MODUL 4

AUTACOIDS AND ANTIINFLAMMATORY AGENT

Assignment :
Inflammation is affected by many mediators, among them, the autocoid. Name the types
of autocoids that play a role in inflammation.
1.

Biogenic amines: Histamine, 5-hydroxytryptamine

2.

Biogenic Peptides: Angiotensin and kinins

3.

Small Proteins: cytokineins

4.

Membrane derived lipids: LTs, PGs, TxA2 & PAF

5.

Endothelium-derived agents:NO (gas); ET (peptide)

HISTAMIN
Assignment
1.

Name the distribution of histamine and how it is synthesized, stored and

metabolized.
Distribusi : hampir semua jaringan mamalia mengandung precursor histamine.
Kadar histamin palin g tinggi ditemukan pada kulit, mukosa usus, dan paru-paru.
Sintesis : histamin disintesis dari dekarboksilasi asam amino histidine oleh enzim
L-histidine dekarboksilase.
Storage : histamin disimpan dalam sel mast (jaringan) dan basofil (darah)
Metabolisme : histamin akan diekskresi melalui urin

Mmetiltransferase

Histamin

N- asetil histamin

Diamin
oksidase

asam imidazoleasetik
Ribosa

MAO-B

As. N- metil imidazoleasetik

2.

asam imidazoleasetik

Name the regulation of histamine release and the factors that affect it.

Pelepasan Immunologic : tidak membutuhkan energi, interaksi antar antigenantibodi (IgE) menyebabkan kulit melepaskan histamine sehingga terjadi
vasodilatasi, gatal, dan edema

Pelepasan kimiawi : banyak obat/ zat kimia bersifat antigenic sehingga akan
melepaskan histamine dari sel mast dan basofil. Zat tersebut ialah (1) enzim
kimotripsin, fosfolipase, dan tripsin; (2) beberapa surface active agents misalnya
detergen, garam empedu, dan lisolesitin; (3) racun dan endotoksin; (4)
polipeptida alkali dan ekstrak jaringan; (5) zat dengan berat molekul tinggi; (6)
zat bersifat basa; (7) media kontras

Pelepasan mekanik : membutuhkan energy, proses fisik seperti mekanik,

termal/radiasi cukup untuk merusak sel terutama sel mast yang akan melepaskan
histamine. Hal ini misalnya terjadi pada cholinergic urticaria, solar urticaria, dan
cold urticaria.

3.

Explain the mechanism of histamine in allergy

Setelah terpapar antigen, IgE akan berikatan pada permukaan sel mast dan

basofil melalui reseptor Fc spesifik untuk IgE. Interaksi Antigen-Antibodi ini akan
menyebabkan vasodilatasi sehingga meningkatkan permeabilitas vascular. Hal ini
menyebabkan pelepasan histamin dari secret granul.
4.

Name histamine subtype receptors and some organs that those receptor reside in

Receptor

Distribusi

subtype

Post

reseptor Prototype

mechanism

H1

Otot polos, CNS

IP3, DAG

diphenhidramine

H2

Perut, jantung, sel cAMP meningkat

cimetidine

mast, CNS
H3

Nerve ending, CNS, cAMP meningkat

plexus mienteric

H4

Sel-sel hemapoetic

cAMP

meningkat,

Ca2+

5.

Name some examples of the effects of histamine in some organs in the body

Sistem cardiovaskuler : dilatasi kapiler, dengan akibat kemerahan dan rasa panas
di wajah (blushing area), menurunnya resistensi perifer dan tekanan darah

Permeabilitas kapiler : histamine meningkatkan permeabilitas kapiler sehingga

protein dan cairan plasma keluar ke jaringan ekstrasel dan menimbulkan edema.

Tripel respons : bila histamine disuntikkan intradermal pad manusia akan timbul
tiga tanda khas yang disebut triple response dari lewis, yaitu : (1) bercak merah
sekeliling tempat suntikan yang timbul beberapa detik setelah suntikan; (2) flare,
kemerahan lebih terang dengan bentuk tidak teratur; (3) edema setempat (wheal)

Pembuluh darah besar : konstriksi pembuluh darah besar yang untansitasnya

berbeda antar spesies.

Jantung : mempercepat depolarisasi diastole di nodus SA sehingga frekuensi

denyut jantung meningkat, memperlambat konduksi AV, meningkatkan
automatisitas jantung sehingga pada dosis tinggi dapat menyebabkan aritmia.

Otot poloos nonvascular : histamine merangsang/menghambat kontraksi

berbagai otot polos.

Kelenjar eksokrin, kelenjar lambung : histamine dosis rendah akan

meningkatkan sekresi asam lambung

Kelenjar lain : histamine meninggikan sekresi kelenjar liur, pancreas, bronkus,

dan air mata.

6.

Explain how the effects of histamine causes edema

Efek edema disebabkan oleh aksi amin pada reseptor H1 di pembuluh darah

kecil, khususnya postcapillary vessels. Dalam hal ini, histamin menyebabkan

vasodilatasi sehingga akan diproduksi Derived Relaxing Factor (PG 12). Kemudian
endotel

akan

berkontraksi

dan

menimbulkan

celah

sehingga

meningkatkan

permeabilitas kapiler. Protein dan cairan plasma akan keluar menuju jaringan ekstrasel
dan menimbulkan edema.
7.

Name the groups of protein antihistamines and explain its mechanism and some

examples of its effect in the organs of the human body

Antihistamin H1
Sedatif : difenhydramin , embramin , prometazin , cyproheptadin , bisulepin ,
dimetinden , azatadin , klemastin
Non sedative : terfenadine , astemizol , cetirizin , loratidin
Mekanisme : merupakan antagonis kompetitif, struktur mirip dengan bloker
muskarinik dan blocker alpha adrenoseptor
Efek : - antialergi (alergi ringan)
-sedasi (mengntuk)
-antinausea dan antiemetic
-blokade reseptor kolinergik (retensi urin, pandangan kabur, mulut
kering, konstipasi
-blokade reseptor adrenergic (orthostatic hipotensi)

Histamine H2 antagonis (cimetidin, ranitidine, famotidin)

Mekanisme : selektif dan tidak memiliki efek bloking pada H1 atau autonomic
reseptor
Efek : - reduksi produksi asam lambung
- inhibisi enzim metabolisme obat di hepar
- mengurangi aliran darah ke hepar

8.

Name some antihistamine that has an local anaesthetic effect

Beberapa AH1 bersifat anastetik local dengan intensitas berbeda. AH1 yang baik

sebagai anastetik local adalah prometazin dan pirilamin. Akan tetapi untuk menibulkan
efek tersebut dibuthkan kadar beberapa kali lebih tinggi daripada sebagia antihistamin,
banyak terdapat agen farmakologi antagonis pada reseptor autonom.

KININ
Assignment
1.

Describe the formation and destruction of kinin

Ada 3 macam kinin yang ada dalam mamalia : bradykinin, lysylbradykinin

(kallidin), dan methionyllysylbradykinin.

Hageman Factor
Plasma prekallikrein plasma kallikrein
HMW kininogen Bradykinin inactive

kininase I,II
LMW kininogen

Kallidin

inactive

tissue kallikrein

Destruksi kinin :
Kinin demetabolisme dengan cepat oleh exopeptidase nonspesifik/ endopeptidase, pada
umumnya disebut sebagai kinase. Kinase I disintesis di hati, adalah carboxypeptidase
yang melepaskan carboxyl terminal arginine residue. Kinase II terdapat dalam plasma
dan sel endotel di seluruh tubuh yang menginaktifkan kinin dengan memecah carboxyl
terminal dipeptide phenylalanyl-arginine.

2.

Name the groups of bradykinin receptors

B1 : diregulasi oleh inflamasi, sitokin, Growth Factor, endotoksin

B2 : mengaktifkan PLA2 dan PLC melalui aktivasi G-protein

3.

Give some examples of bradykinin effects in subtype receptors and its organ

response

Nyeri : kinin berpengaruh pada agent analgesic

B1 : inflamasi kronis
B2 : nyeri akut

Inflamasi
B1 merangsang pembentukan IL-1 dan TNF-

Sistem respirasi

B2 : bronchoconstriction

Cardiovascular system
B2 : vasodilatasi (tergantung pada endothelial), mencegah pertumbuhan otot
polos dan proliferasi serta stimulasi tPA (tissue plasminogen activator),
cardioprotective (bersama ACE inhibitor)

Ginjal : meningkatkan renal blood flow

SEROTONIN
Assisgnment
1.

Name the source of 5 HT

Pada mamalia, serotonin disintesis dari triptofan dalam makanan yang mula-mula
mengalami hidroksilasi menjadi 5-hidroksitriptofan (5-HTP) dan kemudian mengalami
dekarboksilasi menjadi 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin)
2.

Explain the synthesis and metabolism of 5 HT

Sintesis serotonin :
Triptofan
Triptofan-5-hidroksilase
5-hidroksitriptofan (5-HTP)
L-asam amino aromatic dekarboksilase
5- hidroksitriptamin (5-HT)/serotonin
Metabolisme serotonin:
Serotonin
MA

5-hidroksi-indol asetaldehid
Aldehid
dehidrogena
se

Aldehid
reduktase

Aldehid
dehidrogena
se

Asam 5-hidroksi-indol asetat (5-HIAA)

5-hidroksitriptofol (5-HTOL)

Diekskresi ke dalam urin

3.

Name the subtype receptors of 5 HT, its distribution, post receptor mechanism

and some examples of its prototype antagonist receptor

Reseptor

distribusi

subtype

Postresptor

Prototype

mechanism

antagonis

5-HT1

otak

cAMP menurun

5-HT2

Otot polos,platelet

IP3

&

DAG ketanserin

meningkat
5-HT3

Area

postrema Membuka kanal

(CNS),

ondansetron

saraf

sensoris& enteric
5-HT4

Plexus

mienteric, cAMP meningkat

benzamide

otot polos, sel-sel

secretory

4.

Explain how 5 HT regulates smooth muscle function in the cardiovascular

system and gastrointestinal tract

System kardiovaskular

Vasokonstriksi : (1) pada umumnya terjadi karena stimuli reseptor 5-HT2; (2)
menyebabkan konstriksi pada arteri, vena, dan venula; (3) pada arteri basilaris
dilangsungkan melalui 5-HT1
Vasodilatasi : (1) resptor 5-HT1 ; (2) melepaskan EDRF (endothelium derived
relaxing factor) dan prostaglandin dari sel endotel akibatnya timbul relaksasi
otot polops pembuluh darah, terutama pada pembuluh darah kecil misalnya
arteriol.
Tekanan darah : Bila terjadi aktivasi trombosit pada keadaan tertentu tekanan
darah dapat meningkat
Jantung : menimbulkan efek inotropik dan kronotropik positif melalui resptor 5HT1. Efek ini berkurang bila reseptor 5-HT3 pada saraf aferen baroreseptor dan
kemoreseptor dirangsang. Perangsangan reseptor 5-HT3 pada ujung saraf vagal
yang terdapat pada pembuluh koroner menimbulkan kemorefleks koroner berupa
penghambatahn simpatis dan meningkatya aktivitas aferen vagus jantung
sehingga terjadi bradikardia dan hipotensi.
Vena : konstriksi vena terjadi pada pemberian serotonin secara infus.

Gastrointestinal tract
Efek serotonin yang dominan terhadap otot polos saluran cerna ialah stimulasi,
tetapi juga terjadi relaksasi. Serotonin membawa ion Ca2+ ke ldalam sel-sel otot
yang selanjutnya mengaktifkan kompleks aktomiosin sehingga terjadi kontraksi.
Saluran cerna dirangsang secara langsung melalui perangsangan sel ganglion
dan ujung saraf intramural. Akibatnya terjadi peningkatan kontraksi dan tonus
otot polos, kejang abdomen, mual dan muntah

5.

Explain the mechanism of ondansetron

Ondansetron ialah suatu antagonis 5 HT3 yang sangat selektif yang dapat

menekan mual dan muntah. Mekanisme kerjanya diduga dilangsungkan dengan

mengantagonisasi reseptor 5-HT yang terdapat pada kemoreseptor trigger zone di area
postrema otak dan mungkin juga pada aferen vagal saluran cerna. Pada pemberian
oral,obat ini diabsorpsi secara cepat. Metabolisme obat ini terutama secar hidroksilasi
dan konjugasi dengan glukoronida atau sulfat dalam hati.

LIPID DERIVED AUTOCOIDS

Assisgnment
1. Explain the synthesis, metabolism, and mechanism of eicosanoid
Cyclooxygenase pathway
Arachidonic Acid
Cyclooxygenase
PG
Prostacyclin synthetase

thromboxan synthetase

PGH2
PGI2

TXA2
PGE2 PGD2 PGF2

LIPOXYGENASE PATHWAY
Arachidonic Acid
12-lipoxygenase
12HPETE

5-lipoxygenase
5-HPETE

5-HETE

LTA synthetase
12-HETE

LTA4

LTA hydrolase

Glutathione S transferase

LTB4

LTC4
Gamma glutamyl transpeptidase

LTD4

Dipeptidase
LTE4

LTF4
Gamma glutanyl
transpeptidase

2.

Explain the role of eicosanoid in inflammation

Vasokonstriksi : TxA2, LTC4, LTD4, LTE4

Vasodilatasi : prostacyclin, PGE1, PGE2, PGD2, lipoxin

Peningkatan permeabilitas : LTC4, LTD4, LTE4

Adhesi : LTB4, lipoxin

Bronkospasme : LTC$, LTD4, LTE4

3.

Explain the synthesis, metabolism, and mechanism of PAF

Fosfolipase A2 melepaskan asam arakhidonat dan lyso PAF dari membrane

Lyso PAF dikatalisis oleh asetil transferase menjadi PAF

Platelet, neutrofil, monosit, sel mast, eosinofil, sel medulla renal dan
endothelium mensintesis PAF

4.

Explain the mechanism of tNSAID (non selective COX inhibitor) and COX

specific inhibitor and their role as an anti-inflammatory agent

tNSAID menghambat produksi prostaglandin. Selain itu, tNSAID ini juga
menghambat pembentukan mediator inflamasi lainnya termasuk eicosanoid
seperti leukotrien,dll.
COX merupakan enzim yang mengubah arachidonic acid (AA) menjadi PGG2
dan PGH2 yang akan memproduksi thromboxane A2 (TXA2) dan prostaglandin
lain.
COX terdiri dari 2 jenis yaitu:
1. COX 1 : memproduksi prostaglandin fisiologic untuk melindungi dinding
lambung dari asam lambung
2. COX 2 : aktif pada keadaaan patologic