Anda di halaman 1dari 75
Dadan Suryasaputra, M.Si.,Apt. Siswandono & Soekarjo, B – Kimia Medisinal G.L.Patrick – an introdction to

Dadan Suryasaputra, M.Si.,Apt.

Dadan Suryasaputra, M.Si.,Apt. Siswandono & Soekarjo, B – Kimia Medisinal G.L.Patrick – an introdction to
Dadan Suryasaputra, M.Si.,Apt. Siswandono & Soekarjo, B – Kimia Medisinal G.L.Patrick – an introdction to
Dadan Suryasaputra, M.Si.,Apt. Siswandono & Soekarjo, B – Kimia Medisinal G.L.Patrick – an introdction to

Siswandono & Soekarjo, B Kimia Medisinal

G.L.Patrick an introdction to meicinal chemistry

Foyes_Principles_of_Medicinal_Chemistry

 Banyak senyawa kimia dgn struktur berbeda tetapi mempunyai sifat fisik yg sama: eter, kloroform,

Banyak senyawa kimia dgn struktur berbeda tetapi

mempunyai sifat fisik yg sama: eter, kloroform,

nitrogen oksida, dpt menimbulkan efek narkosis

(anestesi sistemik).

Ini menunnjukkan bhw sifat fisika lbh bperan

dbandingkan sifat kimia. Dr percobaan diketahui

bahwa efek anestesi akan segera terjadi & dipertahankan pd tingkat yg sama asalkan ada cadangan obat dlm cairan tubuh.

Jika cadangan habis maka efek anestesi sgr b’akhir. Ini menunjukkan bhw ada keseimbangan kdr obat pd

fase eksternal (cairan luar sel) & biofase (reseptor)

Pd banyak senyawa seri homolog aktivitas akan

Fuhner (1904): utk mcapai aktivitas sama,

anggota seri homolog yg lbh tinggi memerlukan

kadar lbh rdh sesuai persamaan deret ukur:

1/3 1 , 1/3 2 , 1/3 3 , 1/3 4 , ……. 1/3 n

Cth: seri homolog O penekan SSP: trn alkohol,

keton, amin, ester, uretan, hidrokarbon.

Perubahan sifat fisika ttt dr suatu seri homolog:

tek uap, kelarutan dlm air, teg permukaan &

distribusi dlm pelarut yg saling tdk campur,

terkadang sesuai dgn persamaan deret ukur.

Nilai log sifat-sifat fisik n-alkohol primer jika

dihubungkan dgn jml atom C ternyata

memberikan hubungan yg linier.

Sifat Fisika secara umum melibatkan

distribusi pd bbrp macam fase.

Contoh:

a. kelarutan, melibatkan distribusi antara

padatan atau cairan & larutan jenuhnya.

b. Tegangan permukaan, melibatkan distribusi

antara larutan & permukaan.

c. Tekanan uap, melibatkan distribusi antara

cairan & uap.

melibatkan distribusi antara larutan & permukaan. c. Tekanan uap, melibatkan distribusi antara cairan & uap.
melibatkan distribusi antara larutan & permukaan. c. Tekanan uap, melibatkan distribusi antara cairan & uap.
melibatkan distribusi antara larutan & permukaan. c. Tekanan uap, melibatkan distribusi antara cairan & uap.
melibatkan distribusi antara larutan & permukaan. c. Tekanan uap, melibatkan distribusi antara cairan & uap.

Mnurut Ferguson, kadar molar toksik sangat ditentukan oleh keseimbangan distribusi pada fase-

fase yg heterogen, yaitu fase eksternal, yg kdr seny

dpt diukur, dan biofase.

Ferguson menyatakan bahwa sebenarnya tidak

perlu menentukan kadar obat dlm biofase (reseptor)

krn pd keadaan kesetimbangan kecenderungan obat

utk meninggalkan biofase & fase eksternal adalah

sama, walaupun kdr obat dlm tiap fase berbeda.

Kecenderungan obat utk meninggalkan fase disebut

aktivitas termodinamik.

Utk menjelaskan kecenderungan obat dlm

meninggalkan biofase & fase eksternal, derajat

kejenuhan masing-masing fase merupakan

pendekatan yg cukup beralasan.

Perubahan log koef distribusi (log K)

melibatkan sft-sft di atas, hub tsb dinyatakan

melalui persamaan sbb:

Log K = (F2º - F1º) / RT

Dimana : F2º - F1º = pbedaan parsial molal energi bebas seny

dlm keadaan baku, pd fase 1 dan fase 2

Pd seny seri homolog, tiap pnambahanan gugus CH 2 akan mberikan penambahan yg tetap pd nilai (F2º -F1º).

2  Pd seny seri homolog, tiap pnambahanan gugus CH 2 akan mberikan penambahan yg tetap
2  Pd seny seri homolog, tiap pnambahanan gugus CH 2 akan mberikan penambahan yg tetap
2  Pd seny seri homolog, tiap pnambahanan gugus CH 2 akan mberikan penambahan yg tetap
2  Pd seny seri homolog, tiap pnambahanan gugus CH 2 akan mberikan penambahan yg tetap

Cth hubungan aktivitas biologis obat dgn aktivitas termodinamik:

1. Seri homolog n-alkohol primer, kadar antibakteri thd Bacillus typhosus bvariasi antara 0,0034 10,8 mol/L, sdg aktivitas

termodinamiknya berkisar antara 0,33 0,88

2. Obat penekan SSP yg berupa gas atau uap:

nitrogen oksida, etil klorida, kloroform,

asetilen, dietil formaldehid & eter, kadar

isonarkotik bervariasi antara 0,5 100%, sdg

aktivitas termodinamiknya berkisar antara 0,01

0,07.

eter, kadar isonarkotik bervariasi antara 0,5 – 100%, sdg aktivitas termodinamiknya b er kisar antara 0,01
eter, kadar isonarkotik bervariasi antara 0,5 – 100%, sdg aktivitas termodinamiknya b er kisar antara 0,01
eter, kadar isonarkotik bervariasi antara 0,5 – 100%, sdg aktivitas termodinamiknya b er kisar antara 0,01
eter, kadar isonarkotik bervariasi antara 0,5 – 100%, sdg aktivitas termodinamiknya b er kisar antara 0,01
 Berdasarkan model kerja farmakologinya, secara umum Obat dibagi mjadi dua golongan, yaitu: 1. Senyawa

Berdasarkan model kerja farmakologinya, secara umum Obat dibagi mjadi dua golongan, yaitu:

1. Senyawa berstruktur tidak khas : Obat

anestesi sistemik & Insektisida

2. Senyawa berstruktur khas : O antikanker,

antimalaria, antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika

Insektisida 2. Senyawa berstruktur khas : O antikanker, antimalaria, antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika
Insektisida 2. Senyawa berstruktur khas : O antikanker, antimalaria, antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika
Insektisida 2. Senyawa berstruktur khas : O antikanker, antimalaria, antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika
Insektisida 2. Senyawa berstruktur khas : O antikanker, antimalaria, antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika

Senyawa berstruktur tidak khas :

Seny berstruktur tdk khas adl senyawa dgn

struktur kimia bervariasi, tdk berinteraksi dgn

reseptor khas & aktivitas biologisnya tdk secara langsung dipengaruhi oleh struktur

kimia tetapi lebih dipengaruhi oleh Sifat

Fisika-Kimia: derajat ionisasi, kelaruta,

aktivitas termodinamik, tegangan permukaan

& potensial redoks.

Terlihat bhw efek biologis terjadi karena

terkumpulnya obat pd daerah penting dr sel

shg menyebabkan ketidakteraturan rantai proses metabolisme

2. Senyawa berstruktur khas

• Senyawa berstruktur khas adl senyawa yg mberikan

efek dgn mengikat reseptor atau aseptor yg khas

Mekanisme kerjanya dpt melalui salah satu cara :

a.

b.

Bekerja pd enzim, yaitu dgn cara pengaktifan,

penghambatan atau pengaktifan kembali enzim-

enzim tbh

Bekerja sbg antagonis, secara antagonis kimia,

fungsional, farmakologis atau antagonis

metabolik

c. Menekan fungsi gen, yaitu dgn menghambat

biosintesis asam nukleat atau sintesis protein

d. Bekerja pd membran, yaitu dgn mengubah

membran sel & mempengaruhi sistem pengangkutan

membran sel

sintesis protein d. Bekerja pd membran, yaitu dgn mengubah membran sel & mempengaruhi sistem pengangkutan membran
sintesis protein d. Bekerja pd membran, yaitu dgn mengubah membran sel & mempengaruhi sistem pengangkutan membran
sintesis protein d. Bekerja pd membran, yaitu dgn mengubah membran sel & mempengaruhi sistem pengangkutan membran
sintesis protein d. Bekerja pd membran, yaitu dgn mengubah membran sel & mempengaruhi sistem pengangkutan membran

Senyawa berstruktur khas mempunyai karakeristik sbb:

a. Efektif pd kadar rendah

b. Melibatkan kesetimbangan kdr obat dlm biofase & fase

eksternal

c. Melibatkan ikatan kimia yg lbh kuat dibandingkan

ikatan pada senyawa yg berstruktur tdk khas

d.

Pd keadaan kestimbangan aktivitas biologis maksimal

e.

Sifat fisikokimia sama berperan dlm menentukan efek

biologis

f. Secara umum mempunyai struktur dasar karakteristik

yg bertanggungjawab thd efek biologis senyawa analog

g. Sedikit perubahan struktur dpt mempengaruhi sec ara

drastis aktivitas biologi Obat

Cth Obat bstruktur khas : Obat antikanker, antimalaria,

antibiotika, adrenergik, antihistamin.

aktivitas biologi Obat Cth Obat bstruktur khas : Obat antikanker, antimalaria, antibiotika, adrenergik, antihistamin.
• Schunack et al., (1990) inti dari suatu penelitian senyawa obat adalah pengembangan zat aktif

Schunack et al., (1990) inti dari suatu

penelitian senyawa obat adalah

pengembangan zat aktif baru untuk

menyembuhkan penyakit yang dengan

terapi obat sampai saat ini tidak atau

belum berjalan seperti yang diharapkan, atau untuk mengurangi

resiko terapeutik jika dibandingkan

dengan obat lama.

atau belum berjalan seperti yang diharapkan, atau untuk mengurangi resiko terapeutik jika dibandingkan dengan obat lama.
atau belum berjalan seperti yang diharapkan, atau untuk mengurangi resiko terapeutik jika dibandingkan dengan obat lama.
atau belum berjalan seperti yang diharapkan, atau untuk mengurangi resiko terapeutik jika dibandingkan dengan obat lama.
atau belum berjalan seperti yang diharapkan, atau untuk mengurangi resiko terapeutik jika dibandingkan dengan obat lama.

Schunack et al., (1990) jenis dan intensitas

hubungan antaraksi antara senyawa obat dan

sistem biologik sangat ditentukan oleh sifat

fisika dan kimia molekul obat. Sifat ini adalah

hasil dari jenis dan jumlah serta ikatan antar

atom dan susunan ruang atom yang

membentuk molekulnya.

(Wolff, 1994) : mempelajari suatu senyawa aktif yang diketahui perubahan strukturnya

dpt mempengaruhi perubahan aktivitas

biologinya = Structure Activity Relationship

(SAR) atau Hubungan Struktur Aktivitas

(HSA).kimia komputasi

aktivitas biologinya = Structure Activity Relationship (SAR) atau Hubungan Struktur Aktivitas (HSA).  kimia komputasi
aktivitas biologinya = Structure Activity Relationship (SAR) atau Hubungan Struktur Aktivitas (HSA).  kimia komputasi
aktivitas biologinya = Structure Activity Relationship (SAR) atau Hubungan Struktur Aktivitas (HSA).  kimia komputasi
aktivitas biologinya = Structure Activity Relationship (SAR) atau Hubungan Struktur Aktivitas (HSA).  kimia komputasi

Dalam mempelajari aktivitas suatu obat dengan metode Quantitative Structure

Activity Relationship (QSAR) atau Hubungan

Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA),

diperlukan parameter-parameter fisika kimia

tertentu yang berkaitan, sehingga dapat

digunakan untuk memprediksi molekul obat

baru yang lebih potensial.

fisika kimia tertentu yang berkaitan, sehingga dapat digunakan untuk memprediksi molekul obat baru yang lebih potensial.
fisika kimia tertentu yang berkaitan, sehingga dapat digunakan untuk memprediksi molekul obat baru yang lebih potensial.
fisika kimia tertentu yang berkaitan, sehingga dapat digunakan untuk memprediksi molekul obat baru yang lebih potensial.
fisika kimia tertentu yang berkaitan, sehingga dapat digunakan untuk memprediksi molekul obat baru yang lebih potensial.

Interaksi obat reseptor ditentukan oleh

parameter fisikokimia obat itu : hidrofobik, efek elektronik, dan efek sterik

Semua sifat fisikokimia obat ditentukan oleh

susunan atom, bentuk, dan ukuran molekul

obat dengan perkataan lain, oleh struktur

kimianya.

Karena parameter fisikokimia ini dapat diukur dan dinyatakan secara kuantitatif, maka gaya ikatan antarmolekul sebagai fungsi struktur

mestinya juga mempunyai nilai dengan

angka.

secara kuantitatif, maka gaya ikatan antarmolekul sebagai fungsi struktur mestinya juga mempunyai nilai dengan angka.
secara kuantitatif, maka gaya ikatan antarmolekul sebagai fungsi struktur mestinya juga mempunyai nilai dengan angka.
secara kuantitatif, maka gaya ikatan antarmolekul sebagai fungsi struktur mestinya juga mempunyai nilai dengan angka.
secara kuantitatif, maka gaya ikatan antarmolekul sebagai fungsi struktur mestinya juga mempunyai nilai dengan angka.

Hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan

perubahan sifat kimia fisika, yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ) dan sterik (E s ), pada suatu seri molekul, mulai

dikembangkan secara lebih intensif.

Hubungan atau korelasi yang baik digunakan untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan

meramalkan jalur sintesis obat yang lebih

menguntungkan.

yang baik digunakan untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan.
yang baik digunakan untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan.
yang baik digunakan untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan.
yang baik digunakan untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan.

Crum, Brown dan Fraser (1869) : konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa

berhubungan dengan struktur kimia.

Aktivitas biologis beberapa alkaloid alam yg mengandung gugus amonium tersier akan

berubah atau hilang bila direaksikan dgn

metil iodida, melalui reaksi metilasi, membentuk amonium kuartener.

Postulat : Efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari strukturnya

metilasi, membentuk amonium kuartener.  Postulat : Efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari strukturnya
metilasi, membentuk amonium kuartener.  Postulat : Efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari strukturnya
metilasi, membentuk amonium kuartener.  Postulat : Efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari strukturnya
metilasi, membentuk amonium kuartener.  Postulat : Efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari strukturnya

Overton (1897) dan Meyer (1899) : efek anestesi beberapa senyawa yg mempunyai

struktur kimia bervariasi, berhubungan dgn

nilai koefisiensi partisi lemak/air.

Ferguson (1939) : aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai hubungan linear dgn

kelarutan dlm air dan memberikan postulat

bahwa aktivitas biologis obat yg berstruktur

tdk khas tergantung pd aktivitas termodinamik.

Ci = k.A i m

Ci = kadar dr sejumlah i anggota seri yg menghasilkan

respon sama

k, m = tetapan sistem A i = tetapan parameter fisikokimia (klarutan, koef.partisi, tekana uap dan jmlh atom C pd rantai samping)

Corwin Hansch dkk (1963) : menghubungkan

struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat fisikokimia umum :

kelarutan dlm lemak (lipofilik), derajat

ionisasi (elektronik) atau ukuran molekul obat

(sterik).

Hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis

dan parameter yg menggambarkan

perubahan sifat fisikokimia {hidrofobik (π),

elektronik (σ) dan sterik (E s )} pd suatu seri molekul mulai dikembangkan lbh intensif.

{hidrofobik ( π ), elektronik ( σ ) dan sterik (E s )} pd suatu seri
{hidrofobik ( π ), elektronik ( σ ) dan sterik (E s )} pd suatu seri
{hidrofobik ( π ), elektronik ( σ ) dan sterik (E s )} pd suatu seri
{hidrofobik ( π ), elektronik ( σ ) dan sterik (E s )} pd suatu seri

Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas

biologis obat (HKSA) / Quantitative Structure

Activity Relationship (QSAR) merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha

mendapatkan suatu obat baru dengan:

a)

b)

c)

d)

e)

aktivitas yang lebih besar,

keselektifan yang lebih tinggi,

toksisitas atau efek samping sekecil mungkin

kenyamanan yang lebih besar

lebih banyak menghemat biaya atau lebih

ekonomis, karena untuk mendapatkan obat

baru dengan aktivitas yang dikehendaki,

faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin

sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Hubungan atau korelasi dlm HKSA digunakan

untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan

meramalkan jalur sintesis obat yang lebih

menguntungkan.

A QSAR is a mathematical relationship between a biological activity of a molecular system and

A QSAR is a mathematical relationshipbetween a biological activity of a molecular system and its geometric and chemical characteristics. QSAR

between a biological activity of a molecular

system and its geometric and chemical characteristics.

QSAR attempts to find consistent relationshipsystem and its geometric and chemical characteristics. between biological activity and molecular properties, so

between biological activity and molecular

properties, so that these “rules” can be used

to evaluate the activity of new compounds.

activity and molecular properties, so that these “rules” can be used to evaluate the activity of
activity and molecular properties, so that these “rules” can be used to evaluate the activity of
activity and molecular properties, so that these “rules” can be used to evaluate the activity of
activity and molecular properties, so that these “rules” can be used to evaluate the activity of
Input: n descriptors P 1 , P n and the value of biological activity (

Input: n descriptors P 1 ,

P

n and the value

of biological activity (EC50 for example) for m compounds.

 

Bio

 

P

1

P

2

P

n

Cpd 1

0

.7

3

.7

   

Cpd 2

3

.2

0

.4

   

       

Cpdm

       
Cpd 2 3 .2 0 .4     …         Cpdm    
Cpd 2 3 .2 0 .4     …         Cpdm    
Cpd 2 3 .2 0 .4     …         Cpdm    
Cpd 2 3 .2 0 .4     …         Cpdm    
The problem of QSAR is to find coefficients C 0 ,C 1 , C n

The problem of QSAR is to findcoefficients C 0 ,C 1 , C n such that: Biological activity = C 0

coefficients C 0 ,C 1 ,

C

n such that:

Biological activity = C 0 +(C 1 *P 1 )+

+(C n *P n )

and the prediction error is minimized for a list of given m compounds.

Partial least squares (PLS) is a techniqueerror is minimized for a list of given m compounds. used for computation of the coefficients

used for computation of the coefficients of

structural descriptors.

compounds. Partial least squares (PLS) is a technique used for computation of the coefficients of structural
compounds. Partial least squares (PLS) is a technique used for computation of the coefficients of structural
compounds. Partial least squares (PLS) is a technique used for computation of the coefficients of structural
compounds. Partial least squares (PLS) is a technique used for computation of the coefficients of structural
The effect is produced by modeled compound and not it’s metabolites. The proposed conformation is
The effect is produced by modeled compound and not it’s metabolites. The proposed conformation is

The effect is produced by modeled compoundand not it’s metabolites. The proposed conformation is the bioactive one. The binding site is

and not it’s metabolites.

The proposed conformation is the bioactive one.is produced by modeled compound and not it’s metabolites. The binding site is the same for

The binding site is the same for all modeled compounds.metabolites. The proposed conformation is the bioactive one. The biological activity is largely explained by enthalpic

The biological activity is largely explained byone. The binding site is the same for all modeled compounds. enthalpic processes. Entropic terms are

enthalpic processes.

Entropic terms are similar for all theactivity is largely explained by enthalpic processes. compounds. The system is considered to be at equilibrium,

compounds.

The system is considered to be at equilibrium,processes. Entropic terms are similar for all the compounds. and kinetics aspects are usually not considered.

and kinetics aspects are usually not considered.

Pharmacokinetics: solvent effects, diffusion,

transport are not included.

 Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas :  pendekatan HKSA de novo Free-Wilson

Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas :

pendekatan HKSA de novo Free-Wilson pendekatan HKSA LFER Hansch

hubungan kuantitatif struktur-aktivitas :  pendekatan HKSA de novo Free-Wilson  pendekatan HKSA LFER Hansch
hubungan kuantitatif struktur-aktivitas :  pendekatan HKSA de novo Free-Wilson  pendekatan HKSA LFER Hansch
hubungan kuantitatif struktur-aktivitas :  pendekatan HKSA de novo Free-Wilson  pendekatan HKSA LFER Hansch
hubungan kuantitatif struktur-aktivitas :  pendekatan HKSA de novo Free-Wilson  pendekatan HKSA LFER Hansch
 Free dan Wilson (1964) : model de novo atau model matematik Free-Wilson  de

Free dan Wilson (1964) : model de novo atau model matematik Free-Wilson

de novo : is a Latin phrase, meaning "from

the new," "anew," "from scratch," or "from the

beginning.“

De novo synthesis : the synthesis of complex molecules from simple molecules

Respons biologis merupakan sumbangan

aktivitas dari gugus-gugus subtituen

terhadap aktivitas biologis senyawa induk.

 Respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus subtituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk.
 Respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus subtituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk.
 Respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus subtituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk.
 Respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus subtituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk.

Log 1/C =

∑ S + µ

(1)

Ket

: Log 1/C : logaritma aktivitas biologis ∑ S : total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk

µ : aktivitas biologis senyawa induk

Pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona

yang berbeda dalam struktur senyawa induk, maka :

Log 1/C = ∑ A n . B n + µ

(2)

Ket : ∑ A n . B n : total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk.

Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk.

Contohnya suatu turunan senyawa induk akan dilakukan

modifikasi struktur pada 3 daerah kedudukan (zona) dengan

memasukkan 3 macam substituen, maka dimingkinkan sintesis

sebanyak 3 x 3 x 3 = 27 senyawa. Jumlah minimal senyawa yang

disintesis (N) untuk dapat dianalisis dengan model Free-Wilson

dinyatakan melalui persamaan sebagai berikut :

Ket

N = 1 + ∑ j (n i -1)

: j : jumlah kedudukan substituen (zona) ni : jumlah substituen pada kedudukan i.

: Ket N = 1 + ∑ j (n i -1) : j : jumlah kedudukan
: Ket N = 1 + ∑ j (n i -1) : j : jumlah kedudukan
: Ket N = 1 + ∑ j (n i -1) : j : jumlah kedudukan
: Ket N = 1 + ∑ j (n i -1) : j : jumlah kedudukan

Untuk menghitung sumbangan tiap-tiap

gugus terhadap aktivitas biologis struktur

induk, digunakan perhitungan statistikcara

matriks dengan bantuan komputer.

Dari perhitungan tersebut akan didapat gugus-gugus yang memberikan sumbangan

optimal thd aktivitas biologis struktur induk.

perhitungan tersebut akan didapat gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal thd aktivitas biologis struktur induk.
perhitungan tersebut akan didapat gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal thd aktivitas biologis struktur induk.
perhitungan tersebut akan didapat gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal thd aktivitas biologis struktur induk.
perhitungan tersebut akan didapat gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal thd aktivitas biologis struktur induk.

(H) R = sumbangan aktivitas atom H pd posisi R thd aktivitas senyawa induk

(NO 2 ) x =sumbangan aktivitas gugus NO 2 pd posisi X thd aktivitas senyawa induk

(NO 2 ) y =sumbangan aktivitas gugus NO 2 pd posisi Y thd aktivitas senyawa induk μ = aktivitas biologis senyawa induk

60 dst = hasil uji respon biologis senyawa

Dari 10 persamaan diatas, ada 9 nilai yg tdk diketahui dihitung dgn statistik rumit

(komputer)

senyawa  Dari 10 persamaan diatas, ada 9 nilai yg tdk diketahui  dihitung dgn statistik
senyawa  Dari 10 persamaan diatas, ada 9 nilai yg tdk diketahui  dihitung dgn statistik
senyawa  Dari 10 persamaan diatas, ada 9 nilai yg tdk diketahui  dihitung dgn statistik
senyawa  Dari 10 persamaan diatas, ada 9 nilai yg tdk diketahui  dihitung dgn statistik

Dari percobaan ini dpt disimpulkan :

Senyawa 4 mempunyai aktivitas antibakteri yang paling tinggi (525)

Subtitusi gugus Cl pd posisi X dan gugus - NH 2 pd posisi Y mempunyai sumbangan aktivitas terbesar (84 + 123) Pemasukan gugus -CH 3 pd posisi R akan menurunkan aktivitas (-113)

Pemasukkan gugus -NO 2 pd posisi Y akan menurunkan aktivitas (-218)

pd posisi R akan menurunkan aktivitas (-113)  Pemasukkan gugus -NO 2 pd posisi Y akan
pd posisi R akan menurunkan aktivitas (-113)  Pemasukkan gugus -NO 2 pd posisi Y akan
pd posisi R akan menurunkan aktivitas (-113)  Pemasukkan gugus -NO 2 pd posisi Y akan
pd posisi R akan menurunkan aktivitas (-113)  Pemasukkan gugus -NO 2 pd posisi Y akan

Metode de novo ini kurang berkembang karena :

a) tidak dapat digunakan bila efek subtituen

bersifat tidak linier

b) bila ada interaksi antar subtituen

c) model ini memerlukan banyak senyawa dengan

kombinasi substituen yang bervariasi untuk

dapat menarik kesimpulan yang benar. Keuntungan :

a) karena dapat menghubungkan secara kuantitatif

antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari

turunan senyawa dengan bermacam-macam

gugus substitusi pada berbagai zona.

b) Dpt digunakan bila tidak ada data tetapan fisika

dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji

aktivitas lebih lambat dibanding dengan sintesis

turunan senyawa.

 Hansch (1963) : hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa

Hansch (1963) : hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (E s ).

Model pendekatan ini disebut pula model hubungan energi bebas linier (linear free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik.

pula model hubungan energi bebas linier ( linear free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik.
pula model hubungan energi bebas linier ( linear free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik.
pula model hubungan energi bebas linier ( linear free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik.
pula model hubungan energi bebas linier ( linear free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik.

1.

Parameter Sifat Kimia Fisika dalam HKSA Model

Hansch

parameter-parameter sifat kimia fisika yang

digunakkan dlm HKSA model Hansch yaitu

parameter hidrofobik (π), elektronik (σ), dan sterik

(E s ).

Pada proses distribusi atau pengangkutan obat, penembusan membran biologis sangat dipengaruhi

oleh sifat kelarutan obat dalam lemak/air, suasana

pH dan derajat ionisasi (pKa) sehingga dalam

hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas,

parameter sifat kimia fisika yang sering dilibatkan

adalah parameter hidrofobik (π) dan elektronik (σ) .

Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik (π) pada umumnya >>> sifat elektronik (σ) .

Untuk menimbulkan aktivitas biologis, molekul obat harus melalui proses-proses berikut:

a. Proses “perjalanan acak” (random walk), yaitu

mulai saatobat diberikan, kemudian menembus

beberapa membran biologis hingga sampai ke

tempat aksi obat. Proses ini berhubungan dengan

koefisien partisi (P), yang dinyatakan secara

matematik sebagai fungsi P atau f (P).

b. Pengikatan obat pada tempat reseptor, yang

dinyatakan secara matematik sebagai Kx. Proses ini

tergantung pada:

1) Ukuran molekul obat, termasuk stereokimia

darigugus/molekul.

2) Densitas elektron dari gugus/subtituen yang

terikat.

Proses interaksi obat-reseptor sangat

dipengaruhi oleh ikatan kimia, kerapatan

elektron, ukuran molekul dan efek

stereokimia.

Dalam hubungan struktur dan aktivitas, ketiga parameter sifat kimia fisika di atas ikut

dilibatkan, terutama parameter elektronik dan sterik.

dan aktivitas, ketiga parameter sifat kimia fisika di atas ikut dilibatkan, terutama parameter elektronik dan sterik.
dan aktivitas, ketiga parameter sifat kimia fisika di atas ikut dilibatkan, terutama parameter elektronik dan sterik.
dan aktivitas, ketiga parameter sifat kimia fisika di atas ikut dilibatkan, terutama parameter elektronik dan sterik.
dan aktivitas, ketiga parameter sifat kimia fisika di atas ikut dilibatkan, terutama parameter elektronik dan sterik.

2.

Analisa statistik dm HKSA model Hansch

2. Analisa statistik dm HKSA model Hansch
2. Analisa statistik dm HKSA model Hansch
2. Analisa statistik dm HKSA model Hansch
2. Analisa statistik dm HKSA model Hansch
2. Analisa statistik dm HKSA model Hansch

c)

Kriteria statistik : r, r 2 , F, t, s.

r : koefisien korelasi : menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis dari

pengamatan percobaan dgn data hasil

perhitungan b’dasarkan persmn yg dperoleh

dr analisis regresi. r > 0,9.

r 2 : berapa persen aktivitas biologis yg dpt dijelaskan hubungannya dgn parameter sifa fisikokimia yg digunakan. r 2 = r 2 x 100%.

aktivitas biologis yg dpt dijelaskan hubungannya dgn parameter sifa fisikokimia yg digunakan. r 2 = r
aktivitas biologis yg dpt dijelaskan hubungannya dgn parameter sifa fisikokimia yg digunakan. r 2 = r
aktivitas biologis yg dpt dijelaskan hubungannya dgn parameter sifa fisikokimia yg digunakan. r 2 = r
aktivitas biologis yg dpt dijelaskan hubungannya dgn parameter sifa fisikokimia yg digunakan. r 2 = r

F : kemaknaan hubungan bila dibandingkan dg nilai F tabel indikatr bilangan utk

menunjukkan bahwa hubungan (yg dinyatakan

oleh persamaan) adl benar atau merupakan

kejadian kebetulan. F hitung > F tabel = makin

besar derajat kemaknaan hubungan, F >>

semakin kecil kemungkinan hubungan tsb

adalah karena kebetulan.

t : perbedaan nilai koeffisien regresi a, b, c, d dari persamaan regresi bila dibandingkan dgn

tabel t

s : simpangan baku menunjukkan nilai variasi kesalahan dlm percobaan.

regresi bila dibandingkan dgn tabel t  s : simpangan baku  menunjukkan nilai variasi kesalahan
regresi bila dibandingkan dgn tabel t  s : simpangan baku  menunjukkan nilai variasi kesalahan
regresi bila dibandingkan dgn tabel t  s : simpangan baku  menunjukkan nilai variasi kesalahan
regresi bila dibandingkan dgn tabel t  s : simpangan baku  menunjukkan nilai variasi kesalahan

Alasan menggunakan Logaritma pd respon

biologis termodinamika.

Energi bebas yg diberikan suatu molekul

merupakan jumlah energi bebas dari gugus- gugus subtituen.

Contoh : kelebihan ebergi dr ionisasi asam

p-metilbenzoat thd asam benzoat = sumbangan dr gugus p-metil.

Persamaan2 seperti ini hubungan energi

bebas yg linier (LFER) alasan logis

mengapa dlm HSA harus digunakan logaritma.

seperti ini  hubungan energi bebas yg linier (LFER)  alasan logis mengapa dlm HSA harus
seperti ini  hubungan energi bebas yg linier (LFER)  alasan logis mengapa dlm HSA harus
seperti ini  hubungan energi bebas yg linier (LFER)  alasan logis mengapa dlm HSA harus
seperti ini  hubungan energi bebas yg linier (LFER)  alasan logis mengapa dlm HSA harus
 Toplis (1974) mengembangkan petunjuk non matematik, non statistik dan non komputerdgn dasar prinsip pendekatan

Toplis (1974) mengembangkan petunjuk non matematik, non statistik dan non komputerdgn dasar prinsip pendekatan hubungan struktur dan

aktivitas model Hansch dlm memodifikasi

molekul struktur induk yg sudah diketahui

aktivitasnya. Menurut Topliss : memasukkan gugus-gugus yg mempunyai sifat lipofil, elektronik dan sterik

tertentu, pd posisi tertentu suatu struktur induk, dgn ramalan akan menghasilkan senyawa yg

memberikan aktivitas lebih tinggi, sama atau

lebih rendah dibanding senyawa induk jalur

sintesis yg paling menguntungkan.

 Modifikasi struktur pd cincin aromatik  Dasar modifikasi : struktur induk yg telah diketemukan

Modifikasi struktur pd cincin aromatik

Dasar modifikasi : struktur induk yg telah diketemukan pd umumnya mengandung

cincin benzen yg tdk digabungkan 40%

molekul organik dan 50% paten.

Modifikasi rantai samping gugus alkil

Modifikasi pd rantai gugus alkil yg kmungkinan terdapat pd senyawa ester,

keton, amin dan amida.

samping gugus alkil  Modifikasi pd rantai gugus alkil yg kmungkinan terdapat pd senyawa ester, keton,
samping gugus alkil  Modifikasi pd rantai gugus alkil yg kmungkinan terdapat pd senyawa ester, keton,
samping gugus alkil  Modifikasi pd rantai gugus alkil yg kmungkinan terdapat pd senyawa ester, keton,
samping gugus alkil  Modifikasi pd rantai gugus alkil yg kmungkinan terdapat pd senyawa ester, keton,

Modifikasi struktur pd cincin aromatik : yg

diperhatikan adalah lipofilisitas {(-)π, (+)π}

dan elektronik {(-)σ, (+)σ}

H

struktur pd cincin aromatik : yg diperhatikan adalah lipofilisitas {(-) π , (+) π } dan
struktur pd cincin aromatik : yg diperhatikan adalah lipofilisitas {(-) π , (+) π } dan
struktur pd cincin aromatik : yg diperhatikan adalah lipofilisitas {(-) π , (+) π } dan
struktur pd cincin aromatik : yg diperhatikan adalah lipofilisitas {(-) π , (+) π } dan

Turunan pertama subtitusi dgn 4-Cl uji aktivitas apakah lebih tinggi, sama atau lebih

rendah dr senyawa induk.

Atom Cl : nilai π,σ (+) peningkatan aktivitas disebabkan oleh sifat lipofilisitas dan elektronik

tahap berikutnya meningkatkan kedua sifat

ini.

Bila turunan kedua aktivitasnya lebih tinggi meningkatkan kedua sifat π,σ.

Bila turunan kedua aktivitasnya sama atau lebih rendah pengaruh efek sterik pd posisi 3 yg

tdk menguntungkan atau nilai π,σ sdh optimum turunan dgn nilai π sedang, dan σ tinggi.

pd posisi 3 yg tdk menguntungkan atau nilai π , σ sdh optimum  turunan dgn
pd posisi 3 yg tdk menguntungkan atau nilai π , σ sdh optimum  turunan dgn
pd posisi 3 yg tdk menguntungkan atau nilai π , σ sdh optimum  turunan dgn
pd posisi 3 yg tdk menguntungkan atau nilai π , σ sdh optimum  turunan dgn

subtitusi dgn 4-Cl aktivitas lebih rendah dr senyawa induk efek sterik subtitusi pd poisi orto atau meta.

Atau perlu subtitusi pd posisi para dgn gugus yang nilai π,σ (-) misal 4-OCH 3 .

Bila turunan ini aktivitasnya lebih besar dibuat turunan dgn nilai σ (-) :{4-N(CH 3 ) 2 }

Bila aktivitas turunan ini sama atau lebih rendah, dibuat turunan yg nilai π (-) misal turunan 4-NH 2 atau 4-OH. Bila hasilnya lebih rendah disintesis turunan dgn nilai π (+), dan σ (-) {3-CH 3 , 4-OCH 3 , 4-OCH(CH 3 ) 2 .

rendah  disintesis turunan dgn nilai π (+), dan σ (-) {3-CH 3 , 4-OCH 3
rendah  disintesis turunan dgn nilai π (+), dan σ (-) {3-CH 3 , 4-OCH 3
rendah  disintesis turunan dgn nilai π (+), dan σ (-) {3-CH 3 , 4-OCH 3
rendah  disintesis turunan dgn nilai π (+), dan σ (-) {3-CH 3 , 4-OCH 3

subtitusi dgn 4-Cl aktivitas sama dgn senyawa induk efek π (+) yg

menguntungkan diimbangi efek σ (-) yg tdk menguntungkan4-Cl diganti dgn 4-CH 3 yg π (+) dan σ (-)

Bila turunan ini aktivitasnya lebih besar dibuat turunan dgn subtitusi 3-CF 3 , 3,5- dikloro dan 3-NO 2 Bila aktivitas turunan ini sama atau lebih rendah, dibuat turunan 3-CH 3 . Bila hasilnya lebih rendah disintesis turunan dgn 2 subtitusi : 2-Cl, 2-CH 3 , 2-OCH 3 . Kemungkinan subtitusi terakhir sintesis turunan 4-F yg punya pengaruh π dan σ

minimal dan sukar dimetabolisme tubuh.

subtitusi terakhir  sintesis turunan 4-F yg punya pengaruh π dan σ minimal dan sukar dimetabolisme
subtitusi terakhir  sintesis turunan 4-F yg punya pengaruh π dan σ minimal dan sukar dimetabolisme
subtitusi terakhir  sintesis turunan 4-F yg punya pengaruh π dan σ minimal dan sukar dimetabolisme
subtitusi terakhir  sintesis turunan 4-F yg punya pengaruh π dan σ minimal dan sukar dimetabolisme

Modifikasi rantai samping gugus alkil

Modifikasi pd rantai gugus alkil yg

kemungkinan terdapat pd senyawa ester,

keton, amin dan amida.

Perubahan aktivitas dipengaruhi oleh lipofilisitas(π), elektronik (σ*) dan sterik (E s ) subtituen.

Prinsip : sama dgn modifikasi cincin aromatik

π ), elektronik ( σ *) dan sterik (E s ) subtituen.  Prinsip : sama
π ), elektronik ( σ *) dan sterik (E s ) subtituen.  Prinsip : sama
π ), elektronik ( σ *) dan sterik (E s ) subtituen.  Prinsip : sama
π ), elektronik ( σ *) dan sterik (E s ) subtituen.  Prinsip : sama
K S L
K
S
L

Contoh penerapan HKSA model Hansch

a)

Hubungan struktur dan aktivitas turunan kloramfenikol

b)

Hubungan struktur dan aktivitas obat

penekan SSP

c)

Hubungan struktur dan aktivitas turunan

fenol

d)

Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat

Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat
Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat
Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat
Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat
 Hansch dkk (1963) melakukan penelitian hubungan struktur dan aktivitas antibakteri thd Staphylcoccus aureu s

Hansch dkk (1963) melakukan penelitian hubungan struktur dan aktivitas antibakteri

thd Staphylcoccus aureus pd turunan

kloramfenikol

Melalui perhitungan statistik analisis regresi non linier, dengan bantuan komputer

(misalnya dengan menggunakan program

QSAR, STATGRAPHIC atau SPSS), dari data

sbb, didapat :

dengan bantuan komputer (misalnya dengan menggunakan program QSAR, STATGRAPHIC atau SPSS), dari data sbb, didapat :
dengan bantuan komputer (misalnya dengan menggunakan program QSAR, STATGRAPHIC atau SPSS), dari data sbb, didapat :
dengan bantuan komputer (misalnya dengan menggunakan program QSAR, STATGRAPHIC atau SPSS), dari data sbb, didapat :
dengan bantuan komputer (misalnya dengan menggunakan program QSAR, STATGRAPHIC atau SPSS), dari data sbb, didapat :

b) Hubungan struktur dan aktivitas obat penekan

SSP

b) Hubungan struktur dan aktivitas obat penekan SSP
b) Hubungan struktur dan aktivitas obat penekan SSP
b) Hubungan struktur dan aktivitas obat penekan SSP
b) Hubungan struktur dan aktivitas obat penekan SSP
b) Hubungan struktur dan aktivitas obat penekan SSP

Bila gugus 1 dan 2 digabungkan, diusahakan didapat nilai log P (Σπ) ± 2,shg diharapkan senyawa tsb mempunyai efek penekan SSP yg

mendekati ideal.

diusahakan didapat nilai log P ( Σπ ) ± 2,shg diharapkan senyawa tsb mempunyai efek penekan
diusahakan didapat nilai log P ( Σπ ) ± 2,shg diharapkan senyawa tsb mempunyai efek penekan
diusahakan didapat nilai log P ( Σπ ) ± 2,shg diharapkan senyawa tsb mempunyai efek penekan
diusahakan didapat nilai log P ( Σπ ) ± 2,shg diharapkan senyawa tsb mempunyai efek penekan
diusahakan didapat nilai log P ( Σπ ) ± 2,shg diharapkan senyawa tsb mempunyai efek penekan

c)

Hubungan struktur dan aktivitas turunan

fenol

c) Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol
c) Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol
c) Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol
c) Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol
c) Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol

d)

Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam

benzen boronat

d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat
d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat
d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat
d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat
d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat

Dalam HKSA, model hansch lebih berkembang dan lebih banyak digunakan dibandingkan model de novo Free-Wilson karena :

1.

Lebih sederhana

2.

Konsepnya secara langsung berhubungan

dengan prinsip-prinsip kimia fisika organik yang

sudah ada.

3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier

4. Data parameter sifat kimia fisika substituen

sudah banyak tersedia dalam tabel-tabel.

5. Penggunaan pendekatan model Hansch

telah banyak dapat menjelaskan hubungan

struktur dan aktivitas suatu turunan obat.

5. Penggunaan pendekatan model Hansch telah banyak dapat menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan obat.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch telah banyak dapat menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan obat.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch telah banyak dapat menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan obat.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch telah banyak dapat menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan obat.

Metode lain untuk mempelajari HKSA :

- Metoda Pengenalan pola (Pattern Recognition)

: Kowalski dan Bender 1972

- Metoda Analisis Kluster : Hansch dkk 1973

- Model Kimia Kuantum dgn menggunakan

persamaan Schrodinger

dan Bender 1972 - Metoda Analisis Kluster : Hansch dkk 1973 - Model Kimia Kuantum dgn
dan Bender 1972 - Metoda Analisis Kluster : Hansch dkk 1973 - Model Kimia Kuantum dgn
dan Bender 1972 - Metoda Analisis Kluster : Hansch dkk 1973 - Model Kimia Kuantum dgn
dan Bender 1972 - Metoda Analisis Kluster : Hansch dkk 1973 - Model Kimia Kuantum dgn

Terima kasih

Terima kasih
Terima kasih
Terima kasih
Terima kasih
Terima kasih