GINEKOLOGI

Sensitivitas dan spesifisitas tes skrining/penyaringan urin yang

digunakan

dalam

kondisi

darurat

untuk

mendeteksi

kehamilan trimester pertama yang abnormal

TUJUAN: Untuk mengevaluasi kinerja tes urin komersial untuk
menyaring kehamilan trimester pertama yang abnormal pada
wanita yang hadir ke ruang gawat darurat.
DESAIN STUDI: Dalam kohort observasional prospektif ini,
wanita dengan kehamilan trimester pertama yang dikonfirmasi
(usia kehamilan <12 minggu) yang memberikan sampel urin untuk
mendiagnosis kelangsungan kehamilan mereka. Kelangsungan
kehamilan dan pengujian lokasi dikonfirmasi dengan USG dan /
atau laparoskopi.
HASIL: Dari 815 pasien yang memenuhi syarat untuk penelitian,
12 dikeluarkan karena tidak memiliki kehamilan yang dikonfirmasi
(n = 6) atau tidak ditindaklanjuti (n = 6). Sebanyak 803 pasien
menjalani pengujian dan menyelesaikan tindak lanjut. Probabilitas
pretest dari kehamilan annormal adalah 44% (9% untuk kehamilan
ektopik dan 35% untuk keguguran). Tes memiliki parameter
berikut untuk mengidentifikasi kehamilan abnormal pada trimester
pertama (sensitivitas, 13%; 95% interval kepercayaan [CI], 10-17,
spesifisitas, 82%, 95% CI, 78-86; nilai prediksi positif, 36 ; 95%
CI, 28-46; nilai prediksi negatif, 54; 95% CI, 50-58, akurasi, 47%,
rasio kemungkinan positif, 0,74; 95% CI, 0,53-1,03; rasio
kemungkinan negatif, 1,06; 95% CI, 1-1,12). Reproduksibilitas tes
dalam penelitian kami adalah tinggi (indeks kappa antara pembaca,
0,89; 95% CI, 0,77-1).

KESIMPULAN: Dalam keadaan darurat, kami tidak dapat

mengkonfirmasi bahwa tes komersial cukup untuk mendeteksi atau
mengecualikan pada kehamilan abnormal trimester pertama.
Kata kunci: kehamilan abnormal, trimester pertama, Inexscreen,
kehamilan, tes skrining, sensitivitas, spesifisitas
Perdarahan vagina dan nyeri panggul adalah keluhan umum di
fasilitas darurat.1 Setelah diagnosis kehamilan ditegakkan, langkah
berikutnya adalah untuk mengidentifikasi lokasi dan kelangsungan
kehamilan ini.2 Diagnoses diferensial/banding utama adalah
keguguran dan kehamilan ektopik. Penggunaan USG vagina (VUs)
dan b-hCG kuantitatif adalah alat diagnostik utama. 3 Modalitas
diagnostik ini dapat memakan waktu dan cukup mahal. Pencarian
biomarker untuk keguguran dan kehamilan ektopik telah dikejar
oleh banyak peneliti.4-6
Kekhasan b-hCG dan tingkat plasmatik berbeda dalam kehamilan
normal dan abnormal yang mengakibatkans industri medis untuk
meluncurkan Inexscreen di pasar (Humasis Co, Ltd, Gyeonggi-do,
Korea), tes urin point-of-care (di dekat tempat tidur pasien).
Inexscreen adalah tes aliran lateral kemih dengan 2 jendela, A dan
B. Jendela "A" mendeteksi hCG utuh (i-hCG) dan jendela "B"
mendeteksi fragmen/pecahan b-core, b-hCG yang sobek dan
isoform b -hCG. Isoform ini disebut protein yang terkait dengan
human chorionic gonadotropin (hCGRP). Rasio HCGRP: i-hCG
secara signifikan menurun pada kehamilan ektopik dan keguguran.
Karena tes urin cepat, tanpa perlu peralatan khusus atau staf
khusus, Inexcreen dikembangkan sebagai alat skrining untuk
mengecualikan kehamilan abnormal. Pada tahun 2011, Mazouz
dkk7 menerbitkan hasil awal Inexscreen dalam konteks klinis.
Menurut data mereka, Inexscreen memiliki nilai prediksi negatif
99,3% dan 96,6% untuk masing masing kehamilan ektopik dan

keguguran,.7 Nilai prediksi negatif> 99% untuk kehamilan ektopik

sangat ideal dalam konteks klinis, mengingat fakta waktu dan
biaya dapat dikurangi. Namun, penulis menyadari laporan pertama
ini harus dikuatkan dengan studi yang lebih besar.7 Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk memperkirakan akurasi diagnostik dari
uji Inexscreen dibandingkan dengan ultrasonography dan operasi
dalam mendiagnosis kehamilan abnormal pada trimester pertama.
BAHAN DAN METODE
Peserta
Populasi penelitian terdiri dalam serangkaian subyek yang
berturut-turut hadir di gawat darurat ginekologi (GED) Rumah
Sakit de Clnicas de Porto Alegre antara April 14, 2011, dan 31
Oktober 2013.
Rekrutmen peserta
Wanita hamil tua yang berturut-turut antara 14 dan 49 tahun yang
hadir ke GED untuk berbagai alasan diundang untuk berpartisipasi
dalam penelitian ini.
Kriteria inklusi dan eksklusi
Subyek dimasukkan jika mereka memiliki usia kehamilan <12
minggu sesuai dengan periode menstruasi terakhir atau USG
sebelumnya. Subjek dikeluarkan jika kehamilan mereka tidak
dikonfirmasi oleh b-hCG urin, jika mereka memiliki kehamilan>
12 minggu, atau jika mereka tidak memberikan persetujuan secara
tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Kehamilan dan
usia kehamilan dikonfirmasi masing-masing oleh urin dan/atau
serum b-hCG dan USG,.
Pengumpulan data

Setelah menandatangani persetujuan tertulis, kuesioner standar

diperoleh. Selanjutnya, sampel urin segar dikumpulkan dari pasien
untuk teks indeks (Inexscreen). Peserta ditindaklanjuti dengan seri
plasma b-hCG dan USG transvaginal. Dalam kasus kehamilan
yang lokasinya tidak diketahui, subjek ditindaklanjuti setiap 48
jam atau setiap minggu sampai hasil kehamilan diidentifikasi.
Standar acuan dan dasar pemikiran
USG transvaginal digunakan sebagai standar acuan untuk
mengkonfirmasi

kehadiran

kelayakan

kehamilan,

atau

kehamilanyang tidak layak. VUs dilakukan dalam waktu 4 jam

setelah tes Inexscreen. Kehamilan yang layak didefinisikan sebagai
adanya embrio / janin intrauterine dengan aktivitas jantung.
Keguguran didefinisikan oleh tidak adanya detak jantung yang
terlihat dalam embrio dengan panjang dari kepala ke ekor bayi> 7
mm, atau jika diameter kantung kehamilan rata-rata adalah> 25
mm dan tidak ada struktur yang divisualisasikan di dalam.
Algoritma diagnostik yang diterbitkan oleh Mol dkk8 digunakan
untuk

diagnosis

kehamilan

ektopik.

Kehamilan

ektopik

dikonfirmasi oleh operasi dan laporan patologi.

Spesifikasi teknis
Inexscreen adalah tes indeks untuk skrining kelayakan atau
ketidaklayakan pada trimester pertama kehamilan. Spesimen urin
dikumpulkan di wadah plastik yang bersih, kering, dan Inexscreen
dijalankan dalam waktu 10 menit dari pengumpulann sample.
Dengan pipet sekali pakai yang disediakan dengan Inexscreen, 5
tetes urine dimuat ke dalam sampel dari perangkat uji Inexscreen.
Interpretasi dari hasil tes dilakukan setelah 5 menit, sesuai dengan
instruksi produsen. Secara singkat, uji Inexscreen memiliki 2
jendela (A dan B), dan 2 jalur di setiap jendela (C dan T). Jalur C
adalah pengendalian internal; jika tidak ada dalam salah satu

jendela, tes tersebut akan dibuang dan pengujian baru akan

digunakan. Intensitas garis T didefinisikan oleh perbedaan visual
dengan standar yang diberikan oleh produsen. Intensitas garis lulus
dalam sistem penilaian dari bilangan bulat antara 0 dan 10. Pisah
batas antara normal dan abnormal mengikuti petunjuk produsen.
Sebuah rasio intensitas garis A> B dianggap abnormal; rasio A <B
dianggap normal.
Orang yang melaksanakan dan membaca Inexscreen
Dua ahli dalam pembacaan Inexscreen (JLG, RFS) dilatih dan
diawasi dokter klinis (n = 8), residen dan mahasiswa kedokteran
yang berada di jadwal rotasi setiap bulan (total n = 37 / 30,5
bulan).

Para

dokter,

residen,

dan

mahasiswa

kedokteran

mengevaluasi intensitas garis T di jendela A dan B.

Orang yang melaksanakan USG dan analisis patologis
Dewan ahli radiologi dan patologis yang bersertifikat bertanggung
jawab untuk melaksanakan USG transvaginal dan analisis
patologis, masing-masing. Pembaca Inexscreen tes, ahli radiologi,
dan patologis tidak mengetahui terhadap hasil tes lain masingmasing.
Metode statistik dan ukuran sampel
Kinerja tes Inexscreen dihitung dengan menggunakan tingkat
kepercayaan 95% (CI) untuk sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi
positif dan negatif, dan rasio kemungkinan positif dan negatif.
Indeks kappa digunakan untuk menilai kesepakatan antar dan
intraobserver. Reproduksibilitas tes, yaitu, normal atau abnormal,
yang

diverifikasi

antara

pengamat

independen

dengan

menggunakan 60 kasus yang terdiri dari seluruh spektrum hasil

pengujian (yaitu, dari 0 sampai 10). Gambar digital dari garis A
dan B dari 60 kasus diambil dan disimpan dalam file. Hasil dari

peneliti senior (RFS) dibandingkan dengan hasil peneliti naif untuk

kesepakatan interobserver. Peneliti senior memberikan nilai pada
60 kasus yang sama di 2 kesempatan yang berbeda untuk
kesepakatan

intraobserver.

Analisis

dilakukan

dengan

menggunakan Prism 6.0 (GraphPad, San Diego, CA), kalkulator

kappa online (http: // assarstats.net/kappa.html) dan kalkulator tes
diagnostik online (http: //. Araw mede.uic.edu/cgi -bin /
testcalc.pl).
Ukuran sampel dihitung sesuai dengan nomogram yang dijelaskan
dalam literatur.9 Parameter berikut digunakan: kejadian kehamilan
ektopik yang diperkirakan dari 10% ( 5%) dan spesifisitas yang
diperkirakan dari 95% (dengan presisi 5%). Perhitungan ukuran
sampel menghasilkan jumlah total 730 subyek. Untuk kasus
keguguran, di mana kejadian keguguran yang diperkirakan adalah
40%, jumlah minimal subyek adalah 180. Dengan parameter ini
kami mampu memverifikasi dengan CI 95%, bahwa Inexscreen
memiliki spesifitas antara 90 dan 100% untuk mendiagnosis
kehamilan ektopik pada populasi di mana prevalensinya adalah
antara 5 sampai 15%.
Masalah etika
Penelitian ini disampaikan dan disetujui oleh Comite de ETICA em
Pesquisa Hospital de Clnicas de Porto Alegre, kelembagaan
dewan peninjau lokal (no. 11-0113). Inexscreen dievaluasi dalam
GED di Rumah Sakit de Clnicas de Porto Alegre, di Porto Alegre,
RS, Brasil.
HASIL
Awal dan akhir tanggal perekrutan
Pengumpulan data dilakukan antara 14April 2011, dan 28 Oktober
2013.

Karakteristik klinis dan demografi populasi penelitian

Sebagian besar peserta berkulit putih dan usia kehamilan rata-rata
adalah 8.1, 6.5, dan 7.9 minggu masing-masing untuk kehamilan
intrauterine, kehamilan ektopik dan keguguran, (Tabel 1).
Jumlah peserta
Sebanyak 815 tes Inexscreen digunakan dalam penelitian ini dan
tidak satupun dari mereka dibuang karena rusak (yaitu, garis
kontrol negatif). Enam subyek tidak memenuhi kriteria inklusi dan
dikeluarkan; enam hilang untuk tindaklanjut. Sebanyak 803 subyek
memenuhi kriteria inklusi dan memiliki USG Vaginal atau
diserahkan ke operasi (Gambar). Median tindak lanjut adalah 3
hari (kisaran, 1-60 hari).
Interval waktu antara hasil tes
Interval waktu antara tes Inexscreen dan USG vagina adalah 4 jam
atau kurang. Tidak ada pengobatan yang diberikan di antara waktu
jeda tsb.
Distribusi tingkat keparahan penyakit
Sebanyak 125 subjek asimtomatik tanpa gejala yang dengan atau
tidak faktor risiko > 1. Subyek asimtomatik tanpa faktor risiko
terdiri 6,6% (53 dari 803) dari populasi penelitian. Dari 53 subyek
tersebut, 39,6% mengalami kehamilan abnormal (3 kasus yang
kehamilan ektopik, 18 kasus keguguran). Mayoritas subyek
(93,4%) mengalami nyeri panggul dan / atau perdarahan vagina.
Tabulasi silang dari Inexscreen dan USG transvaginal
Semua 803 subjek yang dimasukkan dalam penelitian menjalani
USG transvaginal dan memiliki sampel urin yang dianalisis dengan
Inexscreen. Inexscreen yang positif (abnormal) pada kehamilan
abnormal terlihat pada 47 kasus; Inexscreen abnormal pada

kehamilan normal terlihat pada 81 kasus. Inexscreen yang normal

pada kehamilan abnormal terlihat di 306 kasus, dan Inexscreen
yang normal pada kehamilan normal terlihat pada 369 kasus. Tidak
ada hasil yang hilang atau tak ditentukan.
Efek samping dari Inexscreen dan USG vagina
Tidak ada efek samping yang terjadi dengan melakukan uji indeks
(Inexscreen) atau standar acuan (USG transvaginal).
Perkiraan tes
Kinerja tes untuk mengidentifikasi kehamilan abnormal di
trimester pertama adalah sebagai berikut: sensitivitas: 13% (95%
CI, 10-17%); spesifisitas: 82% (95% CI, 78-85%); Nilai prediktif
positif: 37% (95% CI, 28-46%); Nilai prediktif negatif: 55% (95%
CI, 50-58%); akurasi: 52%; Rasio kemungkinan positif: 0.74 (95%
CI, 0,53-1,03); rasio kemungkinan negatif: 1,06 (95% CI, 1-1,12).
Probabilitas

pretest

dari

kehamilan

normal

adalah

44%;

probabilitas posttest setelah tes positif dan negatif adalah 37 dan

45%, masing-masing (Tabel 2). Hasil yang serupa diamati dalam
subkelompok dari subjek dengan gejala dengan usia kehamilan
antara 5 dan 8 minggu kehamilan (Tabel 3).
Tidak ada hasil tak tentu atau outlier yang diamati. 6 kasus yang
hilang untuk ditindaklanjuti dikeluarkan dari analisis.
Indeks Kappa untuk kesepakatan antar dan intraobserver adalah
0,89 (95% CI, 0,77-1) dan 0,93 (95% CI, 0,84-1), masing-masing.
Komentar
Hasil

kami

menunjukkan

bahwa

Inexscreen

secara

tepat

mengidentifikasi 6 kasus perempuan yang tidak memiliki b-hCG

positif (Gambar). Serupa dengan hasil yang dipublikasikan oleh
Mazous dkk,

spesifitas tes ini sekitar 82%; dalam pengaturan

kami, bagaimanapun, tes itu tidak sensitif, atau spesifik untuk

menegakkan atau untuk mengecualikan kehamilan abnormal
dengan presisi yang lebih tinggi dari 95% (Tabel 2). Kinerja yang
lebih rendah dari tes dalam skenario kami dapat dilihat oleh
probabilitas posttest dari tes positif dan negatif: 37 dan 45%, nilainilai yang tidak berbeda jauh dari probabilitas pretest, yaitu 44%
(Tabel 2). Nilai prediktif negatif untuk kehamilan ektopik adalah
85% (95% CI, 81-88), dibandingkan dengan nilai tinggi 96,6%
(95% CI, 91-98%) yang dilaporkan oleh Mazous dkk.7 Namun,
sensitivitas tes ditemukan dalam penelitian kami berbeda secara
substansial dari yang ditemukan Mazous dkk.7 Padahal kami
menemukan sensitivitas rendah, 13% (95% CI, 10-17), Mazous
dkk7 menemukan sensitivitas 92% (95% CI, 84-97 ). Penjelasan
yang mungkin untuk perbedaan ini dapat dikaitkan dengan fakta
bahwa kami menggunakan tes pada wanita hamil tanpa gejala yang
menghadiri gawat darurat ginekologi untuk alasan nonobstetrik,
yang mengubah probabilitas pretest. Subkelompok ini mewakili
6% populasi, namun 39,6% kasus mengalami kehamilan abnormal,
dan mereka akan memperoleh keuntungan dari tes skrining.
Namun, jika hanya perempuan dengan nyeri panggul dan / atau
perdarahan vagina yang disertakan, seperti di karya asli dari
Mazous dkk, nilai prediktif negatif untuk kehamilan ektopik akan
tetap rendah, yaitu 80% (95% CI, 74 -85%), seperti yang
ditunjukkan pada Tabel 3. nilai prediktif dari tes dipengaruhi oleh
prevalensi dari kondisi.10 Oleh karena itu, penting untuk
melakukan studi tes skrining dalam skenario kehidupan nyata,
pada populasi yang mereproduksi prevalensi sesungguhnya dari
kehamilan ektopik dan keguguran. Jika langkah ini tidak diambil,
bias seleksi akan terjadi. Dalam penelitian kami, prevalensi
kehamilan ektopik adalah 9% (95% CI, 7-11%), yang sesuai
dengan literatur.7,11 Prevalensi keguguran, 35% (95% CI, 31-38% ),

lebih tinggi daripada populasi yang disajikan oleh Mazouz dkk,

tetapi mirip dengan penelitian yang lebih besar yang diterbitkan

oleh Tunde-Byass dan Cheung.12
Kemungkinan lain untuk ketidaksesuaian dapat dikaitkan dengan
kriteria inklusi. Dalam penelitian kami, kami memasukkan
perempuan hamil dengan usia kehamilan <12 minggu. Mazous
dkk7 memasukkan kehamilan dengan usia antara 5 dan 8 minggu
sesuai dengan periode menstruasi terakhir. Analisis subkelompok
ini, wanita dengan gejala dengan usia kehamilan antara 5 dan 8
minggu, mengungkapkan bahwa kinerja tes tidak banyak berubah
(Tabel

3).

Membaca

tes

bisa

menjadi

masalah,

karena

membandingkan intensitas garis di kaset ke kartu standar yang

disediakan di setiap kit. Desain tes point of care saat ini sederhana,
dan mudah dibaca. Hasil akhirnya terletak pada 2 kategori: normal,
ketika intensitas jalur A <B, atau abnormal, ketika intensitas garis
A> B. Hasil ini langsung ketika intensitas garis adalah> 3. Indeks
kappa tinggi (k = 0. 89) ditemukan dalam penelitian kami
mencerminkan kesepakatan ini antara pembaca. Hasil ini sesuai
dengan Mazous dkk.7
Dari catatan, diagnosis yang jelas dari kehamilan ektopik, yaitu,
kantung kehamilan atau detak jantung janin di luar rahim, dibuat
oleh ultrasound pada 10 subyek dan hanya 4 tes yang abnormal.
Terakhir, penjelasan lain yang mungkin dapat dikaitkan dengan
dasar pemikiran dari tes. Inxescreen didasarkan pada

rasio i-

hCG:hCGRP; rasio ini secara signifikan menurun pada kehamilan

ektopik dan keguguran. Borrelli dkk13 menganalisis kadar serum
dan urin dari hCG utuh dan fragmen hCG dalam trimester pertama
kehamilan perempuan yang hadir di departemen rawat jalan
darurat. Mereka menemukan bahwa varian hCG urin memiliki
kinerja kurang signifikan dibandingkan dengan serum dalam

membedakan kehamilan ektopik dari kehamilan yang layak.

Memang, kami mencatat bahwa Inexscreen bisa menjadi alternatif
yang dapat digunakan untuk memperkirakan kadar hCG di urine,
karena tes tsb menyediakan berbagai tingkat hCG dalam urin:
<200 MUI / mL, 200-1000, 1000-5000, 5000-10000 dan> 10000
MUI / mL. Dokter bisa mendapatkan keuntungan dari informasi ini
untuk merencanakan waktu USG, atau untuk mengevaluasi naik
atau turunnya hCG dibandingkan dengan nilai-nilai plasma
sebelumnya.
Kekuatan dari penelitian ini adalah ukuran sampel, rendahnya
subyek yang dikeluarkan, dan skenario dunia nyata dengan tindak
lanjut yang prospektif. Salah satu keterbatasan penelitian ini adalah
bahwa kami tidak berkorelasi dengan kadar hCG dari semua kasus
kehamilan ektopik pada tingkat yang ditemukan oleh Inexscreen.
Memang, ini bisa diuji lebih lanjut sebagai penerapan klinis tes:
untuk mengidentifikasi zona diskriminatif dan penggunaan USG
vagina.3
Kesimpulannya, dalam pengaturan ini, Inexscreen memiliki
spesifisitas 82%, nilai dalam kisaran yang diterbitkan dalam
literatur, tetapi memiliki 13% sensitivitas. Tes ini tidak cukup
untuk menegakkan atau untuk mengecualikan kehamilan abnormal
pada trimester pertama dalam pengaturan kami. Studi akan datang
yang lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil kami.