Anda di halaman 1dari 12

Reading Assignment

Divisi Hemato-Onkologi Medik


dr. Leo Widia Saputra

Telah Dibacakan
dr. Savita Handayani,SpPD

PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA


Dr. Leo Widia Saputra
Divisi Hemato-Onkologi Medik
Departemen Penyakit Dalam FK USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan

PENDAHULUAN
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) adalah suatu kelainan yang kronis didapat
dan ditandai dengan adanya hemolisis intravaskular dan berhubungan dengan sindroma bone
marrow failure, terutama anemia aplastik dan myelodysplasia1. PNH umumnya terjadi pada saat
pasien tidur di malam hari2 dan didapatkan urin yang bewarna gelap akibat penghancuran atau
hemolisis sel darah merah3. Hal ini disebabkan oleh mutasi gen PIG-A di stem cells sumsum
tulang yang mengakibatkan gangguan pada biosintesis glycosylphosphatidylinositol (GPI) dan
menyebabkan defisiensi protein GPI-anchored di sel membran. Defisit pada sel PIG-A akan
cepat dieliminasi oleh aktivasi komplemen autologous yang akan memberikan gejala klinis atas
penyakit ini.1,4
Protein yang mengalami gangguan adalah protein pengatur komplemen CD55 dan CD59.
CD59 mencegah komponen komplemen akhir membentuk hemolytic membrane pore yaitu C5b9 (membrane attack complex). Tidak adanya CD59 pada sel darah merah PNH menyebabkan
hemolisis intravaskular1. Hemolisis pada pasien PNH dapat dimonitor dengan melihat kadar
enzim LDH (lactate dehydrogenase). LDH merupakan biokemikal standard untuk mengukur
hemolisis intravaskular dan kemungkinan yang paling sensitif. Keparahan hemolisis pada PNH
mengarah pada konsumsi nitric oxide (NO) endogen oleh free hemoglobin sama halnya dengan
pelepasan erythrocyte arginase. Konsumsi NO yang signifikan didapatkan pada PNH dan
kemungkinan mempunyai kontribusi terhadap smooth muscle dystonia, yang mengakibatan nyeri
abdomen, dysphagia dan disfungsi ereksi, severe lethargy, gangguan ginjal, hipertensi pulmonal
dan trombosis1.
1

Peningkatan kematian didapatkan pada pasien hemolitik PNH dan sebagai konsekuensi
terhadap hemolisis intravaskular dan atau trombosis. Komplikasi berat dari PNH adalah
trombosis vena yang terjadi pada sekitar 50% pasien dengan penyakit hemolytik dan
menyebabkan kematian paling tidak sepertiganya. Disfungsi organ lainnya dapat terjadi
umumnya sebagai konsekuensi hemolisis intravaskular dan atau trombosis pada PNH yang
mengakibatkan gangguan ginjal dan hipertensi pulmonal1.

INSIDENSI
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria merupakan clonal hematopoietic stem-cell
disorder yang jarang5. Insidensinya sangat bervariasi pada berbagai populasi, sekitar 1-2 kasus
per 1 juta orang di Amerika Serikat 4 dan lebih sering terjadi di Asia Tenggara 2. PNH adalah
penyakit yang jarang, dengan pemeriksaan yang tepat, angka kejadian PNH hampir sama dengan
anemia aplastik. PNH biasanya terjadi ada usia muda tetapi juga bisa terjadi pada anak-anak dan
orang tua2.

PATOGENESIS
Patognesis terjadinya PNH adalah gangguan mutasi somatik pada pluripotent
haematopoetic stem cell. Mutasi somatik ini kemudian menyebabkan terjadinya defisiensi
berbagai protein yang diperlukan bagi pembentukan glycosylphatidylinositol anchored (GPI
anchored), yakni antara lain leucocyte alkaline phosphatase, acetylcholineesterase, decay
accelerating factor (DAF, CD55), membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL, CD59),
fcgammaRIIIb, c8 binding protein, limphocyte function associated antigen 3, CD14 dan
urokinase receptor. Akibat defisiensi ini, GPI anchored yaitu suatu struktur kompleks yang
berfungsi mengatur protein permukaan sel haematopoetik serta mengatur kadar complementmediated lysis, juga mengalami defisiensi absolut atau relatif. Hal ini kemudian memberikan
efek langsung terhadap proses hemolisis normal lewat 2 cara:2
1.

Bahwa kekurangan satu atau lebih protein tertambat GPI akan menimbulkan kegagalan
dalam menginhibisi jalan alternatif dari proses hemolisis fisiologis dan akibatnya
2

terjadilah pengaktifan hemolisis yang dimediasi komplemen. Sebagai akibatnya, sel


eritrosit PNH akan mengikat lebih banyak C3 aktif dari pada eritrosit normal dan
banyaknya jumlah ikatan C3 ini selanjutnya berpengaruh terhadap sensitivitas lisis
eritrosit. Semakin besar proporsi eritrosit yang sensitif terhadap lisis yang dimediasi
komplemen semakin berat derajat dari hemolisisnya.
2. Terjadinya defisiensi dari protein-protein anchored akan menyebabkan terganggunya
struktur dan kadar hemopoetik, yang menyebabkan eritrosit PNH lebih peka terhadap
proses lisis komplemen.
Berdasarkan sensitivitasnya terhadap komplemen, secara in vitro PNH dibagi menjadi 3 tipe
yaitu: PNH I, II, III. PNH I adalah sel eritrosit yang memiliki sensitivitas normal terhadap
komplemen. PNH II dan III secara berturut-turut memiliki sensitivitas 3-4 kali serta 15-25 kali
dari sensitivitas normal2.
Mutasi somatik yang terjadi pada PNH tidak haya terbatas pada eritrosit, tetapi dapat juga
mencakup trombosit, leukosit dan sel-sel pluripoten hematopoesis. Karena itulah, kelainan ini
dapat bermanifestasi pula sebagai kelainan displasia sumsum tulang seperti: anemia aplastik,
sindroma mielodisplastik dan leukemia akut2.

Gambar 1. Patogenesis PNH

GEJALA KLINIS
3

PNH memberikan gambaran dan manifestasi klinis yang berbeda-beda. Gejala klinis
dapat diklasifikasikan berdasarkan6: (Tabel 1)
Tabel 1. Klasifikasi PNH6

PNH Klasik6
Pasien dengan PNH klasik memiliki gambaran hemolisis intravaskular (reticulocytosis,
LDH dan bilirubin indirek yang tinggi, dan serum haptoglobin yang rendah) tetapi tidak
memiliki gambaran abnormalitas sumsum tulang lainnya. Sel sumsum tulang dengan erythroid
hyperplasia dan morfologi yang normal atau mendekati normal, tetapi tanpa nonrandom
karyotypic abnormalities, sesuai untuk PH klasik
PNH in the setting of another specified bone marrow disorder6
Pasien dengan subkategori ini memiliki gambaran klinis dan laboratorium hemolisis
tetapi juga bersamaan atau memiliki riwayat penyakit abnormalitas sumsum tulang. Analisis dan
sitogenetik sumsum tulang digunakan untuk menentukan penyebab PNH apakah berhubungan
dengan anemia aplastik, myelodysplastic syndrome (MDS), atau myelopathy lainnya (mis:
myelofibrosis). Ditemukannya nonrandom karyotypic abnormalities yang berhubungan dengan
abnormalitas sumsum tulang dapat membantu diagnosis (mis: abnormalitas kromoson 5q, 7 dan
20q yang berhubungan dengan MDS).

Subclinical PNH (PNH-sc) 6


4

Pasien dengan PNH-sc tidak memiliki gambaran klinis dan laboratorium hemolisis. Populasi
kecil GPI-AP-deficient hematopoietic cells ditemukan dengan pemeriksaan analisis flow
cytometric yang sangat sensitif. PNH-sc ditemukan berhubungan dengan kegagalan sumsum
tulang, terutama anemia aplastik dan refractory anemia-MDS.

Gambar 2. Warna Urin Pada PNH


Pada dasarnya semua pasien dengan PNH klasik melaporkan adanya gross
hemoglobinuria tetapi gejala ini dapat saja tidak ditemukan pada pasien dengan PNH/anemia
aplastik atau PNH/refractory anemia-MDS karena ukuran clone yang sering relatif kecil. Sebuah
penelitian yang dilakukan terhadap 80 pasien, hanya 26% yang melaporkan adanya
hemoglobinuria (Tabel 2). Karena hemolisis dimediasi komplemen, proses intravaskular, semua
pasien dengan klinis hemolisis memiliki kadar serum LDH yang tinggi. Karena itu, skrining
PNH (PNH klasik, PNH/anemia aplastik) tidak dianjurkan apabila tidak didapatkan adanya
peningkatan LDH. Namun kriteria diagnosis ini tidak sesuai untuk PNH-sc, karena secara
definisi tidak dijumpai adanya klinis hemolisis pada pasien ini6.
Tabel 2. Gejala Klinis PNH6

Skrining PNH pada pasien anemia aplastik, meskipun tidak ada klinis hemolisis,
direkomendasikan untuk diagnosis dan paling tidak setiap tahun selama follow up (Tabel 3).
5

Namuns, skrining rutin terhadap pasien degan subkategori MDS selain refractory anemia atau
dengan myelopathies lainnya (mis: myelofibrosis) yang tidak memiliki bukti klinis atau
biokemikal hemolisis tidak dianjurkan.
Tabel 3. Rekomendasi Skrining PNH6

Kejadian tromboembolik sebagai manifestasi awal PNH jarang ditemukan (<5%, Tabel
2). Skrining rutin PNH pada pasien dengan trombosis tidak direkomendasikan, tetapi pasien
dengan trombosis pada tempat yang tidak lazim harus dilakukan skrining, terutama jika ada
cytopenias, hemolitik intravaskular ataupun keduanya6,8.
Keluhan gastrointestinal (nyeri abdomen yang hilang timbul dan disfagia/odinofagia)
dapat merupakan gejala awal pada 10% penyakit ini (Tabel 2). Karena hemolisis intravaskular
kronis, urinary iron loss tinggi pada pasien dengan PNH, dan defisiensi besi sering ditemukan6.
DIAGNOSIS
Diagnosis ditegakkan berdasarkan:

Gejala klinis: dimana didapatkan adanya anemia dan hemoglobinuria2

Hapusan darah tepi: didapatkan gambaran anemia hemolitik, sering disertai gambaran
anemia defisieni besi, dapat juga menyerupai anemia aplastik2

The acidified serum lysis test (Ham test) dan the sucrose lysis test (sugar water test)

Merupakan dua pemeriksaan awal yang digunakan untuk mendiagnosis PNH. Kedua
pemeriksaan ini dilakukan pada eritrosit dan untuk membedakan sel PNH dengan sel
yang normal berdasarkan sensitivitas yang lebih besar terhadap hemolisis komplemen.
Namun pemeriksaan ini telah lama ditinggalkan karena keduanya kurang sensitif dan
spesifik, terutama jika pasien baru mendapatkan transfusi3.

Flow cytometry
Analisis flow cytometry ini mengunakan antibodies directed against GPI-AP yang
menjadikannya pemeriksaan yang paling sensitif dan informaif untuk mendiagnosis
PNH4. Setiap laboratorium memiliki kecenderungan nilai referensi yang berbeda
tergantung reagen yang dipakai, dan termasuk antibodi monoklonal terhadap CD55 dan
CD59 untuk sel darah merah dan CD14, CD16, CD24 dan FLAER (fluorescein-labeled
proaerolysin) untuk granulosit dan monosit. Melihat ukuran clone dengan flow cytometry
juga diperlukan dalam penanganan penyakit dan lebih sensitif dan spesifik ketika
granulosit di nilai, karena tidak terpengaruh dengan adanya hemolisis dan transfusi 1.
Untuk pasien dengan kondisi penyakit yang stabil, pemeriksaan dianjurkan setahun
sekali. Namun, apabila dijumpai perubahan parameter klinis, (perburukan atau lebih
sering terjadi hemolisis atau kejadian tromboembolik) dianjurkan untuk secapatnya
dilakukan reevaluasi4.
Tabel 4. Rekomendasi Pemeriksaan Flow Cytometric4

Aspirasi sumsum tulang: didapatkan gambaran hiperplasia eritropoesis atau hipoplasi2


7

Urin: hemoglobinuria, hemosiderinuria2

PENATALAKSANAAN
Terapi yang diberikan dapat berupa terapi suportif dan disease modifying. Namun sampai
saat ini, terapi utama untuk PNH masih berupa terapi suportif dengan transfusi sesuai kebutuhan
dan pengobatan komplikasi seperti trombosis ketika terjadi1.

Tabel 5. Strategi Pengobatan Pasien PNH1

Transfusi6,7
Transfusi dapat memperbaiki hemolisis

dengan cara menekan erythropoiesis.

Hemofiltrasi direkomendasikan untuk mencegah peningkatan reaksi transfusi dari reaksi antara
donor leukosit dan antibodi recipient. Hemokromatosis iatrogenik akibat transfusi kronik
mungkin dapat tidak terjadi pada pasien dengan PNH karena adanya pengeluaran besi dari
hemoglobinuria/hemosiderinuria.

Terapi besi6,7
8

Pasien dengan PNH sering menjadi defisiensi besi akibat hemoglobinuria dan
hemosiderinuria. Pemberian terapi sering berhubungan dengan eksaserbasi hemolisis.
Dibandingkan dengan pemberian secara parenteral, pemberian secara oral mungkin diberikan
pada eksaserbasi hemolitik yang tidak terlalu berat, tetapi kehilangan besi dari urin sangat
banyak.
Folate6
Suplemen folat (5mg/dl) direkomendasikan unuk mengkompensasi peningkatan
eritropoesis sebagai konsekuensi hemolisis.
Kortikosteroid6,7
Pengobatan dengan menggunakan kortikosteroid untuk hemolisis kronis dan eksaserbasi
hemolitik akut masih dalam perdebatan. Beberapa ahli menyatakan tidak menganjurkan
penggunakan steroid. Namun, beberapa pasien menunjukkan respon yang cepat terhadap
glukokortikoid (diberikan prednisone dengan dosis 0.25 1 mg/kg per hari). Efek yang dapat
secara langsung (akibat penghambatan aktivitas beberapa komponen alternative pathway
komplemen) atau indirek (penghambatan beberapa proses seperti inflamai yang merangsang
aktivitas komplemen). Keuntungan utama kortikosteroid terutama pada eksaserbasi hemolitik
akut. Prednisone dapat mengurangi keparahan dan lamanya krisis sambil negurangi konsekuensi
yang tidak baik dari penggunaan jangka panjang.
Androgen6,7
Terapi androgen, baik tunggal maupun kombinasi dengan steroid, berhasil mengobati
anemia pada PNH. Mekanisme androgenik steroid dalam mengobati anemia pada PNH belum
diketahui dengan pasti meskipun onsetnya yang cepat sesuai dengan penghambatan komplemen.
Komplikasi yang mungkin terjadi pada terapi androgen adalah liver toxicity (cholestatic
jaundice, peliosis hepatitis), prostatic hypertrophy dan efek virilizing. Dosis awal yang
direkomendasikan adalah 400 mg 2x sehari, tetapi dosis yang lebih rendah (200-400 mg/hari)
mungkin adekuat untuk mengontrol hemolisis kronis.

Transplantasi stem sel allogenik1


9

Strategi kuratif hanya trnasplantasi stem sel allogenik tetapi hal ini memiliki resiko
kematian yang tinggi. Melihat pada kenyataan bahwa beberapa pasien mengalami remisi spontan
PNH dan semakin efektifnya pengobatan yang ada, transplantasi stem sel hanya dipertimbangkan
pada beberapa kasus, seperti pasien dengan syngeneic donor atau dengan predominant bone
marrow failure.
Penghambat komplemen
Hemolisis pada PNH terjadi akibat adanya sitolisis yang dimediasi oleh komplemen.
Mengganti CD 59 telah dilakukan oleh beberapa peneliti, dan didapatkan bahwa secara in vitro,
walaupun kadar CD 59 rendah di membran sel eritrost, cukup untuk melindungi sel dari lisis.
Selain itu, menghambat kaskade komplemen juga merupakan strategi lain untuk mencegah
penyakit yang dimediasi oleh komplemen atau efek samping. Secara mengejutkan, defisiensi
molekul komplemen apapun setelah C5 memiliki sedikit abnormal fenotipe. C5 kelihatannya
merupakan tempat yang tepat untuk memblok kaskade komplemen dan telah didapatkan dengan
obat eculizumab. Eculizumab merupakan humanized chimeric monoclonal antibodi yang target
spesifiknya adalah protein komplemen C5 dan mencegahnya membelah, obat ini diberikan
secara infus dalam 30 menit setiap 2 minggu dalam fase maintenance. Setiap pasien yang
mendapatkan obat ini harus di vaksinasi Neisseria meningitidis.1,7
Sebuah open-label pilot study selama 12 minggu mendapatkan eculizumab pada pasien
dengan PNH hemolitik, didapatkan penurunan dramastis hemolisis, yang ditandai dengan
penurunan paroxyms dan transfusi darah dan meningkatnya kualitas hidup. Follow up 1 tahun
mendapatkan penurunan kadar LDH pada pasien non-cytopenic dan cytopenic. Observasi awal
juga mendapatkan perbaikan klinis gejala spesifik hemolisis termasuk hemoglobinuria, nyeri
abdomen, disfagia dan disfungsi ereksi. Kesemuanya sembuh atau paling tidak mengalami
perbaikan yang dramastis selama pengobatan eculizumab.9-11

PROGNOSIS2
10

o Pasien PNH rata-rata hidup 10-50 tahun


o Kematian biasanya disebabkan leh karena komplikasi trombosis, pansitopenia
o Pasien PNH dapat mengalami perubahan menjadi: leukemia akut, sindroma
mielodisplasia, mielofibrosis, leukemia limfositik kronik, leukemia mielositik kronik,
polisitemia veradan eritroleukemia
o Prognosis buruk bila: usia diatas 55 tahun saat diagnosis ditegakkan, adanya trombosis,
perubahan menjadi pansitopenia, sindroma mielodisplasia atau keukemia akut
KESIMPULAN
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) adalah suatu kelainan yang kronis didapat
dan ditandai dengan adanya hemolisis intravaskular dan berhubungan dengan sindroma bone
marrow failure, terutama anemia aplastik dan myelodysplasia. PNH umumnya ditandai dengan
adanya urin yang bewarna gelap akibat penghancuran atau hemolisis sel darah merah.
Insidensinya sangat bervariasi pada berbagai populasi, sekitar 1-2 kasus per 1 juta orang di
Amerika Serikat dan lebih sering terjadi di Asia Tenggara. PNH memberikan gambaran dan
manifestasi klinis yang berbeda-beda. Pada dasarnya semua pasien dengan PNH klasik
melaporkan adanya gross hemoglobinuria Diagnosis ditegakkan berdasarkan: gejala klinis,
pemeriksaan hapusan darah tepi, Ham test dan sugar water test, flow cytometry dan urin. Terapi
yang diberikan dapat berupa terapi suportif dan disease modifying.

DAFTAR PUSTAKA

11

1. Hill A. Management of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Haematologica. 2011;96


(Extra 1).
2. Sedana M.P. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH). Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam. Ed IV. Jakarta. Pusat Penerbitan Dept.Ilmu Penyakit Dalam FK-UI. 2006. h.665666.
3. Rosse WF. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria as a Molecular disease. Medicine
(Baltimore) 1997; 76:63
4. De Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria:
Natural History of Disease Subcategories. Blood. 2008; 112: 3099.
5. Brosky RA. Narrative Review: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: The Physiology
of Complement-Related Hemolytic Anemia. Physiology in Medicine: A Series of Articles
Linking Medicine with Science. Ann Intern Med. 2008;148:587-595.
6. Charles Parker, Mitsuhiro Omine, Stephen Richards et al. Diagnosis and Maagement of
Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blod. 2005; 106: 3699 - 3709.
7. Emmanuel C. Besa, Koyamangalath Krishnan. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria.
2011. Avaliable at: www.emedicine.medscape.com (Cited on Oct, 19th 2012)
8. Ziakas PD, Poulou LS, Rokas D et al. Trombosis in Paroxysmal Nocturnal
Hemoglobinuria: sites, risks, outcome. An Overview. J Tromb Haemost. 2007; 5: 642-5.
9. Hill A. Hillmen P, Richards SJ et al. Sustained respones and long-term safety of
eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood. 2005: 106 (7): 2559
2565
10. Hill A, Rother RP, Hillmen P. Improvement in the symptoms of smoth muscle dystonia
during Ecuiliumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Haematologica 2005; 90
(12 suppl): ECR 40.
11. Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, Brooksbank GI et al. Long Term Treatment with
Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Sustained Efficacy and
Improvement Survival. Blood 2011.

12