusi :
Score Karnovsky <50%
Penderita HIV dengan CD4 <350 mm3 atau yang mendapat terapi ARV

Pasien dgn terapi obat antiaritmia dan memiliki gejala klinis

gangguan cardiovascular atau gangguan pada gambaran EKG
berupa QT prolong
Yang mengkonsumsi moxifloxacin
Tambahan kriteria eksklusi standar adalah penyalahgunaan zat,
penyakit karena obat-obatan, hipersensitivitas, kelainan hasil lab.
ginjal dan hati, kehamilan, dan menyusui. Wanita dengan potensi
melahirkan anak diminta untuk menggunakan kontrol kelahiran.

Desain Penelitian
Secara multicenter, double-blind, stratified
(pengelompokan), randomized (acak), dan placebokontrol yang dilakukan dalam 17 pusat di 9 negara,
yaitu Philippines, Peru, Latvia, Estonia, China, Japan,
Korea, Egypt, dan the United States.
Selama 8 minggu periode pengobatan, semua pasien
dirawat di RS untuk mendapatkan pengawasan
intensif yang aman, serta dilakukan pemeriksaan
status kultur sputum setiap minggunya.
Desain ini termasuk tambahan 4-minggu dalam
periode pemantauan pasien untuk mengkonfirmasi
status kultur dahak, sementara pasien terus
menerima rejimen obat dasar.

 Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi

keamanan, kemanjuran, dan farmakokinetik dua
dosis dari delamanid (100 mg dua kali sehari atau
200 mg dua kali sehari) ditambah dengan rejimen
obat dasar selama 2 bulan dan dibandingkan dengan
penggunaan placebo selama 2 bln.
Pasien dikelompokan menjadi 2, yaitu berdasarkan
gambaran radiologinya. Terdapat cavitas paru dan
tanpa cavitas paru dengan perbandingan 1:1:1. Dan
masing-masing diberikan terapi delamanid 100 mg,
200 mg, dan placebo, serta masih mengkonsumsi
obat dasar nya masing-masing

Prosedur Penelitian
Penilaian Mikrobiologi
Sputum pagi diambil selama 8 mgg penelitian dan 4
mgg tambahan setelah penelitian, yaitu pada hari ke
1, 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 50, 57, 63, 70, 77, dan 84.
Jika pasien tidak bisa mengeluarkan sputum, diberikan
inhalasi aerosol untuk ekspektorasi
Dinyatakan tidak berseputum apabila induksi gagal.
Sampel dikultur di medium cairan empedu dan
medium Lowenstein Jensen dengan bahan dasar telur)
Penilaian kultur berdasarkan pertumbuhan dan
karakteristik morfologi dari koloni dengan bantuan
identifikasi metode komersial berupa sistem
hibridisasi DNA, metode ampilifikasi DNA, GenoType
MTBDRplus dan metode standar lainnya

 Atas dasar penelitian sebelumnya, 18% pasien dgn

MDR yang mendapat terapi regimen dasar, pada
bulan pertama inisiasi terjadi perubahan kembali dari
sputum kultur yang negatif menjadi positif.
Maka kriteria penelitian ini konversi sputum kultur
dipertahankan selama 5x atau lebih pemeriksaan
sputum yang dilakukan setiap minggu dengan hasil
yang negatif (tanpa ada 1x pun hasil positif)
MGIT (medium cairan empedu) pada penelitian ini
dikatakan lebih sensitif dalam mendeteksi aktivitas
M.tuberculosa dibandingkan dengan medium solid.
Maka dijadikan sebagai medium primer untuk
analisis efikasi pada penelitian ini

 Penilaian farmakokinetik
Sampel darah serial diambil selama 24 jam pada
hari ke-1, 14, 28, dan 56.
Konsentrasi delamanid plasma ditentukan dengan
penggunaan cairan yang divalidasi menggunakan
metode kromatografi-massa spektrometri di
Laboratorium Tandem, Kota Salt Lake.
Tabel ringkasan yang dihasilkan sesuai pada
penelitian kelompok obat untuk konsentrasi plasma
per titik waktu dan langkah-langkah farmakokinetik
diperoleh dengan menggunakan software WinNonlin
(Pharsight).

 Penilaian Keamanan
Tes keamanan meliputi pemeriksaan fisik bulanan,
pemeriksaan tanda vital mingguan (EKG, Lab.profil
hematologi, penghitungan koagulasi, urinalisis,
dan pengukuran dari aminotransferase hati, fungsi
tiroid dan tingkat hormon adrenal), dan Audiometri
Penghitungan Durasi interval QT setiap
pemeriksaan EKG
Penggunaan obat secara bersamaan tercatat
setiap hari,
kejadian buruk segera dilaporkan dan
didokumentasikan berupa peristiwa dan klinis yang
signifikan dievaluasi sesuai hasil laboratorium
yang abnormal

Analisa Statistik
Evaluasi keamanan ditunjukan dari seluruh
pasien yg telah diacak dan menerima
minimal 1 dosis obat pada penelitia ini
(populasi intention-to-treat).
Evaluasi efikasi ditunjukan dari seluruh
pasien yg positif MDR pada kultur sputum
nya dan mereka yg tidak termasuk ke
dalam kriteria eksklusi (populasi modified
intention-to-treat)

 Poin akhir dari efikasi primer pada penelitian

ini merupakan proporsi pasien pada populasi
modified intention-to-treat yang mengalami
konversi pada sputum kultur dgn
menggunakan medium MGIT selama 2 bulan
penelitian.
Masing-masing kelompok pemberian
delamanid dibandingkan dengan kelompok
plasebo dgn menggunakan test CochranMantel-Haenszel, dikelompokan berdasarkan
faktor pengacakan

Hasil Penelitian
Perekrutan dimulai pada bulan Mei 2008
dan berakhir pada Juni 2010.
Sebanyak 611 pasien dengan dugaan-MDR
TB
dinilai untuk kelayakan;
481 memenuhi persyaratan dan dikelompokkan
menjadi dua kelompok menurut ada atau
tidaknya cavitas paru pada pemeriksaan
radiologi

Studi Populasi
Dari 481 pasien populasi intention-to-treat
402 pasien (83,6%) memenuhi kriteria u/
dijadikan populasi modified intention-to-treat :
141 pasien dgn delamanid 100 mg 2x1
136 pasien dgn delamanid 200 mg 2x1
125 pasien dgn placebo
217 pasien dari ASIA, 275 adalah pria, dgn median usia
35 tahun.
Tidak ada perbedaan yg signifikan dari karakteristik
demografik antara populasi intention to treat dan modified
intention-to-treat maupun pada 3 kelompok penelitian
dalam pemberian obat tsb.

Keamanan
Analisis keamanan dilakukan pada 481 pasien
di kelompok intention-to-treat.
Total pasien yg mengalami kejadian yg tidak
diinginkan sebesar 14 org (2,9%)
Kejadian yg tidak diharapkan lebih banyak
terjadi pada 2 kelompok yg diberikan
delamanid dibandingkan dgn placebo, dan
lebih sedikit kejadian yg tidak diharapkannya
pada kelompok yg diberikan delamanid 100mg
2x1 dibanding dgn delamanid 200 mg 2x1.

Konversi Kultur Sputum

Dari 481 pasien yg dirandomisasi, 402 pasien
positif MDR (populasi modified intion-to-treat)
menggunakan medium MGIT dan juga telah
dimasukan pada kelompok analisis efikasi,
mengalami konversi sputum kultur setelah
pemberian obat selama 2 bulan:
Pada pasien dgn 100mg delamanid 2x1 (45,4%)
dibandingkan dgn placebo (29,6%) meningkat
(53%, CI 95%, P= 0,008)
Pada pasien dgn 200 mg delamanid 2x1 (41,9%)
dibandingkan dgn placebo (P=0,04)

Analisis Sekunder (Kurva Kaplan-Meier)

dalam menjelaskan hub.waktu pemberian
obat dgn status konversi pada masing2
medium di hari ke-57

MGIT terdapat perbedaan yg

signifikan antara pemberian placebo
dgn kedua kelompok dosis delamanid
(P=0,001)
Medium solid P=0,0004 dan P=
<0,0001

Diskusi
Delamanid terbukti dari beberapa penelitian sebelumnya
dan penelitian ini memiliki mekanisme kerja yg baik dalam
menurunkan kesakitan TB baik pada fase inisiasi, kasus TB
relaps, maupu MDR.
Penelitian selanjutnya, dengan randomisasi, dan percobaan
kontrol selama 6 bln penggunaan delamanid sebagai
bagian atau seluruh dari pengobatan dasar pada pasien
HIV dgn coinfeksi dan pada kasus MDR yg telah menerima
ARV telah dimulai dan didisain u/ memberikan data pada
30 bln follow up pasien.
Hal ini penting u/ memperlajari penggunaan obat
delamanid bila dikombinasikan dgn antimikroba lain dalam
penatalaksanaan MDR

Guidelines MDR -WHO