latar Belakang

Memperpendek pengobatan TB akan menjadi perbaikan besar untuk manajemen

kasus dan pengendalian penyakit. Tahap 3 sidang dinilai khasiat dan keamanan dari
4 bulan gatifloksasin mengandung rejimen untuk mengobati TB paru rifampinsensitif.
metode
Kami melakukan noninferiority, acak, open-label, percobaan terkontrol yang
melibatkan pasien 18-65 tahun dengan BTA positif, rifampin-sensitif, yang baru
didiagnosis TB paru di lima negara Afrika sub-Sahara. Sebuah standar 6 bulan
rejimen yang termasuk etambutol selama fase intensif 2 bulan dibandingkan
dengan regimen 4 bulan yang gatif loxacin (400 mg per hari) digantikan untuk
etambutol selama fase intensif dan dilanjutkan, bersama dengan rifampisin dan
isoniazid, selama kelanjutan fase. Titik akhir kemanjuran primer adalah hasil yang
buruk (kegagalan pengobatan, kambuh, atau kematian atau belajar putus sekolah
selama pengobatan) diukur 24 bulan setelah akhir pengobatan, dengan Margin
noninferiority dari 6 persen, disesuaikan untuk negara.
hasil
Sebanyak 1836 pasien ditugaskan untuk rejimen 4 bulan (kelompok eksperimen)
atau rejimen standar (kelompok kontrol). Karakteristik awal yang seimbang antara
kelompok. Pada 24 bulan setelah akhir pengobatan, disesuaikan berbeda dalam
risiko hasil yang buruk (kelompok eksperimen [21,0%] minus kelompok kontrol
[17,2%]) dalam modifikasi populasi intention-to-treat (1.356 pasien) adalah 3,5 poin
persentase (interval kepercayaan 95%, -0,7 sampai 7,7). Ada heterogenitas antar
negara (P = 0,02 untuk interaksi, dengan perbedaan dalam tingkat hasil yang tidak
menguntungkan mulai dari -5,4 persen di Guinea menjadi 12,3 persen di Senegal)
dan status kavitas dasar (P = 0,04 untuk interaksi) dan indeks massa tubuh (P =
0,10 untuk interaksi). Rejimen standar, dibandingkan dengan regimen 4 bulan,
dikaitkan dengan tingkat putus sekolah yang lebih tinggi selama pengobatan (5.0%
vs 2,7%) dan kegagalan pengobatan yang lebih (2,4% vs 1,7%), tetapi kambuh
lebih sedikit (7,1% vs 14,6%). Tidak ada bukti peningkatan risiko perpanjangan
interval QT atau dysglycemia dengan regimen 4 bulan.
kesimpulan
Noninferiority dari rejimen 4-bulan untuk rejimen standar sehubungan dengan titik
akhir efikasi primer tidak ditampilkan.
rejimen pengobatan antituberkulosis yang singkat diharapkan untuk meningkatkan
kepatuhan pasien terhadap pengobatan, sehingga mendukung manajemen kasus
yang lebih baik dan pengendalian penyakit dan meminimalkan risiko resistensi
obat.1-3 indikasi pertama bahwa luoroquinolones f memiliki potensial untuk

mempersingkat pengobatan TB adalah dari penelitian observasional di India4 di

mana etambutol diganti dengan dari loxacin. Itu generasi keempat f luoroquinolones
gatif loxacin dan moxif loxacin menunjukkan mycobactericidal kegiatan yang lebih
baik dari dari loxacin di vitro5 dan in vivo, 6-9 dan agen-agen ini memiliki potensial
untuk mempersingkat pengobatan. gatifloksasin adalahdipilih untuk penelitian ini
berdasarkan bacteri- nya profil cidal-kegiatan, biaya, dan status generik. Kami
melakukan fase 3 percobaan yang mengevaluasi efikasi dan keamanan dari 4 bulan
loxacin- gatif mengandung rejimen, dibandingkan dengan standar Rejimen 6 bulan,
untuk pengobatan rifampin-TB paru yang sensitif.
metode
Studi Populasi
Pasien direkrut dari kota-kota di lima sub negara Afrika Sahara: Cotonou di Benin,
Conakry di Guinea, Nairobi di Kenya, Dakar di Senegal, dan Durban di Afrika
Selatan. Layak pasien 18-65 tahun, dengan yang baru didiagnosis, mikrobiologis
dikonfirmasi tuberkulosis paru, sebagaimana ditentukan oleh kehadiran dari basil
tahan asam dalam dua dahak berturut-turut smear; semua pasien yang tersedia
ditulis diinformasikan persetujuan. Kriteria eksklusi utama adalah riwayat
pengobatan TB selama sebelumnya 3 tahun, riwayat diabetes mellitus tergantung
insulin atau noninsulin tergantung membutuhkan pengobatan (karena potensi
ketidakseimbangan glikemik pada orang dengan TBC), bersamaan Infeksi yang
memerlukan pengobatan anti-infeksi tambahan, dan human immunodeficiency virus
(HIV) infeksi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) stadium 3 (kecuali kehilangan>
10% tubuh berat badan adalah satu-satunya kriteria terpenuhi) atau tahap 4 diskemudahan. Untuk daftar lengkap dari kriteria eksklusi, lihat protokol penelitian,
tersedia dengan teks penuh ini
Studi Desain
Ini adalah acak, open-label, noninferiority, multicenter, percobaan terkontrol dengan
farmakokinetik bersarang dan studi farmakodinamik farmakokinetik. 10 Pasien
secara acak, dalam rasio 1: 1 dengan stratifikasi sesuai-ing ke negara, baik gatif
yang loxacin mengandung rejimen (kelompok eksperimen) atau 6 bulan pengobatan
standar (kelompok kontrol).11 Regimen kontrol terdiri dari isoniazid, rifampisin,
pirazinamid, dan etambutol selama fase intensif pengobatan (2 bulan), diikuti oleh
isoniazid dan rifampisin selama fase lanjutan (4 bulan). Dosis isoniazid, rifampisin,
pirazinamid, dan etambutolmengikuti pedoman WHO.11 Dalam eksperimen rejimen,
gatif loxacin (400 mg sekali sehari pun, tidak tergantung perspektif berat badan
[dosis standar untuk memperlakukan ment infeksi]) digantikan untuk ethambutol
selama fase intensif (2 bulan) dan dipertahankan bersama dengan isoniazid dan
rifampin selama fase lanjutan (2 bulan).10 tablet kombinasi dosis tetap dari
isoniazid-rifampisin, isoniazid-rifampisin-pirazinamid, atau isoniazid-rifampisinpirazinamid etambutol yang diproduksi dan disediakan oleh Lupin Farmasi (Mumbai,

India) sesuai dengan standar praktek manufaktur internasional. Lupin Farmasi tidak
peran dalam pelaksanaan persidangan, analisis data, atau penyusunan naskah.
Semua obat percobaan yang diberikan secara oral bawah supervisi 6 hari seminggu
selama intensif fase dan diberikan setiap 2 minggu sesudahnya. Kepatuhan dinilai
oleh hitungan tablet yang tersisa di kotak perawatan mingguan.
Klinis dan laboratorium evaluasi yang dilakukan pada awal (sebelum pengobatan),
setiap bulan selama fase pengobatan, dan setiap 2 atau 3 bulan setelah akhir
pengobatan untuk total tindak lanjut periode 24 bulan. dua sputum Sampel
diperoleh untuk pemeriksaan langsung BTA, budaya (medium padat), dan tes
narkoba sensitivitas pada awal dan pada semua kunjungan berikutnya (Bagian S3
dalam Lampiran Tambahan). Awalnya, glukosa darah diukur pada 4 minggu dan 8
minggu setelah asupan obat pertama dan pada akhir pengobatan; selanjutnya, atas
saran data dan pemantauan keamanan papan, glu- darah cose diukur lebih sering
(pada 4 jam dan 1, 2, dan 12 minggu setelah pemberian obat pertama). Kami
memperoleh electrocardiograms 12-lead di dasar dan antara 1 dan 5 jam setelah
obat Asupan pada 4 minggu, 8 minggu, dan pada akhir pengobatan. (A jadwal
semua evaluasi disediakan dalam protokol.) Percobaan telah dilakukan sesuai
dengan Good Clinical Practice dan Good Clinical Practice pedoman Laboratorium.
kualitas-kontrol dan jaminan kualitas prosedur yang di tempat, termasuk
pengendalian mutu eksternal
Hasil mikrobiologis oleh Institute of Tropical Pengobatan, di Antwerp, Belgia; reguler
di tempat kunjungan dengan sumber-data yang verif ication pemantauan 100% dari
data yang dikumpulkan; dan audit klinis dari situs siding Dewan data dan keamanan
pemantauan Ulasan Data percobaan dua kali setahun, dengan interim sudah
ditentukan ulasan tentang khasiat dan keamanan. Protokol ini disetujui oleh pihak
berwenang nasional di negara-negara yang berpartisipasi dan oleh badan review
institusional atau etika independen com-Committee pada setiap situs yang
berpartisipasi. para penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data yang
disajikan dan kesetiaan penelitian untuk protokol.
akhir Poin
Titik akhir kemanjuran primer adalah persentase peserta dengan hasil yang tidak
menguntungkan dengan 24 bulan setelah akhir pengobatan. Ini Hasil komposit
termasuk kegagalan pengobatan (baik di 4 bulan atau 6 bulan setelah pengacakan,
tergantung pada kelompok perlakuan), kekambuhan (relaps atau reinfeksi), dan
kematian atau dengan penarikan dana-dari studi selama fase pengobatan.
Kegagalan pengobatan dan kekambuhan didefinisikan sebagai Hasil positif dari dua
budaya dahak berturut-turut minimal 1 hari terpisah. Ketika hasilnya tidak dapat
ditentukan, kasus itu diserahkan untuk komite-titik akhir yang independen, yang
anggota tidak menyadari tugas studi-kelompok. Peserta dengan budaya negatif
pada akhir tindak lanjut yang dianggap telah memiliki hasil yang menguntungkan.
Khasiat Titik akhir sekunder dan akhir keselamatan poin termasuk smear dan

konversi kultur di 8 minggu, hasil yang tidak menguntungkan pada akhir

pengobatan (treatment kegagalan, kematian, atau putus sekolah), kekambuhan,
hasil yang tidak menguntungkan 18 bulan setelah pengacakan, waktu ke
menguntungkan hasil sebesar 24 bulan setelah akhir pengobatan, efek samping
yang serius, hiperglikemia selama fase pengobatan, dan perpanjangan Interval QT
(dikoreksi QT [QTc] interval dihitung dengan rumus Fridericia atau rumus Bazett itu,
dari> 480 msec).12,13
Analisis Statistik
Di awal perhitungan sampel-ukuran, kekambuhan digunakan sebagai hasil primer
(Bagian S1 Lampiran Tambahan). Perhitungan selanjutnya direvisi memungkinkan
untuk disebutkan di atas titik komposit akhir sebagai primary hasil. 10 Ukuran
sampel didasarkan pada satu sisi yang formula14 untuk kesetaraan, karena risiko
dari hasil yang tidak menguntungkan dalam eksperimen kelompok tidak diharapkan
kurang dari itu dalam kelompok kontrol. Dengan asumsi risiko 20% dari Hasil kurang
baik pada 24 bulan setelah akhir pengobatan, kami menghitung bahwa dengan 697
pasien dalam setiap kelompok, studi ini akan memiliki kekuatan 80% untuk
menunjukkan noninferiority dari rejimen eksperimental versus regimen kontrol
dengan margin 6 poin persentase pada tingkat satu sisi signifikansi 0,025. Untuk
memastikan bahwa studi ini akan didukung untuk kedua niat-to-treat dan
perprotocol analisis dan asumsi bahwa kita akan tidak dapat menilai hasil utama
untuk 15% dari pasien, kami menghitung bahwa 820 pasien-harus terdaftar di
masing-masing kelompok (1640 dalam total keseluruhan).10
Untuk semua titik biner akhir kemanjuran, kita menghitung perbedaan mutlak
dalam proporsi pasien dengan hasil yang tidak menguntungkan, dengan
penyesuaian untuk negara, dalam modifikasi intention-to-treat dan per-protokol
populasi. Modifikasi populasi intention-to-treat terdiri dari semua pasien yang
mengalami pengacakan dan menerima obat studi setidaknya sekali, termasuk
pasien yang diduga atau dikonfirmasi rifampisin tahan TBC. Semua pasien termasuk
dalam dimodifikasi analisis intention-to-treat yang absen tidak lebih dari dua kali
berturut-turut dosis selama fase intensif pengobatan atau tidak lebih dari enam
dosis berturut-turut selama fase lanjutan dan yang mengambil setidaknya 80% dari
semua dosis selama 4 bulan (percobaan kelompok) atau 6 bulan (kelompok kontrol)
dimasukkan dalam analisis per-protokol. Waktu untuk hasil yang buruk dan waktu
untuk kambuh dianalisis dengan menggunakan Cox proportional hazards regression.
Subkelompok prespecified analisis titik akhir primer dilakukan sesuai dengan
negara, status HIV, status sehubungan dengan resistensi isoniazid, dan luasnya
penyakit paru (berdasarkan skor zona, yang berkisar 0-6, dengan 0 menunjukkan
bahwa tidak ada paru daerah yang terkena dan 6 menunjukkan bahwa semua
daerah paru yang terkena). Pos tambahan hoc
Analisis subkelompok dilakukan sesuai dengan indeks massa tubuh (BMI, berat
dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari tinggi badan dalam meter) dari kurang

dari 16 (gizi yang parah) dibandingkan 16 atau more15 dan status sehubungan
dengan kavitas penyakit.16
Analisis keselamatan dilakukan di intensiftion-to-treat populasi. Efek samping yang
serius, perpanjangan interval QTc, dan dysglycemia dilaporkan dalam artikel ini.
hasil
Karakteristik dasar dari Pasien Dari Juni 2005 hingga Oktober 2009, total 1836
pasien yang terdaftar: 316 di Benin, 452 di Guinea, 200 di Kenya, 358 di Senegal,
dan 510 di Afrika Selatan (Gbr. 1). Jumlah pasien ditugaskan untuk setiap kelompok
dan pengecualian pada setiap Tahap yang seimbang, kecuali pada populasi perprotokol, karena tingkat putus sekolah yang lebih tinggi selama perawatan pada
kelompok kontrol daripada di kelompok eksperimen. Semua 138 pasien yang
terdaftar dalam satu pusat dikeluarkan karena bukti melakukan penipuan.
Karakteristik dasar dari pasien adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan
(Tabel 1, dan Tabel S1 dan S2 di Tambahan Usus Buntu). Sekitar 18% dari peserta
HIV-positif. Setengah peserta disajikan dengan TB paru canggih: 51% memiliki
pembacaan smear 3+, 51% memiliki TB paru dengan kavitas, dan 44% memiliki
skor zona 4-6 pada radiografi dada. kemanjuran
Primer Khasiat End Titik
Sebanyak 1.356 pasien (694 di eksperimental kelompok dan 662 pada kelompok
kontrol) dimasukkan dalam dimodifikasi analisis intention-to-treat dari titik akhir
kemanjuran primer (Tabel 2). secara Keseluruhan, perbedaan-disesuaikan negara
(percobaan kelompok kontrol dikurangi kelompok) di tingkat hasil yang tidak
menguntungkan adalah 3,5 poin persentase, dengan suatu batas atas dari satu sisi
97,5% confidence interval (CI) dari 7,7. Dalam protokol per- analisis (Tabel 2),
perbedaan antara kelompok itu sedikit lebih besar dalam mendukung kelompok
control (perbedaan disesuaikan, 5,5 poin persentase; atas batas satu sisi 97,5% CI,
9.4). hasil konsisten untuk waktu ke menguntungkan hasil, dengan rasio hazard
yang disesuaikan Negara (kelompok eksperimen vs kelompok kontrol) dari 1,31
(95% CI, 1,02-1,67) di modifikasi populasi intention-to-treat.
Alasan untuk hasil yang tidak menguntungkan berbeda dalam dua kelompok
perlakuan (Tabel 3, dan Tabel S3 dan S4 dalam Lampiran Tambahan). Lebih banyak
pasien pada kelompok kontrol dibandingkan kelompok eksperimen putus selama
pengobatan (5.0% vs 2,7%) dan memiliki perawatan kegagalan (2,4% vs 1,7%),
sedangkan pasien lebih kelompok eksperimen dibandingkan control kelompok
memiliki kambuhnya TB (14,6% v s. 7,1%).
Analisis subkelompok prespecified menurut ke negara di modifikasi intention-totreat populasi menunjukkan heterogenitas pengobatan Efek (P = 0,02 untuk
interaksi antara Negara dan kelompok perlakuan) (Gambar. 2, dan Tabel S5 dalam

Lampiran Tambahan). Perbedaan antara kelompok dalam tingkat hasil yang tidak
menguntungkan berkisar antara -5,4 persen (Guinea) ke 12.3 persen (Senegal).
Status Dasar HIV, prevalensi cavitary penyakit paru, dan BMI bervariasi antara
negara (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Sebuah analisis subkelompok
prespecified berdasarkan status HIV di modifikasi populasi intention-to-treat
menunjukkan sedikit tidak menguntungkan hasil-hasil pada kelompok eksperimen
dibandingkan dengan kelompok kontrol di antara pasien HIV-positif (perbedaan
dalam tingkat hasil yang tidak menguntungkan, -4.0 Persen; 95% CI, -15,7 menjadi
7,6; P = 0,12 untuk interaksi) (Gambar. 2, dan Tabel S5 di Lampiran Tambahan).
Variabilitas efek pengobatan sesuai dengan negara yang lebih dieksplorasi melalui
post hoc subkelompok analisi ses menurut penyakit kavitas pada radiografi dada
dan BMI pada awal. Proporsi pasien dengan hasil yang tidak menguntungkan adalah
serupa pada kedua kelompok di antara mereka dengan penyakit noncavitary
(perbedaan, -1,3 persen poin; 95% CI, -7,3 sampai 4,6; P = 0,04 untuk interaksi)
dan di antara mereka dengan BMI kurang dari 16 (perbedaan, -0.4 poin persentase,
95% CI, -6,7 Menjadi 5,9; P = 0,10 untuk interaksi), tetapi ada adalah hasil yang
lebih baik pada kelompok kontrol dari pada kelompok eksperimen antara pasien
dengan penyakit kavitas dan di antara mereka dengan BMI 16 atau lebih. Tidak ada
bukti dari interaksi yang signifikan dari kelompok perlakuan dengan isoniazid
resistensi atau dengan skor zona pada radiografi dada pada awal (P = 0,47 untuk
kedua perbandingan).
Sekunder Poin Khasiat End
Hasil pada 2 bulan setelah pengacakan danpada akhir pengobatan adalah serupa
pada kelompok eksperimen dan kontrol. Pada 18 bulan setelah pengacakan,
regimen eksperimental lebih rendah daripada rejimen kontrol di kedua dimodifikasi
intention-to-treat dan per-protocol populasi (Tabel 2).
Rasio hazard yang disesuaikan negara (kelompok eksperimen vs kelompok kontrol)
untuk waktu untuk kekambuhan antara mereka dengan keluar-menguntungkan
datang pada akhir pengobatan adalah 2,25 (95% CI, 1,59-3,18) (Tabel 2). Ada bukti
kuat untuk bahaya nonproportional berkaitan untuk efek pengobatan (P = 0,004):
the-disesuaikan negara hazard ratio hingga 20 minggu setelah akhir pengobatan
adalah 4,42 (95% CI, 2,53-7,76), seperti dibandingkan dengan rasio bahaya dari
1,22 (95% CI, 0,74-2,01) di lebih dari 20 minggu setelah akhir pengobatan (Gambar.
S1 di Lampiran Tambahan). Dari 140 pasien dengan budaya-positif kekambuhan, 77
(55%) telah strain genotipe oleh melalui suatu mikobakteri 15-lokus diselingi Unitvariabel-nomor berulang tandem-repeat analisis. Dari jumlah tersebut 77 pasien, 15
dari 20 pasien pada kelompok eksperimen (75%) dan 46 dari 57 pasien dalam
kelompok kontrol (81%) mengalami kekambuhan (P = 0,75).
Keselamatan Adverse Event serius

Secara keseluruhan, 43 efek samping serius dicatat pada 43 pasien; 5 dari peristiwa
tersebut dinilai tidakterkait dengan obat studi. Tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kelompok dengan Sehubungan dengan persentase pasien dengan
setidaknya satu efek samping yang serius dan persentase efek samping serius yang
dinilai berhubungan dengan obat studi (P = 0,65 untuk kedua perbandingan) (Tabel
S7, S8, dan S9 di Support plementary Lampiran).
QTc Interval
Tidak ada peningkatan risiko puncak normal nilai interval QTc pada kelompok
eksperimen dibandingkan dengan kelompok kontrol. Itu Perbedaan risiko (kelompok
kontrol dikurangi kelompok eksperimen) adalah -0.4 persen dengan Interval QTc
dihitung dengan formula12 Bazett itu dan -0,9 persen dengan interval dihitung
dengan Fridericia yang formula13 (Tabel S10 di Lampiran Tambahan).
Glukosa darah
Sebagian besar pasien mengalami biasa kadar glukosa darah sepanjang perjalanan
pengobatan (94,6% pada kelompok eksperimen dan