INSIDENSI

Terdapat 9,4 juta kasus tuberkulosis secara global pada tahun 2009 dan
sebagian besar terjadi di Asia (55%) dan Afrika (30%). Insiden meningitis TB
umumnya mencerminkan insidens TB di masyarakat. Sekitar 10% pasien yang
memiliki riwayat penyakit TB akan berkembang menjadi penyakit di SSP.
PATOGENESIS DARI TUBERKULOSIS SISTEM SARAF TENGAH
Sekilas Patogenesis
M. tuberculosis adalah aerobik , nonmotile , non - pembentuk spora , basilus asam
(BTA ) yang menginfeksi terutama manusia. Waktu penggandaan adalah cukup
lambat ( 15 sampai 20 jam) dan memerlukan beberapa minggu untuk tumbuh pada
konvensional Lwenstein - Jensen menengah , di mana ia cenderung tumbuh
dalam kelompok paralel , menghasilkan karakteristik kolonial cording serpentine .
Biokimia serta metode RNA / DNA berbasis - dapat mengidentifikasi M.
tuberculosis dari AFB lainnya .
Akuisisi infeksi M. tuberculosis terjadi melalui inhalasi droplet nuklei yang
mengandung basil , akhirnya menyebabkan deposisi dalam alveoli paru-paru .
Setelah di alveoli , basil berinteraksi dengan makrofag alveolar melalui banyak
reseptor yang berbeda ( 15 , 53 , 113 , 158 , 232 ) . Setelah sel-sel imun bawaan
ini dipicu , berbagai sitokin dan kemokin dilepaskan , aktivasi tipe 1 T -helper
respon imun diperantarai sel terjadi , dan , akhirnya , granuloma terbentuk . Pada
awal proses ini , sebelum penahanan sebenarnya infeksi , basil disaring menjadi
pengeringan kelenjar getah bening , dan di sana ada bakteremia tingkat rendah di
mana M. tuberculosis menyebar ke tempat yang jauh dalam tubuh ( 177 ) .
Penyemaian hematogen ini terjadi paling sering pada daerah tubuh yang sangat
oksigen , termasuk otak . Sebuah interaksi yang kompleks dari tuan rumah faktor
kekebalan tubuh dan faktor M. tuberculosis virulensi pada akhirnya menentukan
apakah atau tidak infeksi yang terkandung dan apakah , atau sejauh mana ,
penyebaran basil yang menyebabkan penyakit klinis ( 177 ) .
Untuk TBC CNS , penyakit ini dimulai dengan pengembangan fokus TB kecil
(Rich fokus ) di otak , sumsum tulang belakang , atau meninges . Lokasi fokus ini
dan kemampuan untuk mengendalikan mereka akhirnya menentukan yang terjadi
bentuk TB SSP . TB SSP memanifestasikan dirinya terutama sebagai meningitis
TB ( TBM ) dan ensefalitis kurang umum sebagai TBC , tuberculoma
intrakranial , atau abses otak tuberkulosis ( 177 ) .

Pemahaman kita tentang patogenesis TBM terutama berasal dari studi yang
cermat Kaya dan McCordock dilakukan di Rumah Sakit Johns Hopkins dan
dilaporkan pada tahun 1933 ( 171 ) . Menggunakan marmut dan kelinci , Kaya
dan McCordock menunjukkan bahwa meninges tidak dapat langsung terinfeksi
oleh penyebaran hematogen basil melainkan diperlukan inokulasi langsung dari
basil ke dalam SSP untuk menghasilkan TBM pada hewan ini . Dengan
melakukan serangkaian pemeriksaan postmortem , Kaya dan McCordock
melanjutkan untuk melaporkan bahwa di hampir setiap kasus , ada fokus
meningeal mana basil memperoleh akses ke ruang subarachnoid dan meningitis
yang disebabkan . Sebagian besar didasarkan pada pengamatan mani dan studi
menguatkan tambahan ( 20 , 49 , 119 ) , secara umum diterima bahwa fokus
kaseosa vaskular , "fokus Kaya , " di korteks otak atau meninges adalah jalur
utama untuk basil tuberkulum untuk memasuki ruang subarachnoid ( 70 ) .
Metode ini masuk ini berbeda dengan penyebaran hematogen langsung biasanya
diamati pada meningitis bakteri akut .
Segera setelah Kaya dan McCordock melaporkan kesimpulan mereka ,
kekhawatiran dibesarkan bahwa modus ini masuk tidak menjelaskan hubungan
sering tuberkulosis milier dan TBM ( 70 , 119 ) . Donald et al . ( 49 ) ulang
publikasi asli dan publikasi selanjutnya mengenai hal ini dan menyimpulkan
bahwa tuberkulosis disebarluaskan memainkan peran penting dalam
pengembangan TBM pada anak-anak , karena tuberkulosis disebarluaskan
meningkatkan kemungkinan bahwa fokus Kaya akan mengembangkan , sehingga
meningkatkan peluang terjadinya pecahnya kebetulan lesi , yang mengarah ke
TBM klinis ( 70 ) .
Sitokin tumor necrosis factor alpha ( TNF - ) sangat penting dalam
neuropathogenesis M. tuberculosis ( 42 , 124 , 221 , 224 ) . Meskipun TNF -
berperan definitif dalam pembentukan granuloma dan penahanan infeksi
mikobakteri ( 58 , 99 ) , produksi SSP lokal TNF - dalam eksperimen meningitis
bakteri menyebabkan penghalang darah - otak diubah ( BBB ) dan permeabilitas
cairan cerebrospinal ( CSF ) leukositosis ( 168 , 178 , 179 ) dan telah terlibat
dalam mendorong perkembangan TBM dalam model murine ( 224 ) .
Karakteristik khas dari M. tuberculosis adalah kemampuannya untuk masuk dan
bereplikasi dalam makrofag . Dalam SSP , sel mikroglia adalah makrofag
penduduk , dan dengan demikian , sel-sel mikroglia manusia produktif terinfeksi
M. tuberculosis dan merupakan target utama dalam SSP ( 42 , 173 ) . Di
laboratorium kami , kami telah menemukan bahwa paparan mikroglia manusia
dimurnikan dan astrosit M. tuberculosis dikaitkan dengan infeksi selektif

mikroglia ( 174 ) dan bahwa konsumsi nonopsonized M. tuberculosis oleh

mikroglia manusia difasilitasi oleh reseptor CD14 ( 153 ) , meskipun hal ini
tampaknya tidak menjadi kasus dengan monosit yang diturunkan manusia
makrofag ( 191 ) . Reseptor ini , bersama dengan 2 - integrin CD - 18 dan TNF , juga terlibat dalam pembentukan sel-sel raksasa berinti histologis karakteristik
terlihat pada otopsi dan eksperimental diidentifikasi dalam mikroglia babi
terinfeksi dengan Mycobacterium bovis ( 152 ) . M. tuberculosis terinfeksi
mikroglia juga menghasilkan sejumlah kuat beberapa sitokin dan kemokin in vitro
, termasuk TNF - , interleukin - 6 ( IL - 6 ) , IL - 1 , CCL2 , CCL5 , dan
CXCL10 ( 174 ) . Satu studi menunjukkan bahwa mikroglia manusia lebih efisien
dalam menelan M. tuberculosis strain virulen daripada dan avirulent M. avium
dan bahwa setelah infeksi , ada penghambatan berlangsung baik - IL 1 dan IL - 10
produksi ( 42 ) . Para penulis studi yang menunjukkan bahwa infeksi mikobakteri
menyebabkan efek imunosupresif pada sel mikroglial , yang lebih jelas dengan
strain yang lebih virulen . Dari pengamatan ini , mikroglia telah muncul sebagai
sel kunci untuk memahami neuropathogenesis tuberkulosis .
In Vitro Model SSP Tuberkulosis
Mekanisme yang M. tuberculosis melintasi BBB ke dalam SSP tidak baik ditandai
. Beberapa telah mendalilkan bahwa basil bebas melintasi melintasi penghalang
endotel , sementara yang lain menyarankan bahwa basil masuk melalui bagian
dari makrofag yang terinfeksi . Salah satu metode untuk memeriksa pertanyaan ini
adalah untuk mengembangkan suatu model in vitro dari BBB dan mengevaluasi
bagaimana M. tuberculosis berinteraksi dengan penghalang ini . Beradaptasi
model in vitro digunakan untuk memeriksa bakteri lain yang menyebabkan
meningitis ( 98 ) , Jain et al . menggunakan sebuah monolayer in vitro sel endotel
mikrovaskuler otak manusia dan terinfeksi mereka dengan beberapa strain
mikobakteri ( 75 ) . Mereka melaporkan bahwa M. tuberculosis H37Rv dan
CDC1551 mampu menyerang dan melintasi monolayer endotel , sehingga
mendukung gagasan bahwa mikobakteri ekstraselular mampu melintasi sel
endotel ini sangat khusus . Namun, sementara mereka model in vitro digunakan
sel-sel otak endotel mikrovaskuler , sel-sel yang membentuk sisi otak dari BBB
( terutama astrosit ) tidak dimasukkan dalam model , dan dengan demikian , tidak
jelas apa peran sel-sel ini bermain di pertahanan terhadap masuk ke parenkim otak
. Meskipun demikian , model yang diusulkan oleh Jain et al . akan pergi jauh
menuju pemahaman interaksi yang penting mikobakteri dan sel endotel .
Animal Model SSP Tuberkulosis

Berasal dengan Kaya dan eksperimen McCordock dengan marmut dan kelinci
( 171 ) , selama bertahun-tahun , telah ada berbagai upaya untuk menciptakan
model hewan untuk TBM dalam upaya untuk menyediakan platform bagi para
peneliti untuk menyelidiki neuropathogenesis M. tuberculosis . Pada tahun 1998 ,
Tsenova et al . dijelaskan model kelinci meningitis mikobakteri akut dengan
memperkenalkan M. bovis Ravenal ( yang virulen pada kelinci ) dengan suntikan
intrakranial . Dalam model kelinci mereka , mereka mampu menghasilkan respon
inflamasi akut pada CSF , budaya mikobakteri layak dari CSF , menunjukkan
tanda-tanda klinis meningitis di kelinci , mengidentifikasi meningitis
granulomatous dengan pemeriksaan histopatologi , mengidentifikasi mycobacteria
layak di organ lain , dan menunjukkan kematian dalam 8 hari masa tindak lanjut
( 227 ) . Selanjutnya , spesies mikobakteri lainnya dipelajari dalam model ini juga
( 224 ) . Sementara model ini meniru banyak fitur klinis dan patologis dari TBM
pada manusia , ia juga menghasilkan meningitis akut , dan perjalanan penyakit
jauh lebih cepat dibandingkan dengan TBM manusia .
Untuk mengatasi masalah perkembangan pesat dalam model kelinci mereka ,
bahwa kelompok yang sama kemudian dikurangi konsentrasi M. bovis Ravenal
disuntikkan intracranially dan menghasilkan model subakut TBM ( 226 ) . Dalam
model modifikasi ini , tanda-tanda klinis yang dikembangkan pada minggu ketiga
postinoculation , dan dengan 28 hari , hampir semua kelinci mati atau neurologis
gangguan . Mereka penulis juga mampu menunjukkan kelangsungan hidup di
antara kelinci yang terinfeksi dengan pengobatan . Dalam hal merangsang respon
inflamasi dan memulihkan basil yang layak dalam CSF dan di tempat lain , model
subakut mencerminkan model akut .

DD
TBM should be considered in the differential diagnosis in any patient presenting
with fever and a change in sensorium. Other problems to be considered include
the following:

Infections: Fungal (cryptococcal, histoplasmosis, actinomycetic,

nocardiasis, Arachnia infection, candidiasis, coccidiosis); spirochetal (Lyme
disease, syphilis, leptospirosis); bacterial (partially treated bacterial meningitis,
brain abscess, listeriosis, Neisseria species infection, tularemia); brucellosis;
parasitic (cysticercosis, acanthamebiasis, angiostrongylosis, toxoplasmosis,
trypanosomiasis); and viral (herpes, mumps, retrovirus, enterovirus [in
hypogammaglobulinemics])
Acute hemorrhagic leukoencephalopathy

Behet disease
Chemical meningitis
Chronic benign lymphocytic meningitis
Neoplastic: metastatic, lymphoma
Systemic lupus erythematosus
Vascular: Multiple emboli, subacute bacterial endocarditis, sinus
thrombosis
Vasculitis: Isolated central nervous system (CNS) angiitis, systemic giant
cell arteritis, Wegener granulomatosis, polyarteritis nodosa, noninfectious
granulomatosis, lymphomatoid granulomatosis
Vogt-Koyanagi-Harada syndrome

Differential Diagnoses

Acute Disseminated Encephalomyelitis

Aseptic Meningitis
Haemophilus Meningitis
Intracranial Epidural Abscess
Meningococcal Meningitis
Status Epilepticus
Subdural Empyema
Subdural Hematoma
Viral Encephalitis
Viral Meningitis

Kelompok yang melanjutkan untuk menggunakan model ini untuk mengevaluasi

efektivitas vaksin polipeptida rekombinan ( 225 ) , menunjukkan pentingnya TNF
- untuk perkembangan TBM ( 224 ) , dan mengevaluasi peran potensial
thalidomide dan analog dalam kursus TBM ( 226 , 227 ) .
Pada tahun 2002 , Mazzolla et al . melaporkan bahwa dengan inokulasi BALB / c
dan DBA / 2 tikus dengan M. bovis BCG Montreal dengan suntikan intrakranial ,
mereka mampu mendeteksi infiltrasi mononuklear , aktivasi mikroglial , dan
pertumbuhan mikobakteri dalam CSF ( 127 ) . Namun, pembahasan tanda-tanda
atau kematian neurologis absen dari laporan ini . Meskipun mereka penulis tidak
melaporkan perkembangan model meningitis yang benar , mereka tidak
menunjukkan perbedaan yang jelas dalam respon dari dua strain tikus yang
berbeda .
Baru-baru ini , van Nah et al . menggambarkan pengembangan model murine
untuk studi TBM ( 231 ) . Mereka melaporkan bahwa inokulasi intrakranial yang
virulen M. tuberculosis H37Rv laboratorium regangan ke C57BL / 6 tikus yang
diinduksi respon neuroinflammatory menyebabkan infiltrasi limfosit sekitar
meninges dan daerah perivaskular . Selain itu, mereka mampu memulihkan basil

dari homogenat otak murine , meskipun tidak dari CSF itu sendiri , dan juga
mendeteksi tingkat kemokin meningkat dalam CSF . Namun, mereka tidak
melihat tanda-tanda neurologis meningitis , tidak melihat perubahan dalam
produksi CSF sitokin , tidak mengidentifikasi pembentukan granuloma pada
histologi , dan tidak mengamati kematian setiap selama 24 minggu penelitian .
Sebagai TBM hampir selalu fatal, relevansi model ini untuk tuberkulosis SSP
pada manusia dipertanyakan .
Setelah mengembangkan model babi tuberkulosis manusia dan mengamati
perkembangan TBM di beberapa hewan ( 22 ) , kami telah tertarik untuk
memperluas kami in vitro bekerja dengan model babi ini, karena sistem kekebalan
tubuh babi mirip dengan manusia . Namun, isu-isu praktis dikenakan dengan
bekerja sama dengan babi yang terinfeksi telah menyebabkan laboratorium kami
mempertimbangkan untuk mengembangkan sebuah model murine untuk
mempelajari patogenesis TBM . Setelah inokulasi intrakranial M. tuberculosis
H37Rv ke tikus FVBN , kami mampu menunjukkan infiltrasi limfosit yang kuat
di sekitar meninges (Gambar ( Gambar 1 ) 1 ) serta infiltrasi perivaskular dalam
parenkim . Selain itu, kami mampu mengidentifikasi pembentukan granuloma
dalam parenkim dan mendeteksi basil dalam granuloma . Namun, seperti van Nah
et al . , Kami tidak melihat kematian apapun dalam 3 bulan studi , mengangkat isu
penghalang tropisme spesies terhadap perkembangan TB SSP pada tikus .