Anda di halaman 1dari 48

BREAST CANCER

UPDATED 2013
(13th St Gallen International Consensus Conference 2013)

Oleh:
Yohni Wahyu Finansah, dr.

Pembimbing:
Dr. dr. Koernia Swa Oetomo, SpB (K) Trauma, FINACS

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I


PROGRAM STUDI ILMU BEDAH UMUM
UNIVERSITAS AIRLANGGA / RSU HAJI SURABAYA
2015

KATA PENGANTAR

Dengan memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas
berkatdan rahmatnya yang telah dikaruniakan kepada kami, sehingga kami dapat
menyelesaikan makalah dengan judul BREAST CANCER UPDATED 2013
(13th St Gallen International Consensus Conference 2013).
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tidak ada sesuatu yang sempurna di
dunia ini sehingga penulis sangat mengharapkan masukan dari berbagai pihak.
Semoga makalah ini sebagai suatu karya tulis ilmiah yang dapat bermanfaat bagi
semua pihak. Terima kasih.

Surabaya, Maret 2015

Dr.dr. Koernia Swa Oetomo, SpB. (K) Trauma. FINACS,FICS

DAFTAR ISI
Kata Pengantar ................................................................................................. i
Daftar Isi........................................................................................................... ii
Daftar Tabel ..................................................................................................... iv
Daftar Gambar.................................................................................................. v
BAB 1

Pendahuluan..................................................................................... 1

1.1 Pendahuluan..................................................................................... 1
BAB 2

Tinjauan Pustaka.............................................................................. 3

2.1 Kanker Payudara.............................................................................. 3


2.2 Patofisiologi & Patogenesis Kanker Payudara ................................ 4
2.2.1 Biomarker Kanker Payudara .................................................. 5
2.2.2 Peran NF-KB .......................................................................... 9
2.2.3 Disregulasi Siklus Sel ............................................................. 10
2.2.4 Breast Cancer Stem Cell......................................................... 12
2.2.5 Glikoprotein-P dan breast cancer........................................... 13
2.2.6 Gen Supresor Metastasis ........................................................ 14
2.3 Pembaruan dari Konsensus St Gallen .............................................. 15
2.4 Aplikasi Klinis pada Teknologi Genomik ....................................... 16
2.5 Genetik, Prevensi dan Metabolisme ................................................ 18
2.6 Stroma dan Tumor Crosstalk ........................................................... 20
2.7 Skrining, Diagnosis dan Pemeriksaan ............................................. 21
2.8 Penelitian Diagnostik dan Terapi .................................................... 22
2.9 Kemajuan Pembedahan pada Kanker .............................................. 25
2.10 Kontroversi dan Pendekatan ........................................................... 28

ii

2.11 Terapi Adjuvan Sistemik Tunggal .................................................. 30


2.12 Kontroversi terhadap Konsensus St. Gallen ................................... 35
BAB 3

Kesimpulan ...................................................................................... 37

DAFTAR PUSTAKA .....................................................................................39

iii

DAFTAR TABEL

Halaman
Tabel 1

Definisi Suptipe Intrinsik Kanker Payudara ......................................... 33

Tabel 2

Rekomendasi Terapi Sistemik Kanker Payudara .................................. 34

iv

DAFTAR GAMBAR

Halaman
Gambar 2.1 Siklus Sel ............................................................................................. 3
Gambar 2.2 Tanda dari Kanker ............................................................................... 4
Gambar 2.3 Progresi pertumbuhan sel kanker pada kanker payudara .................... 4
Gambar 2.4 Penyebaran sel kanker pada kanker payudara ..................................... 5
Gambar 2.5 Jalur Sinyal Ras/MAPKs...................................................................10
Gambar 2.6 Sinyal P13K/AKT..............................................................................11
Gambar 2.7 Efek Estrogen dan Progestin pada Breast..........................................12
Gambar 2.8 Peran Jalur sinyal Stat3 pada metastasis kanker .............................. 14
Gambar 2.9 miRNAs dan Fungsinya pada Kanker ............................................. 15
Gambar 2.10Heatmap representation of predicted sensitivity in ......................... 18
Gambar 2.11 Genetik pada keluarga yang terkena kanker ................................... 19
Gambar 2.12 Penggunaan SN Aksila secara Tunggal vs Diseksi Nodus ............ 27
Gambar 2.13 Algoritma Pembedahan dengan Pedicled Flap ............................... 28

BAB 1
PENDAHULUAN

1.1.

Pendahuluan
Kanker payudara masih merupakan masalah besar dalam dunia kesehatan,

baik di negara maju maupun berkembang hingga saat ini. Berdasarkan Global
Cancer Statistics, kanker payudara merupakan jenis kanker yang paling banyak
ditemukan dan merupakan penyebab mortalitas terbesar. American Cancer Society
memperkirakan sedikitnya terjadi 1.4 juta kasus baru kanker payudara invasif dan
67,770 kasus baru kasus kanker payudara in situ di seluruh dunia pada tahun 2008.
Laporan WHO pada tahun 2011 menunjukkan 508.000 perempuan di dunia
meninggal akibat kanker payudara (Global Health Estimates, WHO 2013). 1
Kanker payudara dikenal sebagai penyakit yang kompleks dan heterogen
dengan berbagai gambaran patologi, histologi dan klinis. Pertumbuhan sel pada
kanker bersifat abnormal, tak terkendali, dan terus menerus, dapat merusak
jaringan setempat dan menjalar ke tempat yang jauh dari asalnya. Oleh karena itu,
berbagai upaya terus dilakukan untuk menemukan parameter diagnostik,
terapeutik, serta prognostik yang handal dan tepat hingga saat ini. 1
Mengingat pentingnya kanker payudara, hal-hal terbaru yang berkaitan
dengan kanker tersebut terus dikembangkan. Para ahli dari berbagai belahan dunia
berkumpul tiap dua tahun dalam The International Consensus Conference di St
Gallen, Swiss.2 Pertemuan tersebut merupakan wadah untuk memperbaharui
penatalaksanaan kanker payudara. Tujuan utama pada konferensi St Gallen
Consensus 2013 ini adalah untuk memberikan rekomendasi terapi rasional pada
perempuan dengan kanker payudara stadium dini. 3 Beberapa permasalahan yang
menjadi sorotan dalam konferensi ini: (1) sifat biologis tumor untuk menentukan
respons terapi, (2) batas tumor untuk memperkirakan manfaat dari terapi yang
diberikan pada tiap individu, dan (3) memperkirakan resiko dari terapi serta
pilihan pasien dalam menentukan terapi yang diinginkan.

Banyak kontroversi

dalam diskusi selama pertemuan dilakukan : (1) pembedahan pada tumor primer;
(2) pembedahan pada regio aksila; (3) radiasi - partial breast, pascamastektomi,
area nodal, teknologi terbaru; (4) patologi; (5) tanda multigen; (6) stroma - matriks

ekstraselular dan prognosis; (7) terapi endokrin

supresi ovarium, tamoxifen,

penghambat aromatase; (8) kemoterapi - luminal A, durasi, regimen; (9) terapi


anti-HER2 kombinasi, durasi; (10) terapi neo adjuvant sistemik; (11) bifosfonat
- efek anti tumor; dan (12) follow up setelah kanker payudara stadium dini.

Dalam makalah ini, penulis akan melaporkan beberapa hasil konferensi yang
kontroversial pada pertemuan St Gallen 2013.

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Kanker Payudara
Proliferasi sel yang tidak terkontrol adalah tanda kanker. Oleh karena itu,

proliferasi sel merupakan tahap penting yang terkait dengan agresivitas tumor serta
prognosis pasien. Tahap ini diatur oleh regulasi protein untuk memastikan progresi
sel yang berjalan mengikuti siklus sel normal. Siklus sel terdiri dari 4 fase, yakni
(1) fase G1 sebagai tahap persiapan untuk duplikasi; (2) fase S yang mengatur
duplikasi materi DNA; (3) fase G2 atau fase intervensi; dan (4) fase M yang
mengontrol proses mitosis. Siklus sel yang abnormal meningkatkan proliferasi sel,
menurunkan pengaturan integritas kromosom, serta memicu pertumbuhan tumor.
(lihat Gambar 2.1). 4

Gambar 2.1. Siklus Sel

Enam tanda dari kanker - memiliki kemampuan khusus sehingga tumor


dapat tumbuh dan menyebar luas - memberikan landasan kuat untuk memahami
sifat biologis kanker (lihat Gambar 2.2). 5

Gambar 2.2. Tanda dari Kanker

Karena tumbuh secara tak terkendali, sel kanker memiliki perbedaan


bentuk dan struktur dari sel normal. Inti sel tumor relatif besar dengan rasio
inti/sitoplasma menurun.5 Sel cenderung mengalami mitosis, dan kebanyakan
abnormal. Sel yang tumbuh tak terkendali dan mendesak jaringan sekitarnya. Sel
ganas tumbuh menyusup ke jaringan sekitarnya. 5

2.2.

Patofisiologi & Patogenesis Kanker Payudara

Terdapat beberapa tahap perkembangan tumor :


1. Tahap induksi 6,7
Terjadi inisiasi, inisiator memulai pertumbuhan sel abnormal. Inisiator ini
dibawa oleh zat karsinogenik, proses inisiasi dapat berlangsung selama puluhan
tahun sebelum timbul gejala atau tanda penyakit. Bersamaan atau setelah inisiasi
terjadi promosi yang dipicu oleh promotor sehingga terbentuk sel-sel yang
polimorfis dan anaplastik. Selanjutnya terjadi progresi yang ditandai dengan
invasi sel-sel ganas ke membran basalis. (lihat Gambar 2.3).

Gambar 2.3. Progresi pertumbuhan sel kanker pada kanker payudara

2. Tahap infiltratif dan diseminasi 6,7


Pada tahap ini,

sel mengalami transformasi hingga menunjukkan

morfologi dan memiliki sifat biologi yang ganas dan khas. Selanjutnya tumor
berkembang menjadi kanker infiltratif yang dapat menyebabkan penyebaran.
Penyebaran dapat berlangsung melalui 3 cara: (lihat Gambar 2.4).
a. Invasi lokal
b. Metastasis kelenjar limfe regional
c. Metastasis hematogen

Gambar 2.4. Penyebaran sel kanker pada kanker payudara

2.2.1. Biomarker Kanker Payudara


Dewasa ini, profil molekular suatu sel kanker membantu kita untuk dapat
memahami kanker payudara dengan lebih jelas, membedakan subtipe kanker
dengan lebih tepat, serta memprediksi prognosis serta respon terapi dengan lebih
baik. 10
Sel neoplastik pada kanker payudara menunjukkan subgrup molekular yang
jelas berdasarkan profil ekspresi gen dari masing-masing tipe molekularnya.
National Institutes of Healths (NIH) Working Group and Biomarkers Consortium
menyatakan penanda molekular adalah suatu karakteristik yang terukur secara
objektif sebagai indikator dari proses biologis yang normal atau patologis.

Walaupun sebagian besar penanda tumor adalah protein, pola ekspresi gen dan
perubahan DNA yang ditemukan pada jaringan tumor juga tampak menonjol
sebagai suatu penanda tumor.9 Secara umum, status reseptor estrogen (ER),

reseptor progesteron (PR) dan human epidermal growth factor-2 (Her2) adalah
penanda molekular dari nilai terapeutik dan prognosis kanker payudara. 10

a. Hormon Receptor (HR)

Reseptor hormon (HR) adalah protein yang diekspresikan baik pada epitel
maupun stroma payudara, dan berikatan dengan hormon yang bersirkulasi untuk
memediasi efek selularnya.11 Reseptor hormon yang telah banyak diteliti pada
kanker payudara antara lain reseptor estrogen (ER) dan reseptor progesteron (PR).
Penderita kanker payudara yang memiliki ekspresi positif ER dan PR pada
pemeriksaan imunohistokimia menunjukkan gambaran klinis, patologis, dan
karakteristik molekular yang berbeda dari lainnya. 12 Beberapa penelitian
membuktikan faktor resiko kanker payudara berhubungan dengan ekspresi
reseptor hormon.13 Reseptor estrogen dan progesteron secara signifikan berkaitan
erat dengan usia penderita saat terdiagnosis kanker payudara, dimana ekspresinya
akan meningkat dengan pertambahan usia. 13
Sel tumor yang mengekspresikan HR memberikan respon baik pada terapi
hormon dan penderita kanker payudara menunjukkan survival rate yang lebih
tinggi, baik disease-free survival (DSF) maupun overall survival (OS), serta
prognosis yang lebih baik.14 Walaupun terapi hormon telah digunakan sebagai
tatalaksana kanker payudara secara rutin dan menunjukkan hasil yang terus
meningkat pada penderita, penatalaksaan yang optimal masih menjadi tantangan
dan terus diupayakan hingga saat ini. 14

b. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (Her2)

Gen Her2 telah diteliti secara luas sejak Slamon et al. menunjukkan
hubungan bermakna amplifikasi Her2 dengan prognosis buruk pada kanker
payudara.15 Her-2 merupakan reseptor tirosin kinase transmembran yang
merupakan famili dari epidermal growth factor receptor (EGFR) dan terdapat
pada kromosom 17q21. 16 Onkogen ini diamplifikasi hingga 20-30% pada kanker
payudara dan diduga sebagai penanda prognosis buruk pada penderita. Adanya
ekspresi gen ini berkaitan dengan agresivitas fenotip dari sel-sel tumor, resistensi
terhadap anti-hormonal dan terapi sitotoksik, serta rendahnya overall survival. 16

Pada siklus sel, heterodimerisasi atau homodimerisasi famili dari reseptor


Her2 akan mengaktivasi domain tirosin kinase intraselular sehingga akan
mempromosikan autofosforilasi residu tirosin pada sitoplasma. Hal tersebut
memicu jalur proliferasi sel.17
Status Her2 pada kanker payudara secara rutin diperiksa melalui analisis
imunohistokimia dari protein Her2 atau melalui analisis gen dengan FISH pada
jaringan tumor primer. Meskipun Her2 berkaitan dengan bentuk agresif dari suatu
kanker, subgrup spesifik dari kanker payudara yang dikenal dengan triple
negative breast cancer (TNBC) memiliki keunikan tersendiri dimana jenis ini
resisten terhadap kebanyakan terapi. Subgrup ini dikarakteristikan dengan tidak
adanya ekspresi ER dan PR, serta Her2.17 Berbagai penelitian yang telah
dilakukan belum berhasil menemukan promotor pada jenis kanker payudara ini,
pemberian anti-endokrin maupun anti-HER2 tidak efektif serta kemoterapi
sitotoksik tradisional juga tidak adekuat.18

c. Tumor Protein p53

Gen p53 terlibat dalam beberapa jalur penting, seperti fase istirahat siklus
sel, apoptosis, perbaikan DNA dan penuaan sel yang berperan utama pada
keseimbangan sel secara normal serta menjaga integritas genom. Perubahan gen
p53 akan menyebabkan stres pada sel. Pada kanker payudara, sekitar 30%
penderita menunjukkan adanya mutasi gen p53.19
Studi oleh Alfred et al. menunjukkan ekspresi mutan gen p53 yang
berhubungan dengan tingginya laju proliferasi sel serta rekurensi dini dari kanker
payudara. Mutasi pada gen p53 mengakibatkan perubahan konformasi molekul
serta pemanjangan waktu paruh protein sehingga terjadi akumulasi inti dari gen
tersebut. Akumulasi inti ini adalah indikator dari prognosis klinis yang buruk pada
penderita kanker payudara. Meskipun memiliki nilai prognostik seperti dijelaskan
diatas, belum ada bukti status gen ini sebagai penanda kanker payudara.20

d. Breast Cancer Susceptibility Genes (BRCA 1 & BRCA 2)

Sebanyak 80% kasus yang berhubungan dengan kanker payudara familial


memiliki hubungan dengan salah satu gen herediter pada kanker payudara dan

ovarium, yakni BRCA1 dan BRCA2. Gen BRCA diklasifikasikan sebagai tumorsuppressor gene dan memiliki peran penting pada berbagai proses selular, seperti
regulasi aktivasi dan transkripsi, perbaikan kerusakan DNA, pengontrolan siklus
sel, proliferasi sel dan diferensiasi. 21
Selain kanker payudara, gen ini juga terkait dengan peningkatan risiko
kanker ovarium, prostat dan pankreas. Frekuensi dan spektrum mutasi pada
BRCA1 atau BRCA2 menunjukkan variasi pada berbagai etnik dan area geografis
yang mungkin disebabkan oleh perbedaan gaya hidup dan karakteristik genetik
masing-masing. Penelitian terdahulu melaporkan peran maternal atau paternal
yang diturunkan pada mutasi BRCA memberikan risiko terjadinya kanker
payudara. 21

e. KI-67

KI-67 merupakan salah satu penanda proliferasi sel yang berhubungan erat
dengan kontrol siklus sel. KI-67 adalah protein antigen nuklear yang hanya
muncul pada inti dari suatu siklus sel. Protein ini menstimulasi produksi antibodi
sebagai penanda antigen tumor yang ditemukan pada sel-sel kanker payudara.
Dengan demikian, pemberian antibodi KI-67 akan menunjukkan suatu reaksi
sehingga didapatkan pewarnaan inti sel.
Umumnya protein ini diekspresikan pada proliferasi sel normal dalam
jumlah kecil.22 U.S. National Library of Medicine mendefinisikan KI-67 sebagai
sebuah siklus sel dan penanda pertumbuhan tumor yang dapat terdeteksi melalui
metode imunositokimia. Penelitian Trihia et al. menunjukkan bahwa deteksi KI-67
merupakan metode yang tepat untuk mengenali tahap mitosis dalam sistem
grading, serta memprediksi derajat diferensiasi gambaran histologi. KI-67 juga
merupakan faktor prognosis terhadap invasi vaskuler, ukuran tumor, keterlibatan
kelenjar limfe, serta angka survival rate pada pasien kanker payudara. 23
Peran pemeriksaan KI-67 sebagai penanda prognosis kanker payudara
hingga saat ini masih terus dipelajari. Oleh karena itu, St. Gallen Consensus
Conference menganjurkan penggunaan indeks KI-67 sebagai salah satu faktor
prognosis yang penting pada kanker payudara, di samping reseptor estrogen (ER),

reseptor progesteron (PR), serta human epidermal growth factor receptor (Her-2).
24

2.2.2. Peran NF-KB


Aktivitas faktor transkripsi NF-KB pada apoptosis dan jalur proliferasi sel,
serta adhesi dan angiogenesis, NF-KB memainkan peran dalam tumorigenesis. 25
Pengaruh regulasi NF-KB pada ekspresi berbagai tumor-promoting cell (misalnya
MMP, sikloksigenase-2, kemokin, dan sitokin inflamasi) menunjukkan perannya
yang signifikan pada pertumbuhan kanker. Peran lain NF-KB pada tumorigenesis
seperti peningkatan ekspresi proto-onkogen (c-myc dan siklin-D1) yang
menstimulasi proliferasi sel secara langsung. 26
Protein adapter tidak memicu aktivitas kinase, namun meregulasi interaksi
protein-protein serta membantu pembentukan kompleks protein yang berperan
pada jalur transduksi sinyal.25 Protein Gab2 merupakan salah satu protein adapter
yang ekspresinya berlebih pada kanker payudara. Protein ini memicu jalur
pensinyalan dengan merekrut protein yang mengandung SH2, seperti PI3K, Shc,
serta Shp2. 25
Selain itu, aktivasi jalur sinyal Ras umumnya ditemukan pada progresi
tumor payudara. Adapter protein (Shc dan Grb2) membentuk kompleks spesifik
dengan bentuk aktif dari onkoprotein (Neu dan PyVmT). Gabungan ini
menstimulasi sinyal Ras. Fenomena lanjutan dari aktivasi Ras ialah perekrutan
molekul-molekul efektor, termasuk PI3K, Raf serin kinase, GAP, dan Ras-related
protein (Ral). 25 (lihat Gambar 2.5).

Gambar 2.5. Jalur Sinyal Ras/MAPKs. MAPK ialah bagian dari protein kinase Ser/Thr yang tersebar pada
eukariot dan berperan pada program selular, seperti proliferasi sel, diferensiasi sel, pergerakan sel, serta
kematian sel. MAPK = mitogen-activated protein kinases); MAPKKs = MAPK-kinases; MAPKKKs =
MAPKK-kinases.

25

2.2.3. Disregulasi Siklus Sel


Disregulasi siklus sel menyebabkan terjadinya proliferasi sel ganas dan
tumorigenesis. Sebagai contoh, siklin-D1 ditemukan mengalami ekspresi yang
berlebihan pada penderita kanker payudara. 27

a. Peran enzim matriks ekstraselular (ECM)

Peran enzim matriks ekstraselular, seperti katepsin dan plasmin, pada


tumorigenesis

dan

metastasis

menjadi

perhatian

banyak

ahli.

Matriks

metalloproteinase (MMP) adalah golongan enzim pemecah matriks, yang


berkaitan dengan progresi tumor, metastasis, serta prognosis buruk. Sel tumor
harus memecah stroma di sekelilingnya untuk dapat mencapai pembuluh darah.
Oleh karena itu, enzim pemecah ini mengontrol tahap primer dari invasi dan
metastasis. Peran MMP2, MMP3, MMP7 serta MMP9 telah dibuktikan dalam
penelitian terdahulu. 28,29

b. Mutasi tumor suprressor gene

Transforming growth factor- (TGF- ) adalah sitokin yang menginduksi


fase istirahat pada pertumbuhan sel epitel normal. Efek sitostatik dari TGF-
tampak pada tahap awal pertumbuhan tumor dan dimediasi melalui regulasi

10

apoptosis maupun proliferasi sel. Pada kanker payudara, didapatkan ekspresi


berlebih dari TGF- .25
Tumor supresor lain yang juga berperan penting pada pertumbuhan kanker
payudara adalah p53.25 Di samping itu, insulin-like growth factor (IGF) dilaporkan
memiliki

efek

pada

pertumbuhan

kanker

payudara.

Sebuah

penelitian

membuktikan bahwa asam retinoat memediasi efek inhibisi pada pertumbuhan sel
kanker payudara MCF7 melalui reduksi selektif pada insulin receptor subtype-1
(IRS-1) sehingga menurunkan regulasi IP3-kinase atau AKT. 25 Tingginya kadar
Irs-1 pada penderita kanker payudara berkaitan dengan peningkatan angka
rekurensi penyakit. Aktivasi kaskade PI3K/PDK/Akt juga menurunkan sensitivitas
sel MCF7 terhadap obat anti-kanker. 25 (lihat Gambar 2.6).

Gambar 2.6. Sinyal PI3K/AKT. Kaskade AKT diaktivasi oleh reseptor tirosin kinase, integrin,
reseptor sel B dan T, reseptor sitokin, reseptor protein G, serta stimulus lain yang menginduksi
produksi fosfatidilinositor 3,4,5 trifosfat oleh fosfoinositida 3-kinase (PI3K).

25

11

2.2.4. Breast Cancer Stem Cell (CSCs)


Beberapa tahun terakhir, cancer stem cells (CSCs) menjadi perhatian besar
dalam dunia kesehatan. Berbagai penelitian membuktikan dengan jelas bahwa
jaringan payudara yang mengandung CSCs memiliki peran yang esensial pada
pembentukan serta pertumbuhan kanker payudara. 25 Hipotesis CSC menyebutkan
bahwa tissue-specific stem cells (SCs) dan atau progenitor-progenitor awal
merupakan penyebab utama dari sifat ganas suatu kanker. 25
Terapi hormon atau kontrasepsi oral diketahui meningkatkan risiko
pertumbuhan tumor payudara karena proliferasi sel-sel yang selama ini dorman
dalam tubuh. Reseptor alfa estrogen (Era) memiliki peran penting pada
perkembangan sel payudara normal. Perubahan genetik pada reseptor estrogen
(ER) memiliki efek penting pada karsinogenesis payudara. Polimorfisme juga
diduga sebagai penyebab peningkatan risiko kanker payudara yang berkaitan
dengan estrogen. 30 (lihat Gambar 2.7).

Gambar 2.7. Efek Estrogen dan Progestin pada Breast CSCs.

25

12

Di sisi lain, progestin mampu meningkatkan regulasi faktor pertumbuhan


dan reseptor sitokin pada permukaan sel. Progestin juga berperan pada regulasi
dari beberapa efektor intraselular, termasuk Stat 5. 30
Pengaruh estrogen, progesterone, dan progestin pada CSCs payudara sudah
banyak diketahui. Progesteron dan progestin secara khusus berperan pada bentuk
menengah dari breast cancer stem, menginduksi bentuk tersebut untuk kembali
pada bentuk primitif breast CSC sehingga memperbesar kumpulan SCs yang
ganas.

31

estrogen

Sel-sel ini tidak dapat dikontrol oleh lingkungan mikro. Sebaliknya,


menginduksi

proliferasi

progenitor-progenitor

abnormal

yang

menyebabkan tumor payudara. 31

2.2.5 Glikoprotein-P dan breast cancer resistance protein (Bcrp)


Glikoprotein-P dan Bcrp berperan penting pada resistensi dan respon terapi
pada pengobatan kanker payudara serta mutasi gen MDR (pengkode glikoproteinP). Dari golongan glikoprotein, glycoprotein non-metastatic B (GPNMB)
meningkatkan metastasis kanker payudara pada percobaan hewan secara in vivo.25
STAT (stands for signal transducer and activator of transcription) adalah
faktor transkripsi sitoplasmik laten yang berperan pada jalur pensinyalan sitokin. 25
Protein ini dibutuhkan pada pertumbuhan, kehidupan, diferensiasi, serta motilitas
sel normal. 25 STAT membutuhkan tirosin fosforilasi untuk aktivasi. Saat proses
aktivasi, STAT dipindahkan ke dalam nukleus, di mana terjadi pengikatan dengan
promotor dari gen target serta mengaktivasi transkripsi gen tersebut.

25

(lihat

Gambar 2.8).

13

Gambar 2.8. Peran jalur sinyal Stat3 pada metastasis kanker.

25

2.2.6. Gen Supresor Metastasis


a. E-cadherin
E-cadherin terbukti memiliki kaitan negatif dengan potensi invasi tumor.
Penurunan

atau

hilangnya

ekspresi

E-cadherin

pada

sel-sel

karsinoma

menyebabkan peningkatan metastasis tumor karena berkurangnya perlekatan sel


tumor dan meningkatnya motilitas sel. 32

b. Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs)

TIMP menghambat aktivitas matriks proteinase (MMPs). Oleh sebab itu,


metastasis tumor dihambat. 33

c. Peran mikro-RNAs (miRNA)

Telah diketahui bahwa perubahan gen-gen yang tidak terkode, termasuk


miRNA, berkaitan dengan patogenesis kanker. Mikro-RNA memodulasi ekspresi
berbagai gen melalui pembelahan molekul-molekul mRNA atau penghambatan
translasi gen tersebut.

25

Hal tersebut menyebabkan terjadinya variasi proses

fisiologis dan patologis, termasuk perkembangan, diferensiasi, proliferasi sel,


kematian sel terprogram, inisiasi kanker, dan metastasis. 25 Penting untuk diketahui
bahwa sebuah miRNA saja dapat mempengaruhi ekspresi dari ratusan protein.

14

MiRNA menunjukkan pengaruhnya pada beberapa tahap dari pertumbuhan tumor


dan metastasis. Pembelahan sel kanker, migrasi, invasi, motilitas, dan angiogenesis
terpengaruh oleh modulator ini.25

Gambar 2.9. miRNAs dan Fungsinya pada Kanker

25

2.3. Pembaruan dari Konsensus St Gallen 2011


Sesi ilmiah dibuka pertama kali oleh Dr Jose Baselga (New York) dengan
penjelasan komprehensif mengenai peran inhibitor PIK3CA pada berbagai subtipe
kanker payudara. Peran pendorong pada jalur ini tidak hanya muncul pada respon
endokrin pada penyakit, tetapi juga pada triple-negative breast cancer (TNBC). 3
Bukti ilmiah terbaru diungkapkan oleh Dr Angelo Di Leo (Oxford), di mana
penelitian meta-analisis menunjukkan manfaat lebih baik pemberian pada
kemoterapi adjuvan dibandingkan tanpa kemoterapi, peningkatan hasil dengan
terapi antrasiklin daripada CMF, peningkatan yang kecil namun signifikan pada
angka bebas kanker (DFS), serta angka kelangsungan hidup (OS) dengan
penambahan taxane pada terapi antrasiklin. Manfaat penelitian meta-analisis ini
berpotensi menimbulkan kontradiksi terhadap pemahaman kita terhadap kanker
payudara sebagai penyakit yang kompleks, bukan sebagai penyakit tunggal.
Peningkatan peran sifat biologi tumor pada respons terapi sistemik saat ini telah
diketahui, namun hal ini belum dapat diaplikasikan karena penelitian yang sudah
ada sebelumnya tidak memiliki data-data karakteristik yang kuat, seperti indeks
proliferasi, subtipe intrinsik, dan mekanisme perbaikan pada DNA. 3

15

Dr WD Folukes (Kanada) mendiskusikan mengenai target-target yang


muncul pada tipe TNBC. Terdapat bukti yang menunjukkan bahwa beberapa
subtipe TNBC dapat memberi respon yang berbeda terhadap strategi terapi
tertentu. Apabila tipe dengan disfungsi perbaikan rekombinasi DNA homolog
(contoh mutan dari BRCA1 atau 2) memberikan hasil terhadap inhitor PARP atau
garam platinum, subtipe lainnya memberikan hasil pada inhibitor PIK3CA/mTOR
(contoh TNBC dengan mutasi PIK3CA dan/atau hilangnya fungsi PTEN) atau
terapi reseptor anti-androgen (misalnya reseptor androgen luminal TNBCs).
Sangat memungkinkan, di masa mendatang, bahwa terapi kombinasi yang
ditujukan pada lebih dari satu jalur penyakit akan lebih berhasil bila dibandingkan
dengan yang ditujukan untuk jalur tunggal, seperti heterogenitas gen intratumor
yang didapatkan pada TNBCs. 3
Dr K Osborne menyampaikan kuliahnya mengenai mekanisme resistensi
pada terapi endokrin. Hiperaktivitas sinyal PI3K berkaitan dengan subtipe ER(+)
yang lebih agresif pada kanker payudara dan berkontribusi terhadap resistensi
terapi endokrin. Aktivasi jalur PI3K yang tinggi terkait dengan kanker tipe luminal
B dan berhubungan dengan rendahnya ekspresi ER. Kami mengembangkan studi
model untuk mempelajari efek aktivasi jalur PI3K pada resistensi terapi endokrin
dan penggunaannya pada variasi jalur inhibitor secara tunggal, serta secara
kombinasi untuk memberi petunjuk kombinasi inhibitor manakah yang lebih
optimal dalam aplikasi praktik sehari-hari. 3

2.4. Aplikasi Klinis pada Teknologi Genomik


Dr MJC Ellis dari St Louis, MO, USA, menginspirasi peserta dengan
membahas penerapan seluruh generasi teknologi tinggi tambahan untuk
penanganan pasien dengan kanker payudara. Pendekatan analisis genom yang luas
akan menghasilkan gambaran biologi tumor yang lebih lengkap di setiap individu.
Gabungan pengetahuan dasar yang disediakan oleh studi sekuensing generasi baru
ini belum pernah terjadi sebelumnya, tetapi akan memakan waktu bertahun-tahun
sebelum semua hipotesis terapi yang diangkat dari database besar ini diteliti. Bila
jenis terapi baru ini muncul maka terdapat peluang pada kanker payudara jenis
luminal teratasi. Dr Ellis menyimpulkan bahwa paradigma pengobatan baru karena

16

itu berkembang, dimana analisis genom dalam akan mendorong keputusan


pengobatan berdasarkan pada farmakope jenis sel dan jalur terapi yang tepat. 3
Dr DF Hayes dari Amerika Serikat, meneliti kemungkinan gagalnya terapi
dengan pendekatan 'omics' secara individual. Setelah uji berdasar omics secara
analitis dikembangkan agar memiliki validitas klinis dan / atau biologis, tim
investigasi mungkin akan mengikuti jalur tertentu untuk membangun perangkat
klinis sehingga dapat diterima oleh badan pengawas dan pedoman: yaitu, studi
prospektif retrospektif atau prospektif di mana uji berdasar omics itulah yang
menjadi tujuan utama dari percobaan itu. Jalur ini ketat dan karenanya tidak akan
mudah dilakukan. Dr Hayes menyimpulkan bahwa jika kami menerapkan uji ini
untuk menangani langsung pasien, kami harus mendekati ilmu pengembangan
biomarker dengan ketelitian yang sama yang digunakan untuk pengelolaan agen
terapeutik. Dr P Bertheau dari Paris, Perancis, membahas respon kemoterapi yang
dimediasi p53 pada subtipe kanker payudara. Dalam ER+TP53 kanker payudara
tipe ganas, penghambatan respon apoptosis p53 yang diinduksi ER akan
menyebabkan penuaan sel tumor dan resistensi pada pengobatan. Sebaliknya,
dalam kanker payudara ER-TP53-nya bermutasi, terutama pada mereka yang telah
kehilangan kedua alel TP53, akumulasi kelainan genetik akan ini menyebabkan
gangguan mitosis dan respon terapi yang lebih baik. Mengingat hasil yang barubaru ini, dampak p53 pada kanker payudara harus dipertimbangkan kembali. 3
Dr CM Perou dari University of North Carolina, NC, USA, menyampaikan
kuliah yang masih baru mengenai prediksi dalam respon pengobatan dengan uji
profil ekspresi gen.34
Secara klinis dan genomik, kanker payudara merupakan penyakit yang
heterogen. Terdapat 6 subtipe yang telah ditemukan 10 tahun yang lalu
berdasarkan ciri transkripsionalnya dan digambarkan sebagai luminal A, luminal
B, ERBB2-enriched, basal like, claudin low, dan normal like. Pada kanker
payudara, garis garis sel mirip dengan banyak ciri molekuler dari tumor dimana
mereka berasal dan karenanya merupakan model preklinik yang berguna sebagai
strategi untuk mengeksplorasi petunjuk kemungkinan perkembangan. Pada
penelitian yang dilakukan oleh Daemen dkk, mendapatkan hasil bahwa dengan
memberikan terapi sesuai subtipe transkripsional akan meningkatkan respon dan

17

termasuk dari gambaran tambahan dari tipe profil data yang lain salah satunya dari
TCGA menambahkan keuntungan. 35

Gambar 2.10. Heatmap representation of predicted sensitivity in the TCGA population

35

2.5. Genetik, Prevensi, dan Metabolisme


Dr RT Chlebowsky dari Los Angeles, CA, Amerika Serikat, membahas
dampak nutrisi dan aktivitas fisik terhadap kejadian kanker payudara dan
kekambuhan. Sementara dampak definitif nutrisi dan aktivitas klinis pada hasil
klinis kanker payudara menunggu hasil uji klinis secara acak. Bukti yang ada
menunjukkan intervensi tersebut cukup bisa dipertimbangkan untuk dimasukkan
dalam manajemen kanker payudara saat ini. 3
Dr M Dowsett dari London, Inggris, melaporkan hubungan antara hormon
seks dan risiko kanker payudara. Penggunaan uji yang sangat sensitif
mengungkapkan bahwa hubungan antara BMI dan uji estrogen plasma tetap pada
pasien inhibitor aromatase, dan bahwa kenaikan terukur dalam plasma kadar
estrogen terjadi dengan beberapa sediaan estrogen vagina yang menjadi perhatian
dalam kaitannya dengan efektivitas pengobatan. 3
Dr Judy Garber dari Boston, MA, USA, menggambarkan implikasi klinis
potensi mutasi sel germinal pada pasien dengan keturunan kanker payudara.
Meskipun hasil yang menjanjikan dalam respon patologis secara lengkap yang
disebabkan oleh monoterapi cisplatin pada pasien BRCA-bermutasi, kita tidak

18

memiliki bukti yang cukup untuk memasukkannya sebagai standar perawatan


dalam praktek pengobatan seharihari pada pasien dengan kanker payudara TN
BRCA-bermutasi. Dr P Goodwin dari Toronto, Kanada, memberikan ceramah
yang luar biasa tentang dampak metabolisme pada kanker payudara. Terdapat
kebutuhan mendesak untuk studi penurunan berat badan yang cukup kuat sebagai
pendukung untuk menguji dampak dari intervensi penurunan berat badan yang
efektif pada kanker payudara. 3
Dari hasil penelitian yang dilakukan oleh Eccles dkk, faktor genetik
mempunyai peranan penting pada terjadinya kanker payudara. Gen gen yang
diketahui pada kanker payudara (BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, PALB2,
BRIP1, TP53, PTEN, CDH1 dan STK11) merupakan 25 30% gen yang
diturunkan. Bukti dari studi kolaborasi onkologi dengan lingkup gen Illumina
menduga bahwa single nucleotide polymorphism (SNPs) berkontribusi pada 14%
gen yang diturunkan, sehingga hanya menyisakan sekitar 50% yang belum
diketahui.36

Gambar 2.11. Genetik pada keluarga yang terkena kanker36

Berdasarkan jurnal nutrisi pada tahun 2004, bila kita mengkonsumsi makanan anti
kanker dapat menurunkan angka kejadian kanker payudara sebesar 60%. 37

19

2.6. Stroma dan Tumor Crosstalk


Dr F Bertolini dari Milan, menyampaikan studi tentang hubungan antara
white adipose tissue (WAT) dengan sel-sel kanker payudara. Studi ini
menunjukkan

bahwa

transplantasi

WAT

manusia

dapat

menyebabkan

pertumbuhan dan angiogenesis kanker payudara serta metastasis melalui


mekanisme yang kompleks.3
Dr RE Coleman dari Sheffield, Inggris, menjelaskan hubungan lingkungan
mikro dengan metastasis tulang pada kanker payudara. Metastasis tulang
merupakan hasil interaksi antara sel-sel kanker dalam lingkungan mikro sumsum
tulang, sel induk hemapoietik, dan sel-sel tulang yang normal. Pemahaman pada
proses yang kompleks ini terus berkembang dalam beberapa tahun terakhir dan
memberikan alternatif strategi untuk mencegah metastasis melalui pengobatan
bertarget tulang sehingga lingkungan mikro sumsum tulang dapat diubah. 3
Peningkatan angka bebas kanker (Disease Free Survival/DFS) dan angka
kelangsungan hidup (Overall Survival/OS) pada perempuan dengan kanker
payudara stadium awal dilaporkan pada sejumlah besar uji adjuvan secara acak
dari zoledronic acid intravena dan clodronate oral. 3
Dr R Kebel dari Toronto membahas terapi angiogenesis pada kanker
payudara. Hasil dari uji adjuvan dengan bevacizumab III fase ketiga (juga
termasuk kombinasi dengan kemoterapi) dua pada kanker kolorektal (CO8 dan
AVANT) dan satu pada kanker payudara (BEATRICE) tidak menunjukkan
manfaat pada angka bebas kanker, bahkan menunjukkan penurunan pada hasil
prognosis (AVANT). Hasil ini menunjukkan potensi peningkatan nilai pada
penggunaan model penyakit stadium dini atau lanjut pascaoperasi. Terkait hal
tersebut, Dr Kerbel dan timnya menemukan bahwa beberapa perbedaan regimen
kemoterapi metronomic dosis rendah, misalnya cyclophosphamide ditambah 5-FU
oral prodrug UFT atau topotectan oral ditambah obat antiangiogenik (contoh:
pazopanib), efektif bila digunakan sebagai terapi kanker payudara dengan
metastasis lanjut. 3

20

2.7. Skrining, Diagnosis dan Pemeriksaan Patologi


Implementasi program skrining payudara berbasis populasi, jaminan
prioritas kualitas kegiatan seperti pelatihan dan audit, yang bersama-sama
mendirikan unit spesialis payudara untuk pengelolaan lesi payudara terdeteksi di
dalam atau di luar program skrining adalah dianggap penting untuk mencapai
tujuan. 3 Hasil percobaan acak mengarah pada pelaksanaan regional dan skrining
berbasis populasi program nasional untuk kanker payudara pada setidaknya 22
negara di seluruh dunia pada pertengahan 1990-an (Shapiro et al). Jaringan Kanker
Eropa telah mempunyai jaringan skrining Uni Eropa yang telah terintegrasi, 23
negara Eropa telah dilaksanakan atau sedang membangun mamografi sebagai
dasar program skrining payudara nasional.

38

Kelompok kerja ahli Badan

Internasional untuk Penelitian Kanker telah mengkaji bukti dan dikonfirmasi


bahwa layanan skrining harus ditawarkan sebagai kebijakan kesehatan masyarakat
untuk wanita usia 50-69 dilakukan mamografi dua-tahunan. Hal ini sesuai dengan
Rekomendasi Dewan Uni Eropa 2 Desember 2003 tentang Skrining Kanker. 38
Diagnosis dilakukan berdasarkan klinis, radiologis dan pemeriksaan
patologis. Pemeriksaan klinis termasuk palpasi bimanual payudara dan kelenjar
getah bening regional setempat. Pemeriksaan radiologi meliputi mamografi
bilateral dan USG payudara (dan getah bening regional tergantung keahlian). MRI
payudara tidak diperlukan sebagai prosedur rutin, tetapi dapat dipertimbangkan
pada kasus yang melibatkan diagnostik yang timbul penyulit, misalnya karena
jaringan payudara yang padat terutama pada wanita muda dan dalam kasus kanker
payudara familial terkait dengan mutasi BRCA, atau status positif getah bening
aksila dengan tumor primer yang tersembunyi di payudara, atau di mana beberapa
fokus tumor yang dicurigai. diagnosis patologis harus didasarkan pada biopsi
jarum diperoleh dengan manual, atau sebaiknya dengan USG atau bimbingan
stereotactic. Biopsi jarum, atau jika itu tidak mungkin, setidaknya aspirasi jarum
halus menunjukkan karsinoma harus diperoleh sebelum operasi bedah. Diagnosis
patologis akhir harus dibuat menurut World Health Organitation (WHO)
klasifikasi dan tumor-node-metastasis (TNM) tingkatan sistim analisis semua
jaringan terangkat. 39

21

Penilaian patologis pasca operasi dari bedah spesimen harus dilakukan


sesuai dengan sistem pTNM yang meliputi: jumlah, lokasi dan diameter
maksimum tumor terangkat, jumlah total terangkat dan jumlah positif kelenjar
getah bening, dan sejauh mana metastasis di kelenjar getah bening [sel tumor
terisolasi, micrometastases (0,2-2 mm), macrometastases]. Biopsi jaringan sentinel
yang direkomendasikan merupakan prosedur untuk melakukan bedah aksila untuk
pasien dengan jaringan-negatif (cN0) kanker payudara secara klinis. Laporan
tersebut juga termasuk tipe histologis dan kelas tumor (menggunakan sistem
penilaian standar), evaluasi margin reseksi termasuk lokasi dan jarak minimum
margin, pembuluh darah dan invasi lymphovascular; imunohistokimia evaluasi ER
dan PR menggunakan standar penilaian metodologi (misalnya Allred atau H-nilai),
sproliferasi penanda seperti Ki67 indeks pelabelan, dan imunohistokimia. Status
amplifikasi dapat ditentukan langsung dari semua tumor menggunakan in situ
hybridization (FISH atau CISH), replacing imunohistokimia (IHC), atau hanya
dari tumor dengan ambigu (2+) IHC [II, B]. Parameter klinis telah diintegrasikan
ke dalam penilaian yang memungkinkan perkiraan kekambuhan dan kematian dari
kanker payudara secara akurat diperkirakan; contoh termasuk Nottingham indeks
prognostik atau Adjuvant (www.adjuvantonline.com). Profil ekspresi gen seperti
MammaprintTM atau Oncotype Dx Kekambuhan Skor dapat digunakan untuk
mendapatkan prognostik tambahan dan / atau prediksi informasi untuk melengkapi
penilaian patologi dan untuk memprediksi respon terhadap adjuvan kemoterapi,
khususnya pada pasien dengan awal ERpositive kanker payudara. 39

2.8. Penelitian Diagnostik dan Terapi


Sesi ini membuka jendela ke masa depan tentang pengobatan personal untuk
pasien dengan kanker payudara. Dr F Andre dari Paris membahas peran prediktor
molekuler untuk resiko stratifikasi, menyesuaikan dengan terapi adjuvan.
Identifikasi subkelompok pasien dapat menyebabkan penurunan indikasi
kemoterapi adjuvan, berdasarkan identifikasi dari subpopulasi pasien dengan
resiko kambuh yang sangat rendah. Identifikasi kelompok tersebut dapat dikaitkan
dengan resiko potensial dari pasien yang tidak diobati yang sebenarnya dapat
memperoleh manfaat dari kemoterapi adjuvan. Dalam rangka mengilustrasikan

22

penelitian yang sedang berlangsung tentang topik ini, ia membahas potensial


penggunaan dari Ki67, limfosit tumor-inflitrating, dan penyakit yang masih ada
untuk membuat keputusan pengobatan. 3
Dr C Sotiriou, dari Belgia, menilai peran prediktif dan prognostik dari tanda
imun pada pasien dengan kanker payudara. Kelompoknya menunjukkan bahwa
bentuk respon imun, bentuk STAT1, dikaitkan dengan adanya TN dan HER2+
pada pasien, dan pada subtipe kanker payudara yang sama. Peneliti lain
menunjukkan bahwa gen imun yang kuat dapat mengidentifikasi subkelompok
pasien dengan prognosis yang lebih baik. 3
Fakta juga menunjukkan bahwa aktivitas imun dapat memediasi efek
antitumor dari beberapa obat antikanker. Dr G Curigliano dari Milan, memberi
perhatian pada imunoterapi potensial pada pasien dengan kanker payudara dini.
Kanker mampu bersembunyi dari sitem imun dengan memanfaatkan serangkaian
mekanisme menghindar yang dikembangkan untuk menghindari autoimunitas
(mekanisme toleransi). Salah satu mekanisme adalah pengambilan tempat
pemeriksaan sel imun intrinsik yang diinduksi pada aktivasi sel T. Blokade dari
salah satu tempat ini, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) atau
reseptor programmed death-1 (PD-1), beberapa waktu yang lalu diberikan fakta
awal aktvitas dari pendekatan modulasi imun sebagai pengobatan tumor padat.
Keterbatasan di masa depan dalam pengobatan kanker adalah diperlukannya
identifikasi dari target potensial untuk personalisasi terapi. Sistem imun dapat
mengingat target, sehingga setelah sistem imun dapat mengidentifikasi dengan
benar maka dapat memediasi respon tumor dalam waktu lama.3
Pasien dengan gejala yang mungkin disebabkan oleh kanker payudara
dirujuk oleh dokter ke rumah sakit setempat yang memiliki klinik khusus kanker
payudara. Selain itu perempuan berusia antara 50-70 tahun dihimbau untuk
melakukan skreening dengan mamografi setiap 3 tahun. Untuk kebanyakan pasien
diagnosis kanker payudara dibuat melalui tiga penilaian, yaitu pemeriksaan klinis,
mammografi dan/atau pencitraan USG, dan biopsi inti dan/atau fine needle
aspiration. 38
Pengobatan dan perawatan harus mempertimbangkan kebutuhan dan pilihan
pasien. Pasien dengan kanker payudara awal atau lanjut harus memiliki

23

kesempatan untuk membuat keputusan tentang perawatan dan pengobatan mereka,


dengan ahli kesehatan mereka (dokter). Jika pasien setuju , keluarga dan pengasuh
harus memiliki kesempatan untuk terlibat dalam keputusan tentang pengobatan
dan perawatan. Keluarga dan perawat juga harus diberi informasi dan dukungan
yang mereka butuhkan.38
Terdapat beberapa terapi untuk kanker payudara, yang diberikan sesuai
dengan kondisi pasien, antara lain: 38
o Pembedahan, untuk semua pasien yang dilakukan operasi payudara
konservatif dengan Ductal Carcinoma In Situ, minimal 2 mm dari tepi radial
dari eksisi, dianjurkan dengan pemeriksaan patologis. Re - eksisi harus
dipertimbangkan jika tepi kurang dari 2 mm. Pasien dengan Pagets disease
pada puting, disarankan untuk melakukan operasi payudara konservatif
dengan pengangkatan puting-areola sebagai alternatif mastektomi.
o Terapi endokrin. Jangan menawarkan terapi adjuvant ablasi/supresi ovarium
pada wanita premenopause dengan kanker payudara invasif awal ER (estrogen
receptor) - positif yang sedang dirawat dengan tamoxifen dan , jika ada
indikasi lakukan kemoterapi . Wanita postmenopause dengan kanker payudara
invasif dini ER - positif yang tidak dianggap berisiko rendah disarankan
inhibitor aromatase, baik anastrozole atau letrozole, sebagai terapi adjuvant
awal mereka. Penawaran tamoxifen jika inhibitor aromatase tidak ditoleransi
atau kontraindikasi. Tidak dianjurkan terapi adjuvant tamoxifen setelah
operasi konservatif pada pasien Ductus Carcinoma In Situ (DCIS).
o Kemoterapi. Disarankan docetaxel pada pasien dengan kanker payudara
dengan kelenjar limfe positif sebagai bagian dari regimen kemoterapi adjuvan.
Dilarang menggunakan paclitaxel sebagai pengobatan adjuvant untuk kanker
payudara dengan kelenjar limfe positif.
o Terapi Biologis. Disarankan trastuzumab, diberikan pada interval 3 minggu
selama 1 tahun atau jika terjadi kekambuhan (periode yang paling pendek),
sebagai pengobatan adjuvant untuk wanita dengan kanker payudara invasif
dini dengan Her2 positif setelah operasi, kemoterapi, dan radioterapi bila
dapat dilakukan.
o Radioterapi. Beberapa pasien yang dilakukan radioterapi antara lain:

24

Pasien dengan kanker payudara invasif dini yang telah dilakukan operasi
dengan tepi yang jelas harus dilakukan radioterapi.

Pasien dengan DCIS setelah operasi konservatif payudara yang memadai.

Radioterapi thorax pada pasien dengan kanker payudara invasif awal yang
telah dilakukan mastektomi dan memiliki risiko tinggi kekambuhan lokal.

Pasien dengan risiko tinggi kekambuhan lokal termasuk orang-orang


dengan empat atau lebih kelenjar getah bening aksila positif.

2.9. Kemajuan Pembedahan pada Kanker Payudara Stadium Dini


Dr V GA limberti dari Milan, Italia, mendiskusikan peran biopsi nodus
sentinel (SN) pada penanganan pasien kanker payudara yang dapat dioperasi. Saat
ini jelas bahwa jalan terbaik untuk menangani nodus sentinel yang positif adalah
tidak mengerjakan sesuatu yang lebih lanjut pada aksila, tetapi dengan
memberikan radiasi dan terapi ajuvan sistemik pada payudara. Di masa depan, kita
tidak perlu menggunakan metode operasi untuk menentukan apakah aksila
terpapar, dan bahkan jika aksila positif, diseksi aksila sekarang tampaknya menjadi
overtreatment pada kebanyakan kasus.3
Dr. M Hamdi dari Brussels Belgia, membahas tentang operasi rekonstruktif
dan onkoplastik. Pedicled perforator flap merupakan konsep baru dari operasi
payudara. Di samping keuntungan fungsional karena sedikitnya morbiditas tempat
donor, ini juga memberikan keuntungan dalam pembentukan flap dan memberikan
hasil estetik yang lebih baik dan kepuasan pasien yang lebih tinggi. 3
Dr M Morrow dari New York, Amerika, mendiskusikan personalisasi
operasi di era subtype kanker payudara. Keuntungan dari terapi sitemik pada
kontrol lokal dapat menurunkan intensitas terapi lokal (operasi dan radioterapi),
dan pendekatan untuk mengoptimalkan terapi lokal tersebut tidak boleh seragam
melebihi subtype molekular kanker payudara. 3
Dr EJT Rutgers dari Amsterdam, Belanda, mendiskusikan kontraindikasi
dari terapi konservasi payudara (BCT). Beberapa situasi klinis dapat meningkatkan
resiko kambuh dan harus didiskusikan dengan pasien. Konservasi payudara (BCT)
sebaiknya dilakukan dengan hati-hati dengan syarat: wanita sangat muda (<35
tahun), atau karsinoma ductal insitu (dikabarkan dengan mikrokalsifikasi luas)

25

yang mencakup seperempat dari payudara, secara khusus pada wanita usia di
bawah 40 tahun. Prof WC Wood dari Atlanta, GA, Amerika, menyampaikan
pengaruh jarak yang dekat/positif pada kekeambuhan kanker payudara. Jarak
jaringan normal di atas tumor primer yang secara signifikan mengurangi resiko
dari kekambuhan lokal masih belum diketahui. Data yang cukup tersedia untuk
mengatakan bahwa di era terapi sistemik, teknik terapi radiasi yang bagus, dan
booster jika tidak ditemukan batas yang jelas di sekeliling tumor. Akan tetapi,
ukuran tumor yang lebih besar dan biologi agresif menjadi alasan yang
meragukan, yang justeru sel lapis tunggal pada penelitian histologi secara akurat
menggambarkan jarak yang jelas. Karena di dalam pengambilan keputusan medis,
penilaian yang bijak harus menggabungkan semua faktor yang diketahui untuk
memperoleh rekomendasi yang baik. Ada beberapa syarat yang akan menjamin
prosedur bedah kedua untuk jarak yang dekat tapi jelas.3
Kebanyakan tumor padat, seperti kanker payudara, mempunyai kemampuan
untuk metastasis ke nodus limfatikus regional. Oleh karena itu, ada suatu
persetujuan bahwa diseksi nodus limfatikus regional disarankan pada pasien yang
secara klinis mempunyai nodus yang mencurigakan atau secara patologis terbukti
metastasis ke nodus limfatikus regional. Akan tetapi, kontroversi yang besar
timbul dengan memperhatikan kegunaan dari diseksi nodus limfatikus pada pasien
yang secara klinis tidak dapat diraba nodus limfatikusnya, karena sebagian besar
pasien ini adalah tanpa metastasis nodal, maka dari itu, tidak ada gunanya diseksi
nodus limfatikus. Sebagai alternatif, pada tahun 1990 Morton memperkenalkan
hipotesis nodus limfatikus sentinel di Annual Meeting of The Society of Surgical
Oncology di Washington DC. Hipotesisnya tersebut merupakan modifikasi dari
konsep nodus limfatikus yang mana diajukan Cabanas untuk penanganan pasien
dengan kanker penis tahun 1977. 3
Kanker payudara merupakan keganasan yang paling berbahaya dan menjadi
penyebab kematian akibat kanker di dunia barat saat ini. Status nodus limfatikus
aksila merupakan faktor prognostik yang sangat penting pada pasien kanker
payudara. Oleh karena itu, evaluasi nodus menjadi bagian penting pada
penanganan kanker payudara. Maka dari itu, diseksi nodus limfatikus aksila
menjadi komponen yang berhubungan dengan penanganan secara bedah pada

26

kanker payudara invasif. Akan tetapi, diseksi nodus limfatikus juga menyebabkan
morbiditas yang signifikan, pada 15-20% pasien, limfedema permanen telah
dilaporkan. Komplikasi yang lain seperti infeksi luka, seroma,kelemahan tangan,
penurunan pergerakan bahu dan perubahan neurologis terjadi. 41
Pada 40% pasien kanker payudara, metastasis nodus limfatikus ditemukan.
Sisa 60% nya tanpa metastasis nodus limfatikus, diseksi aksila tidaklah berguna
dan juga tidak ada resiko komplikasi. Pendekatan yang kurang invasif untuk
menangani aksila akan lebih tepat, khususnya karena insiden dari metastasis nodal
telah menurun karena program skrining kaker payudara. Lebih lanjut lagi, terapi
ajuvan sekarang tergantung karakteristik primer tumor dan tidak lagi terbatas pada
pasien dengan kanker payudara nodus yang positif berdasarkan status nodus
tumor. Maka dari itu kebutuhan diseksi nodus limfatikus aksila yang rutin pada
wanita dengan kanker payudara justeru dipertanyakan.41
Berdasarkan penelitian dengan randomized clinical trial yang dilakukan oleh
Guilermo et al., yang mana membandingkan efek dari diseksi nodus limfatikus
aksila pada pasien ketahanan hidup pasien kanker payudara dengan metastasis
nodus limfatikus sentinel didapatkan kesimpulan bahwasanya diantara pasien
dengan kanker payudara metastasis nodus limfatikus sentine yang diterapi dengan
konservasi payudara (breast conserving therapy/BCT) dan terapi sistemik,
penggunaan diseksi sentinel nodus limfatikus sendirian dibandingkan dengan
diseksi nodus limfatikus aksila tidak menunjukan hasil yang inferior.42 (lihat
Gambar 2.12).

Gambar 2.12. Penggunaan SN Aksila secara Tunggal vs Diseksi Nodus Limfatikus Aksila.

42

27

Pedicled perforator flaps memberikan hasil yang bagus baik dari fungsi
maupun estetik pada pasien. (lihat Gambar 2.13). Morbiditas tempat donor setelah
menumbuhkan sebuah pedicle perforator flap berkurang menjadi absolut
minimum karena otot latissimus dorsi tetap intak dengan inervasi fungsi motorik.
Pasien juga jarang memberikan keluhan sakit dan tampak lebih nyaman setelah
flap pedikel. 43

Gambar 2.13. Algoritma Pembedahan dengan Pedicled Flap pada Payudara43

2.10. Kontroversi dan Pendekatan Radiasi Terbaru


Dr BV Offersen dari Denmark mendiskusikan radioterapi pada nodus
regionalis. Sebagai alternatif terhadap Diseksi Limfonodi aksilaris (axillary lymphnode dissection / ALND) adalah dengan mengobati aksila dengan radioterapi
nodus (nodal radiotherapy/RT) walaupun pengobatan ini sering digunakan sebagai
terapi adjuvan pasca ALND pada pasien-pasien yang memiliki resiko tinggi.
Beberapa penelitian telah menyelidiki keuntungan radioterapi dibandingkan
dengan ALND pada pasien SN positif yang positif dengan tingkat resiko rendah,
dan belum ada konsensus yang dicapai hingga saat ini. Pengambilan keputusan
klinis mengenai pengobatan pada aksila harus berdasarkan pada data yang relevan,
dan pada telaah ini, penelitian ditujukan pada perlu-tidaknya, dan juga
mendiskusikan bagaimana seharusnya aksilla diterapi pada pasien dengan SN
positif. 3
Dr J Harris dari Boston, Amerika Serikat, mendiskusikan mengenai
radioterapi hipofraksi sebagai pendekatan baru bagi pasien kanker payudara.

28

Mayoritas pasien yang diikutsertakan dalam penelitian yang mendukung


pengobatan hipofraksi berusia lebih tua (<25% berusia <50), dengan penyakit ER+
tahap awal yang diobati dengan BCT. Sedikit atau bahkan tidak ada pasien yang
diikutsertakan dalam sebagian besar penelitian diterapi dengan radiasi limfonodi
(<7%),

lumpectomy cavity radiation boost, atau kemoterapi adjuvan (<22%).

Kondisi kriteria pasien yang ideal ini sekaligus juga yang paling sesuai dengan
pendekatan terapi alternatif lainnya, seperti radiasi payudara parsial (partial-breast
irradiation). Meskipun demikian, sekarang terdapat bukti yang mencukupi untuk
merekomendasikan radioterapi hipofraksi seluruh payudara untuk sejumlah pasien
yang cukup banyak. 3
Dr R Orecchia dari Milan, Italia, lebih mengarah kepada peran radiasi
payudara parsial (partial-breast irradiation/PBI). Perbandingan antara standar
penanganan pada tahap awal kanker payudara dan data terbaru yang berasal dari
tehnik PBI menghadapi dilema ketika mendapatkan hasil permulaan : apakah
cukup matang untuk memperbolehkan para praktisi/dokter dan pasien untuk
mempertimbangkan pendekatan terapi yang baru dikatakan aman, mengetahui
bahwa sebagian besar data yang berasal dari penelitian-penelitian terkontrol dan
atau penelitian acak mengenai terapi konservasi payudara telah menunjukkan
pentingnya data jangka panjang dalam menetapkan efikasi terbaik dari sebuah
terapi. Masalah baru mengenai seleksi pasien berorientasi biologis perlu untuk
divalidasi dengan dataset independen dan generasi terbaru percobaan acak
(randomised trial), agar lebih sesuai untuk situasi yang lebih spesifik. 3
Dr F Sedlmayer dari Salzburg, Austria, mendiskusikan radiasi ulang pada
kanker payudara rekuren. Pada sebuah kelompok dengan seleksi yang sangat ketat
yang terdiri dari para pasien dengan rekuren local, radiasi payudara parsial setelah
operasi kanker payudara kedua adalah alternatif yang masih memungkinkan
terhadap mastektomi, menghasilkan tingkat preservasi payudara yang tinggi tanpa
mengorbankan keselamatan onkologis. Meskipun bukti untuk brakhiterapi lebih
meyakinkan, namun masih sedikit iniformasi mengenai keefektifan radiasi
payudara parsial melalui radioterapi sinar eksternal atau strategi baru seperti
radioterapi intraoperative, yang harus diselidiki lebih jauh melalui percobaan. 3

29

2.11. Terapi Adjuvan Sistemik Tunggal pada Pasien Secara Individu


Dr KS Albain dari Universitas Loyola, IL, USA, membawakan makalah
tentang management dari luminal HER2 (-) kanker payudara, dengan kondisi
stadium lanjut atau penyakit dengan resiko tinggi tetapi dengan kondisi biologi
yang baik, sebagai kebalikan skenario dari kondisi penyakit resiko rendah tetapi
dengan kondisi biologi yang buruk. Yang paling menarik dari kedua skenario
tersebut adalah kondisi pasien dimana resiko sangat tinggi dengan luminal ER (+)
HER 2 (-) tetapi juga memiliki kondisi biologi yang dapat bertahan pada kondisi
demikian. Pada kelompok ini biasanya tidak bisa dengan kemoterapi standard dan
terapi endokrin tidak menunjukkan hasil yang memuaskan. Pada kelompok ini,
penghambatan pada proses silang dengan jalur lainnya akan terjadi dan mengarah
pada proses pertumbuhan tumor, meskipun diberikan terapi endokrin.3
Prof. Harld Burstein dari Dana Faber Cancer Institute, Boston, MA, USA
memaparkan kasus yang sangat khusus pada terapi adjuvan dari TNBC.
Berdasakan perbandingan langsung, analisis, dan pertimbangan tingkat toleransi,
terapi

adjuvan

yang

optimal

sebaiknya

mengandung

antracycline,

cyclophosphamide, dan taxane sebagai dasar terapi. Apabila pemberian tanpa


antracyclines, dapat digantikan docetaxel dan cyclophosphamide. Sedangkan
regimen tanpa taxane, dapat digantikan dengan AC atau CMF. 3
Dr. Gunter von Minckwits dari GermanBreast Group menegaskan bahwa
pentingnya pCR setelah kemoterapi neoadjuvan. Ini ditunjukkan dengan beberpa
tahun belakangan pCR pada pasien dengan HER2 (+) atau TNBC menunjukkan
korelasi yang tinggi dengan rendahnya resiko kekambuhan. Walaupun, pada tipe
tumor luminal, korelasi ini lebih lemah untuk digunakan sebagai penentu hasil
dari terapi. Observasi ini sudah dibuktikan dari FDA yang dimulai dengan meta
analysis pada 13000 pasien dengan percobaan kemoterapi adjuvan. 3
Prof M Piccart dari Brussels, belgia memberikan kuliah HER2-targeted
agent. Durasi optimal dari trastuzumab terapi biasanya selama 1 tahun. Percobaan
HERA menunjukkan bahwa dalam 2 tahun belum menunjukkan hasil pada tahun
pertama, yang standart perawatannya hingga mencapai hasil dari SOLD ( short
HER and PERSEPHONE) yang bisa tercapai atau tidak. Percobaan PHARE (6 vs
12 bulan dari tratuzumab) menunjukkan tanda 1 tahun terapi dengan hasil tidak

30

memuaskan. Phase III RCT Hannah dibandingkan dalam hal farmakokinetik,


keefektifan, dan keamanan dari formulasi subcutan(SC) dan intravenous(IV) dari
trastuzumab. Formula SC lebih sering digunakan dibandingkan standart IV,
walaupun angka kejadian terjadi efek samping serius lebih sering terjadi pada SC.
Para ahli menyimpulkan bahwa trastuzumab sc, menggunakan dosis 600 mg
dalam 5 menit, bisa menjadi pilihan yang sudah teruji, dengan hasil yang efektif
dan biaya yang hemat untuk terapi ini. Dalam 1-2 tahun dari sekarang, hasil
pertama dari kedua target HER2 dengan trastuzumab dan lapatinib akan mulai
terlihat.3
Professor Ian Smith dari Royal Marsden, UK, mendiskusikan topik tentang
follow up pada pasien tumor payudara. Ada beberapa alasan untuk mem-follow up
pasien pada stadium dini tumor payudara. Antara lain meliputi: (1) untuk
meningkatkan kualitas hidup, (2) untuk mendeteksi dan mengobati tumor
payudara stadium lanjut, (3) untuk mengumpulkan follow up jangka panjang demi
kepentingan pendidikan dan penelitian, (4) untuk mendeteksi primer baru pada
wanita beresiko tinggi. Kunci utama nya adalah follow up dengan memeriksa
sendiri dan berlaku untuk semua pasien, mengumpulkan semua data dari semua
pasien. Walaupun, sebenarnya yang paling baik adalah ditunjang dengan
pemeriksaan klinis oleh dokter dan mammography berkala. 3
Dr Marco Colleoni dari Euopean Institute of Oncology, Milan, Italy
menegaskan aturan tentang kemoterapi adjuvan pada beberapa populasi spesial
kasus tumor payudara. Pasien diterapi dengan kemoterapi terarah memberikan
hasil yang baik ditunjukkan dengan menurunnya angka kejadian kematian dan
relaps dengan durasi terapi yang lebih singkat. Kemoterapi jangka panjang
menunjukkan hasil yang lebih efisien pada semua kelompok meliputi tipe ER (-).
The Breast International Group 02-98 membandingkan tentang keefektifan
penggunaan doxorubicin dan decotaxel. Pasien dengan 4 atau lebih positif
metastase kelenjar limfe, sebagaimana pasien dengan hormone receptor (-)
menunjukkan peningkatan yang luar biasa dalam 5 tahun DFS ketika terapi
docetaxel (doxorubicin diikuti dengan docetaxel, diikuti dengan CMF) sudah
dibandingkan dengan kontrol. 3

31

Dr Nancy Davidson dari University of Pittsburgh, USA mendiskusikan


tentang optimalisasi terapi ada pasien premenopause dengan tumor payudara.
Walaupun terapi sistemik merupakan salah satu dari pilihan terapi pada wanita
premenopause dengan stadium awal tumor payudara, dengan banyak hasil efek
terapi. Informasi tentang efek samping supresi ovarian menjadi perbincangan
berikutnya para ahli, dan pada saat ini demostrasi yang terbanyak dengan hasil
yang memuaskan yaitu terapi goserelin ditambah tamoxifen pada percobaan
ABCSG12. Perlunya tentang prediksi lainnya biomarker untuk memilih terapi
yang paling tepat. Akhirnya, perhatian untuk kegunaan jangka panjang dan efek
samping dari terapi akan dilanjutkan karena penting untuk kepentingan pasien ini.
3

Dr Paul Goss dari Boston, USA membawakan materi tentang aturan


mengenai terapi endokrin pada pasien dengan ER (+) tumor payudara. Meskipun
frekuensi pasien menopause dengan TAM atau Als, pada percobaan placebo
kontrol Al pada pasien postmenopause, perubahan minimal pada pasien dan
kualias hidup dilaporkan. Pada terapi panjang TAM, jarang, tetapi memberikan
efek samping yang signifikan, tumor endometrium dan tromboemboli
meningkatkan waktu dari terapi. Sebaliknya, Als belum memiliki hubungan
dengan efek samping, tetapi seringnya angka kejadian pengeroposan tulang,
meningkatkan resiko terjadinya osteoporosis, walaupun ini biasanya terjadi pada
terapi yang juga dikombinaskan dengan biophosphate terapi, dan BMD setelah
sesi Al terapi. 3
Dr Ann Partridge dari Dana Farber Cancer Institute, Boston, USA fokus
pada manajemen pasien tumor payudara usia muda. Tumor payudara memimpin
dalam hal hubungannya dengan kematian pada wanita pada usia 40 dan bisa lebih
muda pada negara berkembang, dan meskipun secara umum meningkat, angka
harapan hidup bagi wanita muda dengan tumor payudara biasanya lebih rendah
dibandingkan usia lebih tua. Walaupun dengan meningkatnya resiko dari relaps
lokal, usia muda bukan kontraindikasi bagi terapi lanjut tumor payudara,
memberikan angka harapan hidup yang lebih baik dibandingkan dengan
mastektomi atau terapi payudara lainnya. Terapi sistemik yang agresive jarang
diberikan pada wanita muda seperti kemoterapi dan terapi hormonal. Multiagen

32

kemoterapi dan biologi terapi, menargetkan seperti terapi tumor pada wanita yang
lebih tua, dengan perhatian khusus, pola bertahan yang unik, meliputi genetik,
infertilitas, dan psycososial. 3
Dr J Ingle, Mayo Clinic, Rochester, USA menyimpulkan pertemuan diskusi
tentang pembentukan terapi endokrin adjuvan untuk pasien menopause dan
memerlukan keseimbangan dalam potensi menguntungkan dan merugikan sebagai
efek samping dari terapi tersebut. Racun dapat memberikan efek yang serius, yang
mana dapat mengancam nyawa, dan efek yang lebih berat bisa menyebabkan
kematian, sebagai contoh efek muskuloskeletal dan rasa seperti terbakar, yang
mana sering muncul sevagai ancaman serius bagi pasien dengan stadium terminal.
Beberapa studi menyebutkan bahwa toksik yang dihasilkan dari terapi akan
mempengaruhi hasil akhir. Pada wanita menopause, keseimbangan antara untung
dan rugi digunakan dalam pengaturan terapi adjuvan Als. 3
Berikut ini definisi suptipe kliniko-patologi (intrinsik) (lihat Tabel 1) dan
pilihan terapi sistemiknya (lihat Tabel 2) berdasarkan catatan panel konferensi St
Gallen 2013 :
Tabel 1. Definisi suptipe intrinsik kanker payudara.44
Intrinsic

Clinico-pathologic

subtype

surrogate definition

Luminal A

Luminal B

Luminal A-like all of:


ER and PgR positive
HER2 negative
Ki-67 lowa
Recurrence risk low
based on multi-geneexpression assay (if
available)b

Luminal B-like (HER2


negative)
ER positive
HER2 negative
and at least one of:
Ki-67 high
PgR negative or low
Recurrence risk high
based on multi-geneexpression assay (if
available)b
Luminal B-like (HER2
positive)

Notes
The cut-point between high and low values for
Ki-67 varies between laboratories.a A level of
<14% best correlated with the gene-expression
definition of Luminal A based on the results in a
single reference laboratory. Similarly, the added
value of PgR in distinguishing between Luminal
A-like and Luminal B-like subtypes derives
from the work of Prat et al. which used a PgR cutpoint of 20% to best correspond to Luminal A
subtype Quality assurance programmes are
essential for laboratories reporting these results.
Luminal B-like disease comprises those luminal
cases which lack the characteristics noted above
for Luminal A-like disease. Thus, either a high
Ki-67a value or a low PgR value (see above) may
be used to distinguish between Luminal A-like
and Luminal B-like (HER2 negative).

33

ER positive
HER2 over-expressed
or amplified
Any Ki-67
Any PgR
Erb-B2
overexpression

Basal-like

HER2 positive (nonluminal)


HER2 over-expressed
or amplified
ER and PgR absent
Triple negative (ductal)
ER and PgR absent
HER2 negative

There is an 80% overlap between triple-negative


and intrinsic basal-like subtype. Some cases with
low-positive ER staining may cluster with
nonluminal subtypes on gene-expression analysis.
Triple negative also includes some special
histological types such as adenoid cystic
carcinoma.

a: A majority of the Panel voted that a threshold of 20% was indicative of high Ki-67 status.
Others, concerned about the high degree of inter-laboratory variation in Ki-67 measurement and
the possibility for undertreatment of patients with luminal disease who might benefit from
chemotherapy, would use a lower (local laboratory specific) cut-point to define Ki-67 high or use
multi-gene-expression assay results, if available.
b: This factor was added during Panel deliberations after circulation of the first draft of the
manuscript, to reflect a strong minority view. Although neither the 21-gene RS nor the 70-gene
signature was designed to define intrinsic subtypes, a concordance study noted that over 90% of
cases with a low RS and almost 80% of those with a 70-gene low-risk signature were classified as
Luminal A.
Tabel 2. Rekomendasi Terapi Sistemik Kanker Payudara. 44
Subtype

Type of therapy

Notes on therapy

Luminal A-like

Endocrine therapy is
Cytotoxics may be added in selected patients.
the most critical
Relative indications for the addition of
intervention and is often cytotoxics accepted by a majority of the Panel
included:
used alone.
(i) high 21-gene RS (i.e. >25), if available;
(ii) 70-gene high risk status, if available;
(iii) grade 3 disease;
(iv) involvement of four or more lymph nodes
(a minority required only one node).
The Panel was almost equally divided as to
whether young age (<35 years) per se was an
indication to add cytotoxics.
Studies suggest a wide geographical
divergence in the threshold
indications for the inclusion of cytotoxics for
the treatment of
patients with luminal disease.

Luminal B-like

Endocrine therapy for


all patients, cytotoxic
therapy for most.

(HER2 negative)
Luminal B-like
(HER2 positive)

Cytotoxics + anti-HER2 No data are available to support the omission


of cytotoxics in this group.
+ endocrine therapy

34

HER2 positive
(non-luminal)
Triple negative

Cytotoxics + anti-HER2 Threshold for use of anti-HER2 therapy was


defined as pT1b or larger tumour or nodepositivity.
Cytotoxics

(ductal)
Special histological
types :
A.

Endocrine

Endocrine therapy

responsive
B.

Endocrine
non-responsive

Cytotoxics

Adenoid cystic carcinomas may not require


any adjuvant cytotoxics (if node negative).

Special histological types: endocrine responsive (cribriform, tubular and


mucinous); endocrine non-responsive (apocrine, medullary, adenoid cystic and
metaplastic).
2.12 Kontroversi terhadap Konsesus St. Gallen
Tidak semua pakar sepakat dengan apa yang diputuskan dalam konsensus St.
Gallen. Sekelompok dokter ahli radiasi onkologis dari Jerman yang menamakan
dirinya

sebagai Tim Pakar Jerman menyatakan beberapa pandangannya

terhadap hasil konsensus St Gallen sebagai berikut:45


1. Radiasi pasca operasi konservasi payudara (BCT)
Tim pakar Jerman sepakat dengan 68% panelis bahwa pasien operasi
konservasi payudara (BCT), tidaklah perlu mendapatkan radioterapi adjuvan.
Dinyatakan bahwa penghilangan radiasi mungkin dapat dibenarkan pada
pasien lansia, penderita kanker resiko rendah, dan pada kasus dengan
komorbid dengan angka harapan hidup terbatas (<10 tahun).
2. Tim Pakar dari Jerman juga tidak sependapat dengan Konsensus St Gallen
yang menyatakan pada kasus dengan 1-3 limfonodi positif PMRT tidak boleh
dijadikan indikasi rutin kecuali jika ada faktor resiko tambahan. Para panelis
lebih jauh memberikan suaranya untuk PMRT pada pasien-pasien dengan
sentinel limfonodi positif (SNs) yang tidak mendapatkan axilla dissection.
The St Gallen panelist menyatakan bahwa PMRT tidak perlu diindikasikan
pada pasien pN0 dengan G3, kanker payudara triple negative, invasi vascular
dan Her2 positif (walaupun diusia muda). Walaupun tim pakar jerman
sependapat dengan hal tersbut, mereka menyarankan penambahan faktor

35

resiko tambahan. Para panelis dan tim pakar jerman setuju bahwa radiasi
adjuvan terhadap area nodus harus bukanlah sebagai respon terhadap
kemoterapi adjuvan baru (NACT), dan dengan demikian pemberian radiasi
neo adjuvan tidak otomatis diindikasikan. Sebagian besar panelis juga tidak
setuju dengan radioterapi terhadap limfatik periclavicular atau nodus mamaria
interna ipsilateral pada kasus-kasus dimana radiasi nodus diindikasikan.

36

BAB 3
KESIMPULAN
Beberapa dekade terakhir, perkembangan teknologi menunjukkan hasil yang
bermakna pada bidang baru, dengan terciptanya suatu omics. Aplikasi teknikteknik terbaru pada penggunaan profil DNA, RNA, dan protein pada kanker
payudara, diambil dari pasien sendiri, meningkatkan pengetahuan klinisi terhadap
pemahaman mengenai kanker payudara. Meski demikian, masih banyak
kesenjangan dalam bidang ilmu pengetahuan yang membawa para ahli untuk terus
melakukan studi-studi lanjutan klinis yang terkait.
Masalah utama yang diangkat pada konferensi St Gallen ialah kesenjangan
yang tinggi antara ilmu yang secara teori terbukti bermakna pada pasien dan
aplikasi klinis sehari-hari. Hal ini ditekankan dengan tegas oleh Dr Angelo Di Leo
saat diskusi panel konsensus dan menjadi kekhawatiran tersendiri selama
pertemuan ini berlangsung. Apakah kita benar-benar dapat mempraktikkan data
omics yang besar tersebut dalam praktik klinik sehari-hari? Hal ini menjadi
perhatian bagi seluruh ahli onkologi. Angelo Di Leo mendiskusikan hal ini terkait
dengan tes genomik untuk menentukan prognosis, namun masalah ini meluas dan
masalah umum yang muncul adalah access to innovation for patients with breast
cancer: how to speed it up?
Keterbatasan yang sama, terkait dengan praktik klinik sehari-hari, ialah
harga obat-obatan yang mahal untuk terapi pasien kanker payudara (terapi ganda
pada pasien kanker payudara tipe Her-2 positif). Para ahli mempercayai bahwa hal
ini merupakan masalah utama dalam bidang politik: bagaimana cara untuk
menciptakan akses bagi masyarakat, sehingga kesenjangan antara hasil penelitian
klinis dan aplikasi dalam praktik sehari-hari dapat diatasi?
Pada sebagian besar negara-negara Eropa, banyak terapi inovatif atau
pemeriksaan diagnostik yang belum disetujui. Para ahli perlu mencari cara baru
untuk mencapai inovasi tersebut sehingga hasil studi penelitian dapat
diaplikasikan. Solusi terbaik untuk mengembangkan hal ini di masa mendatang
ialah dengan melakukan pendekatan melalui sifat-sifat biologi suatu sel, karena
terapi-terapi konvensional pada banyak kasus sudah tidak dapat dimaksimalkan

37

lagi. Wacana yang menyebutkan beberapa obat yang lebih non-toksik, spesifik
target, serta lebih mahal dibandingkan obat yang selama ini digunakan
menyebabkan terbentuknya kerja sama antara peneliti serta klinis, industri farmasi,
sales obat-obatan, pasien serta keluarganya. Pengembangan terapi ini difokuskan
untuk memenuhi kebutuhan klinis dari penderita kanker payudara.
Prioritas lain yang cukup mendesak bagi pasien kanker payudara ialah
peningkatan akses terhadap pengobatan terbaik namun dapat dijangkau oleh pasien
di seluruh negara. Hubungan antara kualitas pengobatan dan aktivitas penelitian
sangat bergantung pada sumber daya suatu negara serta prioritas suatu pelayanan
kesehatan untuk mendukung pengembangan pengobatan para pasien kanker
payudara.
Masalah lain terkait dengan rancangan negara ialah peningkatan tata laksana
untuk pasien kanker dengan tipe yang jarang ditemukan dan heterogen, diikuti
dengan peningkatan obat-obatan yang spesifik untuk populasi tersebut. Hal ini
menyebabkan meningkatnya kebutuhan pusat spesialisasi serta alur rujukan yang
lebih baik untuk melakukan rencana pengobatan, serta peningkatan koneksi (baik
nasional maupun mancanegara) pada program pelayanan kesehatan. Untuk meraih
inovasi pada pasien kanker payudara, para ahli perlu membawa orang-orang yang
penting dalam melakukan penelitian mengenai kanker payudara untuk merancang
strategi pada skala internasional. Oleh karena itu, koordinasi, kolaborasi, serta
usaha bersama diperlukan untuk meningkatkan akses yang terjangkau, serta
pelayanan yang terbaik pada setiap pasien kanker payudara di seluruh dunia.

38

DAFTAR PUSTAKA
1. Mortality Country Fact Sheets 2006. [cited on 13 Januari 2015, 04.05 pm]. Available
at http://www.who.int/whosis/mort.
2. Untch M, Gerber B, Harbeck N, Jackisch C, Marschner N, et al. 13th St. Gallen
International Breast Cancer Conference 2013: Primary Therapy of Early Breast
Cancer Evidence, Controversies, Consensus-Opinion of a German Team of Experts
(Zurich 2013). Breast Care 2013;8:221-9.
3. Curigliano G, Criscitiello C, Andre F, Coleoni M, Leo AD. Highlights from the 13 th
St Gallen International Breast Cancer Conference 2013. Access to innovation for
patients with breast cancer: how to speed it up?. Ecancer 2013;7:299.
4. Euler U, Tulusan AH: An attempt to identify biological markers predicting response
to primary chemotherapy with epirubicin/cyclophosphamid in locally advanced breast
cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 21:888.
5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell
2011;144:646-76.
6. Sabiston, David C., et al Sabiston Textbook of Surgery: The Biological of Modern
Surgical Practice.. edisi ke-16. W.B. Saunders Company,2001.
7. Lippman ME. Breast cancer. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E,
Hauster SL, Jameson JL, editors. Harrisons principles of internal medicine. 16 th ed.
New York: McGraw-Hill Companies, 2003.
8. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007
update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin
Oncol 2007; 25(33):5287312.
9. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, Allred DC. Estrogen receptor status by
immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response
to adjuvan endocrine therapy in breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2009;
17(5):147481.
10. Goldhirch A, Ingle JN, Gelber RD, et al. Thresholds for therapies: highlights of the St
Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer
2009. Annal Oncol 2009; 20:1319-29.
11. Eisenberg ALA, Koifman S. Cancer de mama: marcadores tumorais. Revista
Brasileira De Cancerologia 2001; 47:11.

39

12. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG. Human breast cancer: correlation of relapse and
survival

with

amplification

of

the

HER-2/neu

oncogene.

Science

1987;

235(4785):17782.
13. Citri A, Skaria KB, Yarden Y. The deaf and the dumb: the biology of ErbB-2 and
ErbB-3. Experimental Cell Research 2003; 284(1):5465.
14. Cadoo KA, Traina TA, King TA. Advances in molecular and clinical subtyping of
breast cancer and their implications for therapy. Surgical Oncology Clinics of North
America 2013; 22:823.
15. llred DC, Clark GM, Elledge R, et al. Association of p53 protein expression with
tumor cell proliferation rate and clinical outcome in node-negative breast cancer.
Journal of the National Cancer Institute 1993; 85(3):2006
16. Elledge RM, Clark GM, Fuqua SAW, et al. p53 protein accumulation detected by
five different antibodies: relationship to prognosis and heat shock protein 70 in breast
cancer. Cancer Research 1994; 54(14):37527.
17. Welcsh PL, Owens KL, King MC. Insights into the functions of BRCA1 and
BRCA2. Trends in Genetics 2000; 16(2):6974.
18. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2.
Cell 2002; 108(2):17182.
19. Shapira I, Gralla RJ, Akerman M, et al. Does maternal Or paternal inheritance of
BRCA Mutation Affect the Age of Cancer Diagnosis?. In: Meeting ASCOA. Texas;
2011.
20. Harper-Wynne C, Ross G, Sacks N, et al: Effects of the aromatase inhibitor letrozole
on normal breast epithelial cell proliferation nd metabolic indices in postmenopausal
women: A pilot study for breast cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2002; 11:614-21.
21. Clarke RB, Howell A, Potten CS, et al: Dissociation between steroid receptor
expression and cell proliferation in the human breast. Cancer Res 1997; 57:4987-91.
22. Euler U, Tulusan AH: An attempt to identify biological markers predicting response
to primary chemotherapy with epirubicin/cyclophosphamid in locally advanced breast
cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 21:888.
23. Klonoff-Cohen HS, Schaffroth LB, Edelstein SL, et al. Breast cancer histology in
Caucasians, African Americans, Hispanics, Asians, and Pacific Islanders. Ethnicity
Health 1998; 3:18998.

40

24. Pegoraro RJ, Karnan V, Nirmul D, Joubet SM. Estrogen and progesterone receptors
in breast cancer among women of different racial groups. Cancer Res 1986; 46:2117
20.
25. Ostad SN, Parsa M. Breast Cancer from Molecular Point of View: Pathogenesis and
Biomarkers. In: Breast Cancer-Focusing Tumor Microenvironment, Stem cells and
Metastasis. Croatia, 2011.
26. Shen Q, Brown PH. Novel Agnets for the Prevention of Breast Cancer: Targeting
Transcription Factors and Signal Transcution Pathways. Journal of Mammary Gland
Biology and Neoplasia 2003;8(1):45-73.
27. Arnold A, Papanikolaou A. Cyclin D1 in Breast Cancer Pathogenesis. Journal of
Clinical Oncology 2005;23(18):4215-24.
28. Chappuis PO, Dieterich B, Sciretta V, Lohse C, Bonnefoi H, Remadi S, et al.
Functional evaluation of Plasmin formation in primary breast cancer. Journal of
Clinical Oncology 2001;19(10):2731-8.
29. Nomura T, katunuma N. Involvement of cathepsins in the invasion, metastasis and
proliferation of cancer cells. The Journal of Medical Investigation 2005;52:1-9.
30. Kang HJ, Kim SW, Kim HJ, Ahn SJ, Bae JY, et al. Polymorphisms in the estrogen
receptor-alpha gene and breast cancer risk. Cancer Letters 2002;178:175-80.
31. Eden JA. Human breast cancer stem cells and sex hormones a narrative review.
Menopause 2010;17(4):801-10.
32. Kowalski PJ, Rubin MA, Kleer CG. E-cadherin expression in primary carcinomas of
the breast and its distant metastases. Breast cancer research 2003;5(6):R217-R222.
33. Ree AH, Florenes VA, Berg JP, Maelandsmo GM, Nesland GM, Fodstad O. High
levels of messenger RNAs for tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1 and
TIMP-2) in primary breast carcinomas are associated with development of distant
metastases. Clinical Cancer Research 1997;3(9):1623-8.
34. Curigliano G, Criscitiello C, Andr F, Colleoni M, Di Leo A. Highlights from the
13th St Gallen International Breast Cancer Conference 2013. Access to innovation for
patients

with

breast

cancer:

how

to

speed

it

up?

The

Breast

Supplement.2013;22(Suppl 1):1-120.
35. Daemen A, Griffith OL, Heiser LM, Wang NJ, Enache OM, Sanborn Z, Pepin F,
Durinck S, Korkola J, Griffith M et. al. Modeling precision treatment of breast
cancer. Genome Biology. 2013;14:1-14.

41

36. Eccles SA, Aboagye EO, Ali S, Anderson AS, Armes J, Berditchevski F et. al.
Critical research gaps and translational priorities for the successful prevention and
treatment of breast cancer. Breast Cancer Research 2013, 15:1-37.
37. Michael SD. Nutrition and cancer: A review of the evidence for an anti-cancer Diet.
Nutrition Journal 2004, 3:19.
38. Perry N, Broeders M, Wolf C, Tomberg S, Holland R, Karsa L. European guidelines
for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Fourth editionsummary document. Annals of Oncology 2008;19:614-22.
39. Aebi S, Davidson T, Gruber G, Castiglione M. Primary breast cancer: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology
2010;21(6):v9-v14.
40. Early and locally advanced breast cancer: Diagnosis and Treatment. NICE clinical
guideline

80.

[cited

on

13

Januari

2015,

04.23

pm].

Available

at

guidance.nice.org.uk/cg80.
41. Doting M. Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer and Melanoma. University
Medical Center Groningen, 2009.
42. Guiliano AE, et al. Axillary Dissection vs No Axillary Dissection in Women With
Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis. JAMA 2011;305:6.
43. Hamdi M, Frene BD. Pedicled Perfortor Flaps in Breast Reconstruction. Seminar
Plastic Surgery, 2006.
44. Goldhirsch, A.et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer:
highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of
Early Breast Cancer 2013. Annals of Oncology 24: 22062223, 2013
45. Suchon R, et al. Radiation Oncologist View on the Zurich Consensus. [cited on 12
Januari 2015, 03.15 pm]. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC3919487/.

42