Maladies orphelines

La maladie de Rendu-Osler
ou tlangiectasies hmorragiques
hrditaires
Pr Henri Plauchu, (Chef du service de gntique, hpital Htel-Dieu, Lyon)

Caractrise par la prsence danomalies de la structure vasculaire qui peuvent toucher tous les organes,
la maladie de Rendu-Osler est une maladie gntique autosomique dominante htrogne se rvlant
le plus souvent chez ladulte jeune, parfois dans lenfance.

Une maladie
vasculaire

La maladie de Rendu-Osler, ou tlangiectasies

hmorragiques hrditaires, se caractrise par des
malformations vasculaires de petite taille, les tlangiectasies, que lon retrouve sur la peau et les
muqueuses, ou de plus grande taille, concernant les
viscres, responsables de tableaux cliniques caractriss et pouvant entraner des complications parfois trs graves.

Epidmiologie : de fortes
disparits rgionales

La prvalence moyenne de la maladie de RenduOsler en France est apprcie 1/6000, mais il existe
de fortes variations selon les pays et les rgions, par
exemple dans lAin o la prvalence est de 1/900,
ou dans le Jura, o elle est de 1/1300. Il sagit dune
maladie hrditaire dont la transmission est autosomique dominante. La pntrance est quasi complte
aprs lge de 50 ans mais le tableau clinique, souvent incomplet dans lenfance, se complte progressivement avec lge, avec une expressivit trs
variable. Deux gnes responsables de la maladie ont
t identifis, ENG et ALK1, mais il existe une importante htrognit des mutations, qui rend le
diagnostic gntique trs difficile.

Un diagnostic
essentiellement clinique :
pistaxis, tlangiestasies,
atteintes viscrales
et histoire familiale

Le diagnostic de la maladie de Rendu-osler est assez ais dans les formes typiques associant pistaxis,
tlangiectasies et histoire familiale vocatrice (diagnostic de la maladie chez au moins un apparent au
1er degr). La maladie peut se traduire galement par
des atteintes viscrales dont la prsence est considre maintenant comme un critre diagnostique
part entire. Ainsi, le diagnostic de maladie de RenduOsler est certain si au moins trois critres sont runis,
probable si deux critres sont prsents et possible sil
ny a quun seul critre (voir tableau).
Les pistaxis apparaissent le plus souvent ds
lenfance ou ladolescence. Prsentes chez plus de
90 % des malades, elles surviennent volontiers de
faon rcurrente, spontane, en particulier durant la
nuit. Elles peuvent tre responsables dune anmie
hypochrome parfois rvlatrice de la maladie.
Les tlangiectasies cutano-muqueuses, dabord
punctiformes, apparaissent plus tardivement, avec
une efflorescence vers la trentaine. Daspect carmin,
lenticulaire, le plus souvent multiples, on les retrouve
surtout au niveau des lvres, du nez, de la cavit buccale, ou sur lextrmit des doigts.
Les atteintes viscrales sont dues des tlangiectasies internes ou de vritables malformations
artrio-veineuses (MAV) se dveloppant progressivement pour former des fistules artrio-veineuses
(FAV) responsables de tableaux cliniques varis.
Le risque est la survenue de complications parfois trs
svres qui peuvent tre rvlatrices de la maladie.

Sources :
Le Pr Henri Plauchu est chef du Service de gntique de
Hpital de l'Htel-Dieu de Lyon, qui est le Centre de Rfrence labellis pour la maladie de Rendu-Osler. Il coordonne
le rseau de prise en charge et de recherche sur la maladie de Rendu-Osler.
II existe une association de malades, AMRO-France : Association Maladie de Rendu-Osler, http://www.amrofrance.net/

2006 - A.I.M. 118

Latteinte viscrale la plus frquente, qui touche

environ 30 % des malades, est localise dans le systme gastro-intestinal. Il sagit de tlangiectasies
qui prdominent dans lestomac et le duodnum,
pouvant saigner de faon modre en accentuant
ltat danmie. Ces tlangiectasies apparaissent plus
tardivement, vers lge de 40 ans et augmentent en
frquence et intensit avec lge.

Quand elles sont localises dans les poumons

(chez 20% 70% des malades, selon le gne), les
MAV peuvent tre responsables, notamment chez
lenfant et ladulte jeune, dun shunt droit/gauche
extracardiaque. Le tableau est alors celui dune hypoxie chronique, avec polypne, cyanose et hippocratisme digital. Des manifestations neurologiques
peuvent galement rvler les MAV pulmonaires.
Elles sont dues des embolies gazeuses, cruoriques
ou bactriennes qui provoquent des accidents ischmiques transitoires, des accidents vasculaires
complets ou des abcs crbraux. Des hmoptysies
ou des hmothorax peuvent survenir par rupture des
grosses FAV pulmonaires.
Les MAV hpatiques, souvent latentes et dtectes radiologiquement chez 2/3 des patients, se
compliquent trs rarement dinsuffisance cardiaque
dbit lev (fistules entre artre hpatique et veines
sus-hpatiques), dhypertension portale (fistules entre
artre hpatique et veine porte) ou de manifestations
biliaires (fistules porto-sushpatiques).

Critres diagnostiques
de la maladie de Rendu-Osler
1. Epistaxis

Spontanes,
rcurrentes, anmiantes

2. Tlangiectasies

Multiples, au niveau
des lvres, de la
cavit buccale,
des doigts, du nez

3. Lsions viscrales Tlangiectasies

gastro-intestinales
FAV pulmonaires
FAV hpatiques
FAV crbrales
FAV spinale
4. Histoire familiale

Un apparent au premier degr atteint selon les critres

dfinis

Le diagnostic de maladie de Rendu-Osler est

certain si trois critres sont dfinis, probable
si deux critres sont prsents, possible sil
nexiste quun seul critre.

MALADIE DE RENDU-OSLER

Epistaxis
(saignements de nez)

Lsions viscrales
et dans le SNC
Fistules
artrio-veineuses
Poumons, foie, cerveau,
moelle pinire
Centre de Rfrence national maladie de Rendu-Osler

mie non explique par les pistaxis, ou rfractaire

au traitement. Lendoscopie est lexamen de choix
qui peut alors tre coupl un geste thrapeutique
(laser, lectrocoagulation, sclrothrapie)

Tlangiectasies
Lvres, cavit buccale,
doigts, nez,
estomac, intestin

Fistule
artrio-veineuse
pulmonaire

Limagerie hpatique nest pas obligatoire en

labsence de signes fonctionnels. Mais lchographie doppler hpatique rvle des anomalies chez
environ 70 % des malades, bien avant lapparition
de manifestations cliniques lies des fistules hpatiques, qui ne sont prsentes que chez 1 % 2 %
des malades. Le traitement par ligature ou embolisation de ces FAV est difficile avec un risque important dchec voire dinsuffisance hpatocellulaire
svre. Dans certaines formes trs svres, le recours
une transplantation hpatique peut savrer ncessaire.

(scanner pulmonaire)

Une physiopathologie
de mieux en mieux connue

Les manifestations cliniques de la maladie de

Rendu-Osler sont dues des anomalies de la structure vasculaire. Les tlangiectasies se caractrisent
par des dilatations focales des veinules post-capillaires, qui se connectent avec les artrioles ellesmmes dilates. Les segments capillaires disparaissent, formant alors de vritables fistules
artrio-veineuses.

Dans le systme nerveux central, anvrismes

et tlangiectasies sont souvent asymptomatiques. Ils
peuvent se rvler mme chez lenfant par des cphales, une pilepsie, des accidents vasculaires hmorragiques ou des compressions mdullaires.

Une prise en charge

pluridisciplinaire,
un traitement adapt
chaque situation

graves, les FAV pulmonaires sont systmatiquement recherches chez tous les malades,
mme asymptomatiques. La radiographie thoracique pourra parfois rvler les opacits arrondies
des grosses FAV pulmonaires. La gazomtrie artrielle recherchera une hypoxmie et/ou une diminution de la saturation en O2. Lchographie cardiaque de contraste recherchera un shunt
droit/gauche. En cas de suspicion de FAV, une tomodensitomtrie hlicodale en trois dimensions
sera effectue.

Le bilan et la surveillance clinique, biologique

et radiologique doivent tenir compte de la diversit
des manifestations cliniques et tre effectus dans
un cadre pluri-disciplinaire expriment. Le traitement actuel de la maladie est avant tout symptomatique :

Il existe maintenant un consensus sur le traitement systmatique de toutes les FAV pulmonaires dont le diamtre artriel est suprieur 3 mm,
mme si elles sont asymptomatiques. Le traitement
de choix repose sur une technique radiologique :
lembolisation percutane.

Le traitement des pistaxis repose, en situation

aigu, sur le mchage. La prvention associe humidification et application quotidienne de lubrifiants. La cautrisation est viter en raison du risque
de perforation. Les pistaxis rcurrentes peuvent tre
traites par coagulation au laser ou injection daetoxisclerol dans les vaisseaux, les formes svres
ncessitent souvent une dermoplastie septale.

Le bilan crbro-mdullaire repose sur langio-IRM qui est le plus souvent effectue ds le
bilan initial. Elle rvle des images anormales chez
8 % 23 % des malades. La dcision de traiter ces
MAV crbrales, et le choix du traitement appropri, dpendent de leur taille et de leur localisation.

Compte tenu de leurs complications parfois trs

Lexploration gastro-intestinale nest effectue

que sil existe des saignements digestifs ou une an-

La dcouverte de deux gnes impliqus dans

la maladie a permis de mieux comprendre les mcanismes impliqus. Le premier gne ENG, localis
sur le chromosome 9, code lendogline ; le second
gne nomm ALK1, sur le chromosome 12, code
lActivin receptor Like Kinase. Ces deux protines
ne sont exprimes que dans les cellules endothliales
et sont associes dans un mme complexe protique,
celui des rcepteurs du facteur de croissance TGF
(Transforming Growth Factor).
Lhypothse actuelle serait que la mutation de
lun ou lautre de ces gnes entrane, par un mcanisme dhaplo-insuffisance, une diminution de
la voie de signalisation du TGF dans les cellules
endothliales. Cela aurait pour consquence de diminuer la migration cellulaire au cours de langiogense et de drguler lorganisation du rseau capillaire. Par ailleurs, il pourrait exister une
dsorganisation du cytosquelette dactine, qui entranerait une fragilit excessive de la paroi vasculaire face aux forces de cisaillement ou aux modifications de pression artrielle.
Enfin, chez environ 10 % des malades, aucune
mutation de ces deux gnes nest retrouve, et lexistence dun troisime gne, non encore identifi, est
prouve.
Propos recueillis auprs du Pr Henri Plauchu
par le Dr Pascale Borensztein
A.I.M. 118 - 2006