Anda di halaman 1dari 21

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Diabetes Melitus Tipe II ( DM Tipe II)

2.1.1. Defenisi
Diabetes melitus tipe II (DM tipe II) ini membentuk 90 - 95% dari semua kasus
diabetes, dahulu disebut diabetes melitus non-dependen insulin atau diabetes
onset dewasa. Diabetes ini meliputi individu yang memiliki resistensi insulin dan
biasanya mengalami defisiensi insulin relatif atau kekurangan insulin pada
awalnya dan sepanjang masa hidupnya, individu ini tidak membutuhkan
pengobatan insulin untuk bertahan hidup. Ada banyak kemungkinan berbeda yang
menyebabkan timbulnya diabetes ini. Walaupun etiologi spesifiknya tidak
diketahui, tetapi pada diabetes tipe ini tidak terjadi destruksi sel beta. Kebanyakan
pasien yang menderita DM tipe ini mengalami obesitas, dan obesitas dapat
menyebabkan beberapa derajat resistensi insulin (American Diabetes Association,
2004).

2.1.2. Faktor Resiko


Faktor resiko DM tipe II antara lain: Riwayat keluarga menderita diabetes
(orangtua atau saudara menderita DM tipe II), obesitas (BMI
25 kg/m

),

kurangnya kebiasaan aktivitas fisik, ras/etnik (Afrika-America, Amerika


Hispanik, Amerika asli, Asia-Amerika), sebelumnya diidentifikasi kadar glukosa
darah puasa terganggu atau toleransi glukosa terggangu (TGT), riwayat diabetes
melitus gestasional (DMG) atau bayi lahir > 4 kg, hipertensi (tekanan darah

140/90 mmHg), HDL 35 mg/dl dan trigliserida 250 mg/dl, sindrom ovarium
polikistik atau akantosis nigracans dan riwayat penyakit vaskular (Powers, 2005).

2.1.3. Fisiologi Sekresi Insulin


a. Proses Pembentukan Insulin
Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan sel
beta kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta,

Universitas Sumatera Utara

insulin disintesis kemudian disekresikan ke dalam darah sesuai kebutuhan tubuh


untuk keperluan regulasi glukosa darah (Manaf, 2006).

Insulin disintesis sebagai suatu prepohormon (berat molekul sekitar 11.500) dan
merupakan prototipe untuk peptida yang diproses dari molekul prekursor yang
lebih besar. Rangkaian pemandu yang bersifat hidrofobik dengan 23 asam
amino mengarahkan molekul tersebut ke dalam sisterna retikulum endoplasma
dan kemudian dikeluarkan. Proses ini menghasilkan proinsulin dengan berat
molekul 9000 yang menyediakan bentuk yang diperlukan bagi pembentukkan
jembatan disulfida yang sempurna. Penyusunan proinsulin, yang dimulai dari
bagian terminal amino, adalah rantai B peptida C penghubung rantai A.
Molekul proinsulin menjalani serangkaian pemecahan peptida tapak-spesifik
sehingga terbentuk insulin yang matur dan peptida C dalam jumlah ekuimolar dan
disekresikan dari granul sekretorik pada sel beta pankreas (Granner, 2003).

b. Sekresi Insulin
Glukosa merupakan kunci regulator sekresi insulin oleh sel beta pankreas,
walaupun asam amino, keton dan nutrien lainnya juga mempengaruhi sekresi
insulin. Kadar glukosa > 3,9 mmol/L (70 mg/dl) merangsang sintesis insulin.
Glukosa merangsang sekresi insulin dengan masuk ke dalam sel beta melalui
transporter glukosa GLUT 2. Selanjutnya di dalam sel, glukosa mengalami proses
fosforilasi oleh enzim glukokinase dan glikolisis yang akan membebaskan
molekul ATP (Powers, 2005).

Molekul ATP yang terbebas tersebut, dibutuhkan untuk mengaktifkan proses


penutupan K channel

yang terdapat pada membran sel. Terhambatnya

pengeluaran ion K dari dalam sel menyebabkan depolarisasi membran sel, yang
diikuti kemudian oleh proses pembukaan Ca channel. Keadaan inilah yang
memungkinkan masuknya ion Ca sehingga meningkatkan kadar ion Ca intrasel,
suasana yang dibutuhkan bagi proses sekresi insulin melalui mekanisme yang
cukup rumit dan belum seutuhnya dapat dijelaskan. Aktivasi penutupan K channel

Universitas Sumatera Utara

terjadi tidak hanya disebabkan oleh rangsangan ATP hasil proses fosforilasi
glukosa intrasel, tetapi juga dapat oleh pengaruh beberapa faktor lain termasuk
obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan tersebut (biasanya tergolong obat
diabetes), bekerja mengaktivasi K channel tidak pada reseptor yang sama dengan
glukosa, tapi pada reseptor tersendiri yang disebut sulphonilurea receptor (SUR),
yang juga terdapat pada membran sel beta seperti terlihat pada gambar 2.1
(Manaf, 2006)

Gambar 2.1.

Mekanisme sekresi insulin (Harrisons Principle of Internal

Medicine, 2005).

c. Aksi Insulin
Kerja insulin dimulai ketika hormon tersebut terikat dengan sebuah reseptor
glikoprotein yang spesifik pada permukaan sel target. Reseptor insulin terdiri dari
dua heterodimer yang terdiri atas dua subunit yang diberi simbol dan .
Subunit terletak pada ekstrasel dan merupakan sisi yang berikatan dengan
insulin. Subunit merupakan protein transmembran yang melaksanakan fungsi

Universitas Sumatera Utara

sekunder yang utama pada sebuah reseptor yaitu transduksi sinyal (Granner,
2003).

Ikatan ligan menyebabkan autofosforilasi beberapa residu tirosin yang terletak


pada bagian sitoplasma subunit dan kejadian ini akan memulai suatu rangkaian
peristiwa yang kompleks. Reseptor insulin memiliki aktivitas intrinsik tirosin
kinase dan berinteraksi dengan protein substrat reseptor insulin (IRS dan Shc).
Sejumlah protein penambat (docking protein) mengikat protein selular dan
memulai aktivitas metabolik insulin [GrB-2, SOS, SHP-2, p65, p110 dan
phosphatidylinositol 3 kinase (PI-3-kinase)]. Insulin meningkatkan transport
glukosa melalui lintasan PI-3-kinase dan Cbl yang berperan dalam translokasi
vesikel intraselular yang berisi transporter glukosa GLUT 4 pada membran
plasma. Aktivasi jalur sinyal reseptor insulin juga menginduksi sintesa glikogen,
protein, lipogenesis dan regulasi berbagai gen dalam perangsangan insulin seperti
yang ditunjukkan pada gambar 2.2 (Powers, 2005).

Gambar 2.2. Mekanisme kerja insulin (Harrisons Principle of Internal


Medicine, 2005)

Universitas Sumatera Utara

2.1.4. Patogenesis Diabetes Melitus Tipe II (DM Tipe II)


a. Resistensi insulin
Penurunan kemampuan insulin untuk beraksi pada jaringan target perifer
(terutama otot dan hati) merupakan ciri yang menonjol pada DM tipe II dan
merupakan kombinasi dari kerentanan genetik dan obesitas. Resistensi insulin
mengganggu penggunaan glukosa oleh jaringan yang sensitif insulin dan
meningkatkan keluaran glukosa hepatik, keduanya menyebabkan hiperglikemia
(Powers, 2005).

Pada prinsipnya resistensi insulin dapat terjadi di tingkat reseptor insulin atau di
salah satu jalur sinyal pascareseptor. Pada DM tipe II jarang terjadi defek
kualitatif dan kuantitatif pada reseptor insulin. Oleh karena itu, resistensi insulin
diperkirakan terutama berperan dalam pembentukan sinyal pascareseptor (ClareSalzler, et al., 2007). Polimorfisme pada IRS-1 mungkin berhubungan dengan
intoleransi glukosa, meningkatkan kemungkinan bahwa polimorfisme dalam
berbagai molekul postreceptor dapat menyebabkan resistensi insulin. Patogenesis
resistensi insulin saat ini berfokus pada defek sinyal PI-3-kinase, yang
menurunkan translokasi GLUT 4 pada membran plasma, diantara kelainan lainnya
(Powers, 2005).

Asam lemak bebas juga memberikan kontribusi pada patogenesis DM tipe II.
Asam lemak bebas menurunkan ambilan glukosa pada adiposit dan otot serta
meningkatkan keluaran glukosa hepatik yang terkait dengan resistensi insulin
(Thvenod, 2008).
b. Gangguan Sekresi Insulin
Defek pada sekresi insulin bersifat samar dan secara kuantitatif kurang berarti jika
dibandingkan dengan yang terjadi pada DM tipe I. Pada awal perjalanan penyakit
DM tipe II, sekresi insulin tampaknya normal dan kadar insulin plasma tidak
berkurang. Namun pola sekresi insulin yang berdenyut dan osilatif lenyap, dan
fase pertama sekresi insulin (yang cepat) yang dipicu oleh glukosa menurun.

Universitas Sumatera Utara

Secara kolektif hal ini dan pengamatan lain mengisyaratkan adanya gangguan
sekresi insulin yang tipe II, dan bukan defisiensi sintesa insulin. Namun pada
perjalanan penyakit berikutnya, terjadi defisiensi absolut yang ringan sampai
sedang, yang lebih ringan dibanding DM tipe I . Penyebab defisiensi insulin pada
DM tipe II masih belum sepenuhnya jelas. Berdasarkan data mengenai hewan
percobaan dengan DM tipe II, diperkirakan mula-mula resistensi insulin
menyebabkan peningkatan kompensatorik massa sel beta dan produksi insulinnya.
Pada mereka yang memiliki kerentanan genetik terhadap DM tipe II, kompensasi
ini gagal. Pada perjalanan penyakit selanjutnya terjadi kehilangan 20 - 50% sel
beta, tetapi jumlah ini belum dapat menyebabkan kegagalan dalam sekresi insulin
yang dirangsang oleh glukosa. Namun, tampaknya terjadi gangguan dalam
pengenalan glukosa oleh sel beta. Dasar molekuler gangguan sekresi insulin yang
dirangsang oleh glukosa ini masih belum dipahami (Clare Salzler,, et al., 2007).

Peningkatan asam lemak bebas (NEFA = non-esterified fatty acids) juga


mempengaruhi sel beta. Secara akut, NEFA menginduksi sekresi insulin setelah
makan, sedangkan pajanan kronik terhadap NEFA menyebabkan penurunan
sekresi insulin yang melibatkan lipotoksisitas yang menginduksi apoptosis sel islet
dan/ atau menginduksi uncoupling protein-2 (UCP-2) yang menurunkan membran
potensial, sintesa ATP dan sekresi insulin (Thvenod, 2008).
Mekanisme lain kegagalan sel beta pada DM tipe II dilaporkan berkaitan dengan
pengendapan amiloid di islet. Pada 90% pasien DM tipe II ditemukan endapan
amiloid pada autopsi. Amilin, komponen utama amiloid yang mengendap ini,
secara normal dihasilkan oleh sel beta pankreas dan disekresikan bersama dengan
insulin sebagai respons terhadap pemberian glukosa. Hiperinsulinemia yang
disebabkan resistensi insulin pada fase awal DM tipe II menyebabkan peningkatan
produksi amilin, yang kemudian mengendap sebagai amiloid di islet. Amiloid
yang mengelilingi sel beta mungkin menyebabkan sel beta agak refrakter dalam
menerima sinyal glukosa. Yang lebih penting, amiloid bersifat toksik bagi sel beta

Universitas Sumatera Utara

sehingga mungkin berperan menyebabkan kerusakan sel beta yang ditemukan


pada kasus DM tipe II tahap lanjut (Clare Salzler, et al.,2007).

2.1.5. Diagnosa
Diagnosis klinik DM umumnya akan dipikirkan bila ada keluhan khas DM berupa
poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat
dijelaskan sebabnya. Keluhan lain yang mungkin dikenakan pasien adalah lemah,
kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae
pada pasien wanita. Jika keluhan khas, pemeriksaan glukosa darah sewaktu 200
mg/dl sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM. Hasil pemeriksaan kadar
glukosa darah puasa 126 mg/dl juga digunakan untuk patokan diagnosis DM.
Untuk kelompok tanpa keluhan khas DM, hasil pemeriksaan glukosa darah yang
baru satu kali saja abnormal, belum cukup kuat untuk menegakkan diagnosis DM.
Diperlukan pemastian yang lebih lanjut dengan dengan mendapat sekali lagi
angka abnormal, baik kadar glukosa darah puasa
126 mg/dl, kadar glukosa
darah sewaktu 200 mg/dl pada hari yang lain, atau dari hasil t es toleransi
glukosa oral (TTGO) didapatkan kadar glukosa darah postprandial
200 mg/dl
seperti ditunjukkan oleh gambar 2.3 (Gustaviani, 2006) .

Beberapa peneliti menyarankan HbA1C (Hemoglobin A1C) sebagai salah satu uji
diagnosa pada diabetes melitus. Walaupun HbA1C memiliki hubungan yang kuat
dengan peningkatan glukosa plasma tetapi hubungan antara glukosa darah puasa
dengan HbA1C pada individu yang toleransi glukosanya normal atau intoleransi
glukosa ringan masih belum jelas dan

penggunaan HbA1C dalam diagnosa

diabetes melitus tidak dianjurkan (Powers, 2005)

Untuk diagnosis dan klasifikasi ada indeks tambahan yang dapat dibagi atas 2
bagian:
1. Indeks penentuan derajat kerusakan sel beta
Hal ini dapat dinilai dengan pemeriksaan kadar insulin, pro-insulin, dan sekresi
peptide penghubung (C-peptide). Nilai-nilai Glycosilated haemoglobin (WHO

Universitas Sumatera Utara

memakai istilah Glyclated haemoglobin), nilai derajat glikosilasi dari protein


lain dan tingkat gangguan toleransi glukosa juga bermanfaat untuk penilaian
kerusakan ini.

2. Indeks proses diabetogenik


Untuk penilaian proses diabetogenik pada saat ini telah dapat dilakukan penentuan
tipe dan subtipe-HLA; adanya tipe dan titer antibodi dalam sirkulasi yang
ditujukkan untuk pulau-pulau Langerhans (islet cell antibody), Anti GAD
(Glutamic Acid Decarboxilase) dan sel endokrin lainnya adanya cell-mediated
immunity terhadap pankreas; ditemukannya susunan DNA spesifik pada genoma
manusia dan ditemukkannya penyakit lain pada pankreas dan penyakit endokrin
lainnya (Gustaviani, 2006).

Gambar 2.3 Langkah-langkah diagnostik diabetes melitus dan toleransi


glukosa terganggu (Buku Ajar Penyakit Dalam FKUI, 2006).

Universitas Sumatera Utara

2.2

Obesitas

2.2.1 Defenisi
Obesitas merupakan suatu penyakit multifaktorial, yang terjadi akibat akumulasi
jaringan lemak yang berlebihan, sehingga dapat mengganggu kesehatan. Obesitas
terjadi bila besar dan jumlah sel lemak bertambah pada tubuh seseorang. Bila
seseorang bertambah berat badannya maka ukuran sel lemak akan bertambah
besar dan kemudian jumlahnya akan bertambah banyak (Sugondo, 2006).

2.2.2. Pengukuran
Mengukur lemak tubuh secara langsung sangat sulit dan sebagai pengukur
pengganti dipakai body mass index (BMI) untuk menentukan berat badan lebih
dan obesitas pada orang dewasa. BMI merupakan indikator yang paling sering
digunakan dan praktis untuk mengukur tingkat populasi berat badan lebih dan
obes pada orang dewasa (Sugondo, 2006). Berdasarkan indikasi WHO, BMI
dihitung dengan membagi berat badan dengan tinggi badan kuadrat (Shandu, et
al., 2008).

2.2.3 Klasifikasi
Tabel 2.1. merupakan klasifikasi yang ditetapkan World Health Organization
(WHO), niai BMI 30 kg/m2 dikatakan sebagai obesitas dan nilai BMI 25 - 29,9
kg/m2, sebagai Pra Obese. Meta-analisis beberapa kelompok etnik yang
berbeda, dengan konsentrasi lemak tubuh, usia, dan gender yang sama,
menunjukkan etnik Amerika berkulit hitam memiliki BMI lebih tinggi 1,3 kg/m2
dan etnik polinesia memiliki BMI lebih tinggi 4,5 kg/m2 dan etnik kaukasia.
Sebaliknya nilai BMI pada bangsa China, Ethiopia, Indonesia dan Thailand adalah
1,9, 4,6, 3,2, dan 2,9 kg/m2 lebih rendah daripada etnik Kaukasia. Hal itu
memperlihatkan adanya nilai cutoff

BMI untuk obesitas yang spesifik untuk

populasi tertentu. Wilayah Asia Pasifik saat ini telah mengusulkan kriteria dan
klasifikasi obesitas sendiri yang ditunjukkan pada tabel 2.2 (Sugondo, 2006).

Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.1. Klasifikasi Berat badan Lebih dan Obesitas pada Orang Dewasa
Berdasarkan IMT Menurut WHO
BMI (Kg/m2)

Klasifikasi
Berat Badan Kurang

< 18,5

Kisaran Normal

18,5 - 24,9

Berat Badan Lebih

>25

Pra-Obes

25,0 - 29,9

Obes Tingkat I

30,0 - 34,9

Obes Tingakat II

35,0 - 39,9

Obes Tingkat III

>40

Sumber: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam FKUI, 2006

Tabel 2.2. Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Berdasarkan IMT
Menurut Kriteria Asia Pasifik
BMI (Kg/m2)

Klasifikasi
Berat Badan Kurang

< 18,5

Kisaran Normal

18,5 - 22,9

Berat Badan Lebih

23,0

Beresiko

23,0 - 24,9

Obes Tingkat I

25,0 - 29,9

Obes Tingkat II

30,0

Sumber: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam FKUI, 2006

2.3.

Profil Lipid

2.3.1

Defenisi

Profil lipid meliputi pengukuran kolesterol total, HDL (high density lipoprotein),
LDL (low density lipoprotein) dan trigliserida (Landis, 2008). Profil lipid
diperiksa untuk mengetahui ada atau tidaknya resiko penyakit jantung koroner.
Profil lipid juga digunakan untuk mendiagnosa dislipidemia, suatu kondisi yang
ditandai dengan tingginya kadar trigliserida dan kolesterol yang dapat disebabkan
oleh diabetes terutama diabetes tidak terkontrol (Kaufman, 2010).

Universitas Sumatera Utara

2.3.2. Metabolisme Lipid


a. Lipogenesis
Lipogenesis adalah proses deposisi lemak dan meliputi proses sintesis asam lemak
dan kemudian sintesis trigliserida yang terjadi di hati pada daerah sitoplasma dan
mitokondria dan jaringan adiposa. Energi yang berasal dari lemak dan melebihi
kebutuhan tubuh akan disimpan dalam jaringan lemak. Demikian pula dengan
energi yang berasal dari makanan dapat disimpan dalam jarinan lemak (Sugondo,
2006).

Asam lemak, dalam bentuk trigliserida dan asam lemak yang terikat pada albumin
didapat dari asupan makanan atau hasil sintesa lemak di hati. Trigliserida yang
dibentuk dari kilomikron atau lipoprotein akan dihidrolisis menjadi gliserol dan
asam lemak bebas oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) yang dibentuk oleh
adiposit dan disekresi ke dalam endothelial yang berdekatan dengannya
(adjacent). Aktivasi LPL dilakukan oleh apoprotein C-II yang dikandung oleh
kilomikron dan lipoprotein (VLDL). Kemudian asam lemak bebas akan diambil
oleh sel adiposit sesuai dengan derajat konsentrasinya oleh suatu protein transport
transmembran. Bila asam lemak bebas sudah masuk ke dalam adiposit maka akan
membentuk pool asam lemak. Pool ini akan mengandung asam lemak yang
berasal baik dari yang masuk maupun yang akan keluar seperti yang ditunjukkan
pada gambar 2.4 (Sugondo, 2006).

Hormon insulin merangsang lipogenesis melalui beberapa mekanisme. Hormon


ini meningkatkan pengangkutan glukosa ke dalam sel (misal, jaringan adiposa)
dan dengan demikian meningkatkan ketersediaan piruvat untuk sintesis asam
lemak maupun gliserol 3fosfat untuk esterifikasi asam lemak yang baru
terbentuk. Insulin mengkonversi piruvat dehidrogenase bentuk inaktif menjadi
bentuk aktif di jaringan adiposa, tetapi tidak di hati. Di samping itu, asetil
karboksilase merupakan enzim yang dapat diatur oleh fosforilasi yang reversibel.
Insulin mengaktifkan asetil KoA karboksilase. Aktivasi ini melibatkan
defosforilasi oleh enzim protein fosfatase. Demikian pula kemampuannya untuk

Universitas Sumatera Utara

menekan kadar cAMP intraseluler, insulin menghambat lipolisis di jaringan


adiposa sehingga mengurangi konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma dan
dengan demikian menurunkan pula kadar asetil KoA rantai panjang yang
merupakan inhibitor lipogenesis (Mayes, 2003).

Insulin juga mempunyai efek jangka panjang pada gen lipogenik, mungkin
melalui faktor transkripsi Sterol Regulatory Element Binding Protein-1 (SREBP1). Selain itu insulin menyebabkan SREBP-1 meningkatkan ekspresi dan kerja
enzim glukokinase, dan sebagai akibatnya meningkatkan konsentrasi metabolit
glukosa yang dianggap menjadi perantara dari efek glukosa pada ekspresi gen
lipogenik. Hormon pertumbuhan (growth hormone/ GH) menurunkan lipogenesis
di jaringan adipose secara dramatis, sehingga terjadi penurunan lemak yang
bermakna, dan berhubungan dengan penambahan massa otot. Efek tersebut
diperantarai dua jalur:
-

Hormon pertumbuhan menurunkan sensitivitas insulin sehingga terjadi downregulation ekspresi enzim sintetase asam lemak di jaringan adiposa.
Mekanisme tersebut masih belum jelas, namun GH mungkin mempengaruhi
sinyal insulin di tingkat post-receptor.

GH dengan menurunkan lipogenesis dengan cara memfosforilasi faktor


transkripsi Stat5a dan 5b. Hilangnya Stat 5a dan 5b pada model knock-out
memperlihatkan penurunan akumulasi lemak di jaringan adiposa. Mekanisme
bagaimana protein Stat5 meningkatkan penyimpanan lemak, masih belum
diketahui.

Leptin adalah hormon yang berhubungan dengan lipogenesis. Leptin membatasi


penyimpanan lemak tidak hanya dengan mengurangi asupan makanan, tetapi juga
dengan mempengaruhi laju metabolik yang spesifik di adiposa dan jaringan
lainnya.

Leptin merangsang pengeluaran gliserol dari adiposit, dengan

menstimulasi oksidasi asam lemak dan menghambat lipogenesis. Faktor endokrin


atau autokrin yang berhubungan dengan sintesa trigliserida setelah insulin, GH

Universitas Sumatera Utara

dan leptin adalah Acylation Stimulating Protein (ASP). ASP adalah peptide kecil
yang sama dengan C3adesArg, suatu produk dan faktor komplemen C 3 ASP
diproduksi oleh jaringan adiposa dan kemungkinan bekerja secara autokrin.
Beberapa studi invitro menunjukkan bahwa ASP menstimulasi akumulasi
trigliserida di sel adipose. Akumulasi tersebut terjadi karena terdapat peningkatan
sintesis trigliserida dan penurunan lipolisis jaringan adiposa pada saat yang
bersamaan (Sugondo, 2006).

b. Lipolisis
Lipolisis merupakan suatu proses dimana terjadi dekomposisi kimiawi dan
pelepasan lemak dari jaringan lemak. Bilamana diperlukan energi tambahan maka
lipolisis merupakan proses yang predominan terhadap proses lipogenesis. Enzim
hormone Sensitive Lipase (HSL) akan menyebabkan terjadinya hidrolisis
trigliserida manjadi asam lemak bebas dan gliserol (gambar 2.4). Asam lemak
yang dihasilkan akan masuk ke dalam pool asam lemak, dimana akan terjadi
proses re-esterifikasi, beta oksidasi atau asam lemak tersebut akan dilepas masuk
ke dalam sirkulasi darah untuk menjadi substrat bagi otot skelet, otot jantung dan
hati. Asam lemak akan dibentuk menjadi ATP melalui proses betaoksidasi dan
asam lemak akan dibawa ke luar jaringan lemak melalui sirkulasi darah untuk
kemudian menjadi sumber energi bagi jaringan yang membutuhkan (Sugondo,
2006).

Insulin bersifat antilipolitik yang ditimbulkan melalui penghambatan sintesa


cAMP pada tapak adenil siklase yang bekerja lewat protein G1. Insulin juga
merangsang enzim fosfodieterase dan lipase fosfatase yang menginaktivasi enzim
lipase yang sensitive hormon yang menyebabkan penurunan pelepasan asam
lemak bebas (Mayes, 2003). Supresi lipolisis ini akan mengurangi jumlah asam
lemak ke hati dan jaringan perifer. Dengan berkurangnya asam lemak ke hati
maka pembentukan asam keto berkurang. Insulin juga akan merangsang
penggunaan asam keto ini oleh jaringan perifer sehingga tidak akan terjadi
akumulasi asam ini di darah (Sugondo, 2006).

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.4 Mekanisme keseimbangan lipolisis dan lipogenesis (Buku Ajar lmu
Penyakit Dalam FKUI, 2006)
c. Transportasi lipid
Metabolisme lipoprotein mempunyai 2 fungsi yang amat penting yaitu memasok
trigliserida ke jaringan lemak dan otot untuk bahan dan penyimpanan energi,
kemudian mengangkut kolesterol untuk pembentukan membran sel, hormone
steroid, dan sintesis asam empedu. Transportasi lipid mempunyai 2 jalur yaitu: 1)
jalur eksogen, dan 2) jalur endogen, yang dimulai dari produksi kolesterol VLDL
oleh hati.
1. Jalur eksogen
Trigliserida yang berasal dari makanan dihidrolisis oleh lipase pankreas di dalam
lumen intestinal dan mengalami emulsifikasi dengan garam empedu untuk
membentuk misel. Kolesterol dan retinol dari bahan makanan diesterifikasi
(dengan penambahan asam lemak) di dalam enterosit untuk membentuk kolesterol
ester dan retinol ester. Asam lemak rantai panjang yang tergabung dalam
trigliserida dan dikemas bersama dengan apo B-48, kolesterol ester, retinol ester,

Universitas Sumatera Utara

fosfolipid, dan kolesterol untuk membentuk kilomikron. Kilomikron nascent


disekresikan ke dalam sistem limfatik dan dikeluarkan ke dalam sirkulasi
sistemik, dimana kilomikron ini diproses terlebih dahulu oleh jaringan perifer
sebelum mencapai hati (Rader dan Hobs, 2005).

Trigliserida dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein


lipase yang berasal dari endotel menjasi asam lemak bebas. Asam lemak bebas
dapat disimpan sebagai trigliserida kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila
terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi
bahan untuk pembentukan trigliserida hati. Kilomikron yang sudah kehilangan
sebagian besar trigliserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung
kolesterol ester dan akan dibawa ke hati seperti ditunjukkan pada gambar 2.5
(Adam, 2006).

2. Jalur endogen
Trigliserida dan kolesterol yang disintesis di hati dan di sekresi ke dalam sirkulasi
sebagai lipoprotein VLDL. Apolipoprotein yang terkandung dalam VLDL adalah
apolipoprotein B-100 (Adam, 2006).

Trigliserida dalam VLDL dihidrolisis oleh LPL(lipoprotein lipase), terutama


dalam otot dan jaringan adiposa. VLDL mengalami hidrolisis lebih lanjut menjadi
IDL yang mengandung kolesterol dan trigliserida dalam jumlah yang sama. Hati
menghilangkan kira-kira 40-60% VLDL remnant dan IDL lewat endositosis yang
diperantarai oleh reseptor LDL dengan mengikat apo E. Sisa IDL dimodifikasi
oleh lipase hepatik untuk membentuk LDL (gambar 2.5); selama proses ini,
kebanyakan trigliserida dihidrolisis dan semua apolipoprotein kecuali apo B-100
dipindahkan ke lipoprotein lainnya (kolesterol dalam LDL berjumlah ~ 70% dari
kolesterol plasma pada sebagian besar individu (Rader dan Hobs, 2005).

Kira-kira 70% LDL yang ada dalam sirkulasi dibersihkan lewat endositosis
melalui reseptor LDL dalam hati (Rader dan Hobs, 2005). Jika jumlah reseptor

Universitas Sumatera Utara

LDL di jaringan hati sedikit, atau tidak mempunyai afinitas yang baik dengan
apoB-100 (kelainan genetik, hiperkolesterolemia familial), atau jika diet amat
banyak mengandung lemak/kolesterol (terjadi down-regulation reseptor ini) maka
konsentrasi klolesterol LDL plasma sangat meningkat. Tingginya kadar kolesterol
LDL plasma akan mengalami oksidasi dan diambil oleh makrofag dan akan
menjadi sel busa (foam cell) di tunika intima arteri melalui reseptor scavenger
(CD36 dan SR-A = scavenger receptor-A). Reseptor-reseptor ini mempunyai
afinitas yang amat tinggi terhadap kloesterol LDL , terutama yang teroksidasi
(Kasiman, 2009)

Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar kolesterol yang
terkandung di LDL. Beberapa sediaan mempengaruhi tingkat oksida seperti:
Meningkatnya jumlah LDL kecil padat (small dense LDL) seperti pada sindrom
metabolik dan diabetes mellitus dan kadar kolesterol HDL, makin tinggi kadar
kolesterol HDL akan bersifat protektif terhadap oksidasi LDL (Adam, 2006).

Gambar 2.5 Jalur eksogen dan endogen (Harrisons Principle of Internal


Medicine, 2005)

Universitas Sumatera Utara

d. Metabolisme HDL dan Transpor Kolesterol Balik


HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung
apolipoprotein A, C, dan E; dan disebut HDL nascent (Adam, 2006). HDL
nascent disintesa oleh usus dan hati. HDL discoid yang baru terbentuk
mengandung apo A-1 dan fosfolipid (terutama lesitin) tetapi secara cepat
memperoleh kolesterol yang tidak teresterifikasi dan tambahan fosfolipid dari
jaringan perifer dengan transport melalui protein membran ABCA1 (ATP-binding
Cassette Protein A1). Setelah dimasukkan ke dalam partikel HDL , kolesterol
diesterifikasi oleh lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT), enzim plasma
yang berhubungan dengan HDL. Karena HDL memperoleh kolesterol ester lagi,
HDL menjadi sferis, dan tambahan apolipoprotein dan lipid dipindahkan ke
partikel dari permukaan kilomikron dan VLDL selama lipolisis (Rader dan Hobs,
2005).

Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang dibawa oleh HDL akan mengambil dua
jalur. Jalur pertama ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger receptor class B
type 1 dikenal dengan SR-B1 (Gambar 2.6). Jalur kedua ialah kolesterol ester
dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserid dari VLDL dan IDL dengan
bantuan cholesterol ester transfer protein (CETP). Dengan demikian fungsi HDL
sebagai penyerap kolesterol dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu langsung
ke hati dan jalur tidak langsung melalui VLDL dan IDL untuk membawa
kolesterol kembali ke hati (Adam, 2006).

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.6. Metabolisme HDL dan transport kolesterol terbalik (Harrisons


principle of Internal Medicine, 2005)
2.3.3. Pengukuran Profil Lipid
Analisis lipoprotein atau profil lipid biasanya dilakukan pada sampel darah yang
diambil dari vena. Sampel darah dikumpulkan dalam syringe atau vial dan dikirim
ke laboratorium untuk dianalisis. Kadar kolesterol total juga dapat dianalisis dari
sampel darah jari. Sebelum prosedur ini dilakukan harus dihindari konsumsi
makanan padat atau minuman kecuali air selama 9 sampai 12 jam sebelum
pengambilan sampel darah untuk analisis lipoprotein kolesterol total, LDL, HDL,
dan trigliserida (Dugdalle, 2009).

2.4.

Hubungan Obesitas dengan Diabetes Melitus Tipe II

Penelitian terakhir menunjukkan bahwa jaringan lemak bukanlah sekedar tempat


penimbunan untuk trigliserida tetapi merupakan suatu jaringan endokrin aktif
yang dapat berdialog dengan otot dan hati (dua jaringan sasaran insulin yang
penting). Efek adiposit jarak jauh ini terjadi melalui zat perantara yang

Universitas Sumatera Utara

dikeluarkan oleh sel lemak. Molekul ini meliputi faktor nekrosis tumor (TNF),
asam lemak, leptin, dan suatu faktor baru yang disebut resistin. TNF yang lebih
dikenal karena efeknya pada peradangan dan imunitas, disintesis di adiposit dan
mengalami ekspresi yang berlebihan dalam sel lemak orang yang kegemukan.

TNF menyebabkan resistensi insulin dengan mempengaruhi jalur - jalur pasca


reseptor. Leptin adalah suatu hormon adiposit yang menyebabkan obesitas hebat
dan resistensi insulin pada hewan pengerat yang tidak memiliki gennya.
Pengembalian leptin ke hewan ini mengurangi obesitas dan secara independen,
resistensi insulin; karena itu tidak seperti TNF, leptin memperbaiki resistensi
insulin. Resistin dihasilkan oleh sel lemak, dan kadarnya meningkat pada model
hewan pengerat untuk obesitas. Penurunan kadar insulin meningkatkan kerja
insulin dan sebaliknya, pemberian resistin rekombinan meningkatkan resistensi
insulin pada hewan normal (Clare Salzler, et al., 2007).
Polimorfisme pada peroxisome proliferator-activated receptor 2 (PPAR- 2 )
memiliki dampak yang luas untuk terjadi obesitas dan resistensi insulin. Sebagian
kecil individu heterizigot pada varian PPAR- 2 Pro12Ala kurang menyebabkan
overweight dan mengembangkan DM daripada sebagian besar populasi yang
mengalami prohomozigot. Resistensi insulin yang terjadi pada jaringan adiposa
meningkatkan aktivitas hormone sensitive lipase yang menyebabkan peningkatan
asam lemak bebas dalam sirkulasi. Asam lemak bebas yang tinggi menyebabkan
terjadinya resistensi insulin pada otot dan hati. Pada awalnya pankreas mampu
mengontrol kadar glukosa dengan overproduksi insulin. Dengan demikian
banyaknya individu yang obesitas yang tampaknya glukosa darahnya normal
memiliki sindrom yang ditandai dengan resistensi insulin pada jaringan perifer
dan konsentrasi insulin yang tinggi dalam sirkulasi. Namun pada akhirnya
kapasitas pankreas untuk memproduksi insulin menurun dan menyebabkan
tingginya kadar glukosa darah puasa dan turunnya toleransi glukosa (Th
venod,
2008).

Universitas Sumatera Utara

2.5.

Hubungan Obesitas dengan Profil Lipid

Obesitas seringkali, meskipun tidak selalu disertai hiperlipidemia. Peningkatan


massa adiposa yang disertai penurunan sensitivitas insulin yang berhubungan
dengan obesitas memiliki beberapa efek terhadap metabolisme lemak. Asam
lemak bebas yang berlebih yang berasal dari jaringan adipose yang luas dikirim ke
hati untuk dire-esterifikasi menjadi trigliserida, yang dikemas dalam bentuk
VLDL untuk disekresikan ke dalam sirkulasi. Asupan makanan yang tinggi
karbohidrat sederhana juga dapat meningkatkan produksi VLDL di hati, yang
meningkatkan VLDL dan/atau LDL pada individu yang obese. HDL-C plasma
cenderung menurun pada obesitas. Kehilanagn berat badan sering berhubungan
dengan penurunan apoB yang mengandung lipoprotein dan meningkatkan HDL-C
(Flier, J.S & Flier, E. M, 2005)

2.6.

Hubungan Diabetes Melitus Tipe II dengan Profil Lipid

Pasien dengan DM Tipe II biasanya mengalami dislipidemia. Kadar insulin yang


tinggi dan resistensi insulin yang terkait dengan DM Tipe II memiliki beberapa
efek pada metabolisme lemak. Pada keadaan resistensi insulin, hormon sensitive
lipase di jaringan adiposa akan menjadi aktif sehingga lipolisis trigliserida di
jaringan adiposa semakin meningkat. Keadaan ini akan menghasilkan asam lemak
bebas yang berlebihan. Asam lemak bebas akan memasuki aliran darah, sebagian
akan digunakan sebagai sumber energi dan sebagian akan dibawa ke hati sebagai
bahan baku pembentuk trigliserida. Di hati asam lemak bebas akan kembali
menjadi trigliserid kembali dan menjadi bagian dari VLDL. Oleh karena itu,
VLDL yang dihasilkan pada keadaan resistensi insulin akan sangat kaya dengan
trigliserid, disebut VLDL kaya trigliserid atau VLDL besar.

Dalam sirkulasi trigliserid yang banyak di VLDL akan bertukar dengan kolesterol
ester dari kolesterol LDL, yang mana akan menghasilkan LDL yang kaya akan
trigliserid tetapi kurang kolesterol ester (cholesterol ester depleted LDL).
Trigliserid yang dikandung oleh LDL akan dihidrolisis oleh enzim lipase hepatik
(yang biasanya meningkat pada resistensi insulin) sehingga menghasilkan LDL

Universitas Sumatera Utara

kecil tetapi padat, yang dikenal dengan small dense LDL . Partikel LDL kecil
padat ini sifatnya mudah teroksidasi, oleh karena itu sangat aterogenik. Trigliserid
VLDL besar juga dipertukarkan dengan kolesterol ester dari HDL dan
menghasilkan HDL miskin kolesterol ester tapi kaya trigliserid. Kolesterol HDL
bentuk demikian lebih mudah dikatabolisme oleh ginjal sehingga jumlah HDL
serum menurun. Oleh karena itu pada pada resistensi insulin terjadi kelainan profil
lipid serum yang khas yaitu kadar trigliserida tinggi, kolesterol HDL rendah dan
meningkatnya subfraksi LDL kecil padat, dikenal dengan nama fenotipe
lipoprotein aterogenik atau lipid trial (Adam, 2006).

Universitas Sumatera Utara