Tiotropium vs Salmeterol untuk Pencegahan

Eksaserbasi PPOK

LATAR BELAKANG
Pedoman pengobatan merekomendasikan penggunaan inhalasi bronkodilator longacting untuk mengurangi gejala dan mengurangi risiko eksaserbasi pada pasien dengan
penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), tetapi tidak menentukan apakah obat
antikolinergik long-acting atau 2agonis adalah yang terbaik. Kami menyelidiki apakah
tiotropium obat antikolinergik lebih unggul dari 2agonis salmeterol dalam mencegah
eksaserbasi PPOK.
METODE
Dalam 1 tahun, secara acak, metode doubleblind, percobaan paralel kelompok, kami
membandingkan efek pengobatan dengan 18 mg tiotropium sekali sehari dengan 50 mg
salmeterol dua kali sehari pada kejadian eksaserbasi sedang atau berat di pasien
dengan PPOK sedang sampai sangat berat dan riwayat eksaserbasi di tahun
sebelumnya.
HASIL
Sebanyak 7.376 pasien secara acak dan diperlakukan dengan tiotropium (3707 pasien)
atau salmeterol (3669 pasien). Tiotropium, dibandingkan dengan salmeterol,
meningkatkan waktu untuk eksaserbasi pertama (187 hari vs 145 hari), dengan 17%
pengurangan risiko (rasio hazard, 0,83; 95% confidence interval [CI], 0,77-0,90; P
<0,001). Tiotropium juga meningkatkan waktu untuk eksaserbasi berat pertama (hazard
ratio, 0.72; 95% CI, 0,61-0,85; P <0,001), mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi
sedang (0,64 vs 0,72; rasio tingkat, 0,89; 95% CI, 0,83-0,96; P = 0,002), dan
mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi berat (0,09 vs 0,13; Rasio tingkat, 0,73; 95%
CI, 0,66-0,82; P <0,001). Secara keseluruhan, insiden serius dan efek samping yang
mengarah ke penghentian pengobatan sama dalam dua kelompok. Ada 64 kematian
(1,7%) pada kelompok tiotropium dan 78 (2,1%) pada kelompok salmeterol.
KESIMPULAN
Hasil ini menunjukkan bahwa, pada pasien dengan sedang sampai sangat berat PPOK,
tiotropium lebih efektif daripada salmeterol dalam mencegah eksaserbasi. (Didanai oleh
Boehringer Ingelheim dan Pfizer; Nomor ClinicalTrials.gov, NCT00563381.

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) adalah penyebab utama kecacatan dan
kematian dunia. Eksaserbasi PPOK menunjukkan ketidakstabilan atau memburuknya
status klinis pasien dan pengembangan penyakit yang dikaitkan dengan komplikasi,
peningkatan risiko eksaserbasi berikutnya, memburuknya kondisi hidup, pengurangan
status kesehatan dan aktivitas fisik, penurunan fungsi paru-paru, dan peningkatan risiko
kematian.4-7 Karena itu pencegahan eksaserbasi merupakan tujuan utama dari
pengobatan.1,2
Terapi dengan obat antikolinergik long-acting atau 2-agonis long-acting
dianjurkan sebagai terapi pemeliharaan lini pertama pada pasien dengan PPOK sedang
sampai sangat berat, 1,2 Karena kedua obat ini mengurangi gejala, meningkatkan
kualitas hidup dan fungsi paru-paru, dan mengurangi risiko eksaserbasi dan rawat inap
di rumah sakit.8-12 Namun, pedoman pengobatan tidak menentukan apakah obat
antikolinergik long-acting atau 2-agonis adalah pengobatan yang disukai. 1,2
Studi banding telah menunjukkan bahwa tiotropium dikaitkan dengan penurunan
lebih besar dalam risiko eksaserbasi dan rawat inap-eksaserbasi terkait daripada
salmeterol, meskipun perbedaan yang tidak signifikan. 13,14 Ini adalah studi jangka
pendek (dalam durasi 3 sampai 6 bulan) dan tidak dirancang dan didukung untuk
mendeteksi perbedaan dalam risiko eksaserbasi. Pencegahan Eksaserbasi dengan
Tiotropium pada PPOK (POET-PPOK) sidang secara khusus dirancang untuk secara
langsung membandingkan efek tiotropium pada orang-orang daripada salmeterol pada
risiko eksaserbasi sedang dan berat. Sebuah kelompok plasebo tidak termasuk dalam
penelitian ini, karena ada bukti substansial keunggulan dari tiotropium dan salmeterol .
8,12
Selanjutnya, perbandingan dua kelompok yang aktif pengobatan ini sejalan dengan
relevansi baru tumbuh komparatif menurut penelitian efektivitas mengenai pengobatan
tersebut.15,16
METODE
Desain studi dan Pengawasan
Kami melakukan 1 tahun, acak, double-blind, percobaan parallel secara
kelompok di 725 pusat kota di 25 negara untuk membandingkan efek dari tiotropium
(Spiriva, Boehringer Ingelheim) dengan salmeterol (Serevent, GlaxoSmithKline) pada
eksaserbasi sedang dan berat pada pasien dengan PPOK. 17 eksaserbasi sedangsangat berat penelitian dilakukan sesuai dengan ketentuan pedoman Deklarasi Helsinki
(1996) dan Good Clinical Practice. Semua pasien diberikan informed consent tertulis
sebelum prosedur penelitian dilakukan. Komite pengarah ilmiah (yang terdiri dari dua
peneliti akademis dan peneliti klinis eksternal) dan tiga karyawan Boehringer Ingelheim
mengembangkan desain dan konsep penelitian, menyusun rencana statistik, memiliki
akses penuh ke data, dan menginterpretasikan data. Pemantauan di lokasi dan

manajemen situs yang didukung oleh organisasi penelitian kontrak (PAREXEL). Draft
pertama naskah dan selanjutnya revisi ditulis oleh semua penulis, dan semua penulis
membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Analisis statistik
dilakukan oleh seorang karyawan dari sponsor. Semua penulis memiliki akses penuh ke
data dan menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis, serta kesetiaan dari
studi untuk protokol. (Protokol, termasuk rencana analisis statistik, tersedia dengan teks
lengkap artikel ini di NEJM.org.) Sebuah komite etik independen atau kelembagaan
dewan peninjau di setiap pusat berpartisipasi dan disetujui protokol sebelum dimulainya
penelitian. Selain itu, papan data dan keamanan pemantauan independen dan komite
ajudikasi kematian dipaparkan (Bagian 10 dalam Lampiran Tambahan, tersedia di
NEJM.org).
Akhir Poin
Yang paing utama adalah waktu untuk eksaserbasi awal PPOK. Waktu untuk
eksaserbasi awal terpilih sebagai alasan utama karena kurangnya pengaruh dari terapi
tambahan atau dengan terjadinya beberapa eksaserbasi pada beberapa pasien. 17 Yang
kedua adalah keamanan termasuk saat akhir percobaan, jumlah serangan, efek
samping yang serius, dan kematian (Bagian 2 dalam Lampiran Tambahan).
Eksaserbasi didefinisikan sebagai peningkatan atau onset baru yang lebih dari satu
gejala PPOK (batuk, dahak, mengi, dyspnea, atau sesak dada), dengan setidaknya
satu gejala yang berlangsung 3 hari atau lebih dan dokter mengharuskan pasien untuk
memulai pengobatan dengan glukokortikoid sistemik, antibiotik, atau keduanya (kriteria
untuk eksaserbasi sedang) atau untuk merawat inapkan pasien (kriteria untuk
eksaserbasi berat). Penentuan akhir eksaserbasi itu dibuat atas dasar penilaian klinis
peneliti. Data eksaserbasi (menurut percobaan), serta sumber daya kesehatan yang
digunakan untuk mengobati eksaserbasi tersebut, dikumpulkan melalui kuesioner yang
diberikan selama kunjungan klinik rutin dan kontak telepon. Ketika seorang peneliti
melaporkan kasus pneumonia, ia harus mempertanyakan apakah penelitian tersebut
telah dikonfirmasi oleh tatap langsung dengan pasien.
Pasien
Pasien yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian jika mereka
setidaknya 40 tahun dan memiliki riwayat merokok dari 10 pak/tahun atau lebih,
terdiagnosis PPOK, volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV1) setelah
bronkodilatasi dari 70 % dari nilai prediksi, 18 rasio FEV1 kapasitas vital paksa (FVC)
70%, dan mempunyai riwayat setidaknya satu eksaserbasi yang mengarah ke
pengobatan dengan glukokortikoid sistemik atau antibiotik atau rawat inap dalam tahun
sebelumnya. Spirometri (FEV1 dan FVC) dilakukan pada kunjungan skrining sesuai
dengan pedoman dari American Thoracic Society 19 dan hanya digunakan untuk
penilaian tingkat keparahan PPOK. Pengukuran pasca bronkodilator dilakukan 30 menit

setelah pasien menghirup 400 mg albuterol. Aliran puncak sehari-hari tercatat selama 4
bulan di subkelompok pasien, dalam hubungannya dengan analisis genotip (untuk
rincian, lihat Bagian 5 dalam Lampiran Tambahan); Data tersebut tidak dilaporkan di
sini. Keterangan lengkap mengenai kriteria eksklusi disediakan dalam Pasal 6 dalam
Lampiran Tambahan.
Prosedur
Setelah periode 2 minggu, pasien yang memenuhi syarat secara acak
ditugaskan untuk menerima, selama 1 tahun, baik 18 ug tiotropium sekali sehari,
dengan HandiHaler inhalasi (Boehringer Ingelheim), ditambah plasebo dua kali sehari,
dipakai dengan menekankan, sesuai ukuran dosis inhaler, atau 50 ug salmeterol dua
kali sehari melalui penekanan, sesuai ukuran dosis inhaler, ditambah plasebo sekali
sehari, dengan Handi-Haler (untuk rincian, lihat Bagian 7 dalam Lampiran Tambahan).
Semua pasien diberi instruksi dalam penggunaan HandiHaler, inhaler diukur dosisnya
pada kunjungan 1 (screening) dan 2 (pengacakan). Penggunaan obat pada
didefinisikan sebagai terapi awal pasien menerima bersamaan pada saat kunjungan
skrining (kunjungan 1). Selama jangka waktu ini , pasien yang menerima tiotropium
diminta untuk beralih ke 40 ug ipratropium empat kali sehari, dan terapi ini dihentikan
pada saat dilakukan pengacakan. Pasien yang menerima 2-agonis long-acting
diizinkan untuk melanjutkan penggunaan obat yang telah berjalan. Pasien yang
menerima kombinasi fixeddose dari 2-agonis long-acting dan glukokortikoid inhalasi
diperintahkan untuk beralih ke menghirup glukokortikoid monoterapi pada awal fase
pengobatan penelitian. Pasien diizinkan untuk melanjutkan pengobatan biasa untuk
mereka yang PPOK, kecuali untuk obat antikolinergik dan longacting 2-agonis, selama
fase pengobatan double-blind.
Tata Cara
Setelah pengacakan, kunjungan klinik dijadwalkan pada bulan 2, 4, 8, dan 12,
dan panggilan telepon bulanan dijadwalkan diantara kunjungan. Pasien menyelesaikan
catatan harian, dan catatan dikaji pada setiap kunjungan studi untuk menilai kepatuhan
terhadap pengobatan dan untuk menentukan apakah gejala pernapasan memenuhi
kriteria untuk eksaserbasi. Kepatuhan tidak sistematis dinilai selama persidangan.
Selama kunjungan klinik dan panggilan telepon bulanan, kuesioner diberikan untuk
mengumpulkan rincian tentang eksaserbasi PPOK. Efek samping yang mengarah ke
penghentian pengobatan dan efek samping yang serius termasuk peristiwa yang fatal
dicatat pada saat setiap kunjungan klinik. Pasien yang prematur dihentikan pengobatan
diikuti status vital (yaitu, apakah mereka masih hidup, dan jika mereka telah meninggal,
penyebab utama kematian) sampai akhir masa pengobatan yang direncanakan dari 360
hari. Informasi mengenai status penting dianggap lengkap untuk pasien yang
menghadiri semua kunjungan sepanjang hari 360 dan bagi mereka yang prematur

dihentikan studi obat tapi yang status penting dikonfirmasi pada hari ke 360.
Pengungkapan prosedur pengacakan dan prosedur untuk menyembunyikan
pengobatan tugas yang diberikan di Bagian 8 dalam Lampiran Tambahan.
Analisis Statistik
Kami memperkirakan bahwa dengan ukuran sampel sekitar 6800 pasien (3400 di
masing-masing kelompok perlakuan), studi ini akan memiliki kekuatan 80% untuk
mendeteksi penurunan 10% dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol dalam
risiko eksaserbasi pertama, dengan dua-tes sisi untuk hipotesis nol dari rasio bahaya
dari 1 pada tingkat signifikansi 0,05. Sebuah reestimation prespecified dari ukuran
sampel (dengan tugas pengobatan tersembunyi) atas dasar tingkat kejadian
diperkirakan dilakukan menjelang akhir fase rekrutmen awalnya direncanakan dan
mengakibatkan peningkatan ukuran sampel dengan total 7350 pasien (Bagian 9 dalam
Lampiran Tambahan).
Analisis spesifikasi dan keamanan termasuk semua pasien yang mengalami
pengacakan dan yang menerima setidaknya satu dosis obat . yang terpenting pada
penelitian pertama dan kedua dianalisis dengan menggunakan model regresi Cox
proportional- termasuk istilah untuk pengumpulan dan pengobatan; pooling dilakukan
untuk perhitungan pusat studi yang merekrut,kurang dari empat pasien. Nilai P dihitung
dengan menggunakan Wald chi-square statistik. Kaplan-Meier plot dibangun, dan tes
log-rank juga dilakukan.
Jumlahnya dibandingkan antar kelompok percobaan dengan menggunakan
regresi Poisson dengan koreksi untuk pengacakan dan penyesuaian untuk hasil
pengobatan. Untuk memungkinkan perbedaan yang jelas antar peristiwa, episode
individu eksaserbasi harus dipisahkan oleh celah minimal 7 hari.
Sesuai dengan desain penelitian, eksaserbasi tidak sistematis ditindaklanjuti
setelah penghentian lebih awal pasien dari pengobatan. 17 Oleh karena itu, dalam
analisis efikasi, hanya eksaserbasi dengan onset selama ini pasien menerima
perawatan yang included.7, 20 Pasien yang menarik diri dari percobaan lebih awal tanpa
pernah eksaserbasi dianggap sebagai memiliki tidak eksaserbasi, dan dalam analisis
data mereka disensor pada saat penarikan. Dalam analisis kedua, tidak ada koreksi
untuk beberapa pengujian yang telah dibuat.
Analisis subkelompok dilakukan saat awal dan akhir dengan menggunakan
model yang dijelaskan di atas, dengan persyaratan tambahan untuk subkelompok dan
interaksi subkelompok dengan percobaan. Sebuah analisis subkelompok dilakukan
sesuai dengan pasien yang menerima glukokortikoid inhalasi secara konsisten selama
masa pengobatan dibandingkan pasien yang tidak menerima glukokortikoid inhalasi
selama masa pengobatan. Tingkat kejadian efek samping yang serius dihitung sebagai

jumlah pasien dengan kejadian dibagi dengan waktu resiko. Tingkat kematian dari
setiap penyebab dianalisis dengan menggunakan regresi Cox, dengan pengobatan
sebagai kovariat. Sebuah analisis Kaplan Meier juga dilakukan.
HASIL
Pasien
Pasien yang terdaftar antara Januari 2008 dan April 2009. Sebanyak 7.384 pasien
mengalami pengacakan, dan 7.376 pasien (3707 dalam kelompok tiotropium dan 3669
pada kelompok salmeterol) menerima setidaknya satu dosis obat (Gbr. 1). Karakteristik
dasar dari pasien, termasuk kondisi hidup bersama, yang seimbang antara kelompok
perlakuan (Tabel 1, dan Pasal 11 dalam Lampiran Tambahan). Lebih sedikit pasien
dalam kelompok tiotropium dibandingkan kelompok salmeterol menarik diri dari
penelitian prematur: 585 pasien (15,8%) vs 648 pasien (17,7%) (rasio hazard dengan
tiotropium, 0,88; 95% confidence interval [CI], 0,78-0,98 ; P = 0,02). The Kaplan-Meier
plot untuk waktu untuk penghentian pengobatan ditunjukkan pada Gambar 2A. Koleksi
status penting sampai hari 360 adalah lengkap untuk 99,1% dari pasien.

Eksaserbasi
Ada 4411 episode individu eksaserbasi antara 2.691 pasien; 44% dari pasien dengan
eksaserbasi PPOK memiliki moderat pada awal sidang (tahap II PPOK, menurut
klasifikasi Global Initiative untuk Obstruktif Kronis Penyakit Paru [GOLD], 1 yang
menentukan empat tahap PPOK mulai dari tahap I, yang menunjukkan penyakit ringan,
untuk tahap IV, menunjukkan penyakit yang sangat parah). Waktu untuk eksaserbasi
pertama meningkat sebesar 42 hari dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol
(187 hari vs. 145 hari, yang mewakili waktu sampai setidaknya 25% dari pasien [kuartil
pertama] memiliki eksaserbasi pertama ), yang berhubungan dengan pengurangan 17%
risiko dengan tiotropium (rasio hazard, 0,83; 95% CI, 0,77-0,90; P <0,001). Gambar 2B
menunjukkan plot Kaplan-Meier untuk waktu untuk eksaserbasi pertama. Mengingat
fakta bahwa kurang dari 50% dari pasien memiliki eksaserbasi (2691 dari 7376 pasien
[36,5%]), itu tidak mungkin untuk menghitung waktu rata-rata untuk eksaserbasi
pertama; Oleh karena itu, waktu untuk eksaserbasi pertama di kuartil pertama pasien
dihitung sebagai gantinya.
Tiotropium dibandingkan dengan salmeterol secara signifikan mengurangi risiko
eksaserbasi sedang sebesar 14% (rasio hazard, 0,86; 95% CI, 0,79-0,93; P <0,001)
dan eksaserbasi berat 28% (rasio hazard, 0,72; 95% CI, 0,61-0,85; P <0,001). The
Kaplan-Meier plot untuk waktu eksaserbasi parah pertama ditunjukkan pada Gambar
2C. Selain itu, tiotropium mengurangi risiko eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan
dengan glukokortikoid sistemik sebesar 23% (rasio hazard, 0,77; 95% CI, 0,69-0,85; P
<0,001), eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik sebesar 15%
(rasio hazard, 0,85; 95% CI, 0,78-0,92; P <0,001), dan eksaserbasi yang mengarah ke
pengobatan dengan baik glukokortikoid sistemik dan antibiotik sebesar 24% (rasio
hazard, 0,76; 95% CI, 0,68-0,86; P <0.001) (Bagian 3 dalam Lampiran Tambahan).
Tingkat tahunan eksaserbasi adalah 0,64 pada kelompok tiotropium dan 0,72 pada
kelompok salmeterol, sesuai dengan pengurangan 11% dalam tingkat eksaserbasi
dengan tiotropium (rasio tingkat, 0,89; 95% CI, 0,83-0,96; P = 0,002). Pengobatan
dengan tiotropium secara signifikan mengurangi tingkat tahunan eksaserbasi moderat
sebesar 7% (0.54 vs 0,59; rasio tingkat, 0,93; 95% CI, 0,86-1,00; P = 0,048) dan tingkat
tahunan eksaserbasi berat oleh 27% (0,09 vs . 0,13; rasio tingkat, 0,73; 95% CI, 0,660,82; P <0.001) (Bagian 3 dalam Lampiran Tambahan). Selain itu, tiotropium
mengurangi tingkat eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan glukokortikoid
sistemik sebesar 18% (0,33 vs 0,41; rasio tingkat, 0,82; 95% CI, 0,76-0,90; P <0,001),
eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik oleh 10 % (0,53 vs 0,59;
rasio tingkat, 0,90; 95% CI, 0,84-0,97; P = 0,004), dan eksaserbasi yang mengarah ke
pengobatan dengan baik glukokortikoid sistemik dan antibiotik sebesar 20% (0,23 vs
0,28; rasio tingkat, 0,80; 95% CI, 0,73-0,88; P <0.001) (Bagian 3 dalam Lampiran
Tambahan).

Efek dari tiotropium dibandingkan dengan salmeterol pada waktu untuk eksaserbasi
pertama dan tingkat tahunan eksaserbasi per pasien yang konsisten di seluruh
subkelompok dikelompokkan menurut umur, jenis kelamin, status merokok (perokok
aktif vs perokok pasif), tingkat keparahan PPOK (GOLD stage ), indeks massa tubuh,
dan penggunaan atau tidak menggunakan glukokortikoid inhalasi pada awal (Gambar.
3, dan Pasal 4 dalam Lampiran Tambahan). Pasien dengan indeks massa tubuh rendah
atau PPOK sangat parah tampaknya mendapatkan manfaat paling banyak dari terapi
tiotropium (Gbr. 3). Namun, nilai P untuk tes dari interaksi antara efek pengobatan dan
subkelompok adalah 0,17 untuk subkelompok sesuai dengan indeks massa tubuh dan
0,05 untuk subkelompok sesuai dengan tahap GOLD. Dalam analisis, penurunan
serupa dalam risiko eksaserbasi dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol
diamati antara 2.932 pasien yang menggunakan glukokortikoid inhalasi bersamaan
selama masa studi-pengobatan (rasio hazard, 0,91; 95% CI, 0,82 untuk 1,02), serta
antara 4046 pasien yang tidak menggunakan glukokortikoid inhalasi setiap saat selama
masa studi-pengobatan (rasio hazard, 0,81; 95% CI, 0,72-0,91). Dalam analisis
subkelompok pasien yang menerima glukokortikoid inhalasi pada awal tetapi tidak
menerima mereka selama masa studi pengobatan dibandingkan pasien yang menerima
glukokortikoid inhalasi pada awal dan terus menerima mereka selama masa
pengobatan studi, tingkat eksaserbasi tahunan di kelompok tiotropium adalah 0.67
(95% CI, 0,57-0,79) di antara 395 pasien yang menghentikan penggunaan
glukokortikoid inhalasi, dibandingkan dengan 0,78 (95% CI, 0,73-0,85) di antara 1.452
pasien yang terus menerima mereka; tingkat eksaserbasi tahunan pada kelompok
salmeterol adalah 0,86 (95% CI, 0,74-0,99) di antara 416 pasien yang menghentikan
penggunaan glukokortikoid inhalasi, dibandingkan dengan 0,81 (95% CI, 0,75-0,88) di
antara 1.401 pasien yang terus untuk menerima.

KESELAMATAN
Sebanyak 545 pasien (14,7%) pada kelompok tiotropium dan 606 (16,5%) pada
kelompok salmeterol melaporkan efek samping yang serius selama studi pengobatan
periode (Tabel 2). Efek samping yang paling umum yang serius dengan frekuensi 0,5%
atau lebih besar adalah eksaserbasi PPOK, yang terjadi pada 270 pasien (7,3%) pada
kelompok tiotropium dan 335 (9,1%) pada kelompok salmeterol (Pasal 12 dalam
Tambahan ).
Sebanyak 180 kasus pneumonia dilaporkan, dimana 158 (87,8%) yang dikonfirmasi
radiologis (70 pada kelompok tiotropium dan 88 pada kelompok salmeterol). Ada lebih
banyak pasien dengan setidaknya satu episode radiologis dikonfirmasi pneumonia di
antara mereka yang menerima pengobatan bersamaan dengan glukokortikoid inhalasi
selama minimal 1 hari selama masa studi pengobatan dibandingkan mereka yang tidak

menerima glukokortikoid inhalasi selama masa studi pengobatan - 89 dari 3330 pasien
(2,7%), di antaranya 72 diperlukan rawat inap, dibandingkan dengan 59 dari 4046
pasien (1,5%), di antaranya 46 rumah sakit yang dibutuhkan.
Ada 142 kematian selama masa pengobatan yang direncanakan dari 360 hari
(termasuk kematian di antara pasien yang telah ditarik dari studi prematur dan yang
status penting tercatat 360 hari): 64 pada kelompok tiotropium dan 78 pada kelompok
salmeterol (rasio hazard dengan tiotropium, 0,81; 95% CI, 0,58-1,13). Tambahan
Informasi yang diberikan dalam Bagian 13 dalam Lampiran Tambahan.
DISKUSI
Tiotropium, dibandingkan dengan salmeterol, secara signifikan menekan waktu untuk
eksaserbasi pertama sedang atau berat PPOK dan secara signifikan menurunkan
tingkat eksaserbasi pertahunnya pada pasien dengan PPOK sedang sampai sangat
berat. Manfaat dengan tiotropium terlihat konsisten di semua sub kelompok utama yang
dibandingkan dalam percobaan ini dan dari penggunaan glukokortikoid inhalasi.
Percobaan selama 1 tahun ini dirancang dan didukung untuk mengetahui akhir dari
eksaserbasi sedang dan berat, salah satu dari hasil-pasien yang paling relevan, dengan
efek penting pada keluarga pasien, perawat, penyedia layanan kesehatan. 4-6 Setiap
eksaserbasi yang dapat dihindari akan bermanfaat dari sudut pandang pasien dan
sistem perawatan kesehatan dan merupakan tujuan utama dalam pengobatan PPOK. 1,2
Sebelumnya uji coba jangka panjang yang besar, telah menunjukkan bahwa kedua
salmeterol dan tiotropium mengurangi tingkat eksaserbasi. 8,12 Namun, sampai saat ini,
belum ada bukti yang cukup dari perbandingan langsung dari dua obat; Oleh karena itu,
pedoman saat ini belum mendukung agen long-acting satu dan yang lain untuk pasien
dengan PPOK.1,2
The Kaplan-Meier menganalisis waktu untuk eksaserbasi pertama dengan tiotropium
dibandingkan dengan salmeterol menjadi jelas manfaatnya pada awal sekitar 1 bulan
setelah memulai pengobatan dan dipertahankan selama periode penelitian 1 tahun.
Dengan demikian, tampaknya tidak mungkin bahwa ada perbedaan dalam pemakaian
tiotropium dan salmeterol yang menyebabkan penghentian awal pengobatan pasien
dalam kelompok yang tidak memiliki respon terhadap obat tersebut. Tiotropium dan
salmeterol bukan hanya telah terbukti mengurangi keterbatasan aliran udara dan
hiperinflasi, tetapi juga secara langsung atau tidak langsung berpengaruh pada
berbagai aspek inflammation paru.21,22 Namun, relevansi mekanisme ini berhubungan
dengan perbedaan eksaserbasi yang tetap diamati pada akhir penentuan. Perbedaan
yang diamati mungkin karena perbedaan dalam sistem aerosolizing, ukuran partikel
aerosol, atau distribusi obat di paru-paru yang juga tidak diketahui.

Tingkat eksaserbasi tahunan dalam penelitian ini lebih rendah dibandingkan dengan
percobaan besar yang melibatkan pasien dengan PPOK, seperti Percobaan besar
dengan inhalasi Steroid dan long-acting 2 Agonis (TRISTAN) 23 dan percobaan menuju
Revolusi PPOK dalam bidangKesehatan (TORCH; ClinicalTrials. nomor gov,
NCT00268216), 8 serupa dengan dampak potensi jangka panjang percobaan terhadap
fungsi Tiotropium (UPLIFT, NCT00144339), 12 dan lebih tinggi dibandingkan dalam
percobaan 1 tahun terakhir membandingkan efektivitas 2-agonists. 24 variabilitas ini
mungkin mencerminkan perbedaan dalam kriteria inklusi dan obat bersamaan, seperti
glukokortikoid inhalasi, bahwa pasien diizinkan untuk menerima. Dalam uji coba kami,
konsisten dengan rekomendasi pedoman saat ini, terapi bersamaan dengan
glukokortikoid inhalasi diizinkan tapi tidak wajib, karena populasi pasien termasuk
sebagian besar pasien dengan PPOK sedang (tahap II GOLD). Sekitar 40% dari pasien
menerima terapi bersamaan dengan glukokortikoid inhalasi secara konsisten selama
masa studi pengobatan. Dalam analisis post hoc, pengobatan dengan tiotropium
menurunkan risiko eksaserbasi lebih dari melakukan pengobatan dengan salmeterol
baik pada pasien yang menerima glukokortikoid inhalasi dan pada mereka yang tidak
menerima, menunjukkan bahwa manfaat dari tiotropium lebih bagus dari penggunaan
inhalasi glukokortikoid.
Selain itu, tingkat eksaserbasi antara pasien dalam kelompok tiotropium yang menerima
glukokortikoid inhalasi pada awal tetapi tidak terus menerus menerima selama masa
percobaan tidak lebih tinggi daripada mereka yang menerima glukokortikoid inhalasi
pada awal dan terus menerima mereka selama percobaan. Temuan ini konsisten
dengan hasil PPOK dan Seretide: a Multi-Center Intervention and Characterization
(Cosmic), yang menunjukkan bahwa penghentian fluticasone selama 1 tahun setelah 3
bulan pemakaian dalam periode dengan kombinasi tetap fluticasone dan salmeterol
tidak berhubungan dengan peningkatan eksaserbasi sedang atau berat. 25
Perbedaan antara 2 kelompok ada di proporsi pasien menghentikan pengobatan yang
terlihat dalam penelitian lain yang melibatkan pasien dengan PPOK dan yang paling
sering dikaitkan dengan perbedaan relatif dalam efikasi, keamanan, atau kedua agen
yang digunakan dalam study.7,12,6,27 Demikian pula, kami mengamati tingkat signifikan
yang lebih tinggi dari penghentian dini pengobatan pada kelompok salmeterol
dibandingkan kelompok tiotropium. Namun, dibandingkan dengan perbedaan antara
kelompok yang telah terlihat dalam studi plasebo-terkontrol, perbedaan mutlak cukup
kecil (1,9 poin persentase). Kedua tiotropium dan salmeterol memiliki profil keselamatan
yang telah dijelaskan dengan baik di literature. 28-31 Secara keseluruhan, kejadian efek
samping yang serius, efek samping yang mengarah ke penghentian pengobatan, dan
kejadian yang fatal dibuat sama di seluruh perawatan.

Singkatnya, di antara pasien dengan PPOK riwayat eksaserbasi sedang dan sangat
berat, tiotropium lebih efektif dibandingkan salmeterol di semua eksaserbasi yang dinilai
dan di semua sub kelompok utama. Hasil uji coba besar ini menyediakan data yang
menjadi dasar pilihan terapi bronkodilator long-acting untuk pengobatan pemeliharaan
PPOK.