Dari: https://ningrumwahyuni.wordpress.

com/2009/10/07/mekanisme-penyakit-estrogenkarsinogenesis-pada-kanker-payudara/
MEKANISME ESTROGEN KARSINOGENESIS
Studi pada hewan pengerat memperlihatkan bahwa estrogen ataupun metabolit cathecol-nya
merupakan karsinogen pada jaringan yang berbeda, termasuk ginjal, hati, uterus dan kelenjar
mammae.

Gambar 1 merupakan garis besar dua jalur yang berbeda namun komplementer yang tampaknya
sama-sama berperan pada karsinogenitas estrogen.
Metabolisme Estrogen
Gambar 2 menunjukkan metabolisme estrogen melalui jalur catechol. Fase I metabolisme pada
manusia, hamster, mencit dan tikus melibatkan beberapa enzim sitokrom P-450 yang
mengkatalisasi sebagian besar metabolisme oksidatif estron dan estradiol terhadap estrogen 2hydroxycatechol (sitokrom P-450 1A1, 1A2 dan 3A) atau terhadap estrogen 4-hydroxycatechol
(sitokrom P-450 1B1). Sitokrom P-450 1B1 secara normal diekspresikan pada payudara, ovarium,
kelenjar adrenal, dan

uterus sebagaimana pada beberapa jaringan lainnya. Estrogen 3,4-quinone dapat membentuk
adduksi tidak stabil dengan adenin dan guanin pada DNA, mengakibatkan depurinasi dan mutasi
in vitro dan in vivo. Reduksi estrogen quinone kembali menjadi hydroquinone dan catechol
memberikan kesempatan siklus reduksi menghasilkan jenis oksigen reaktif dan mungkin
bertanggung jawab terhadap kerusakan oksidatif pada lipid dan DNA yang dihubungkan dengan
pengobatan estrogen.

Fase II jalur detoksifikasi termasuk sulfasi, metilasi, dan reaksi dengan glutation aktif pada
jaringan payudara sebagai proteksi melawan kerusakan yang disebabkan oleh metabolit reaktif
bahan-bahan kimia endogen dan eksogen. Gambar 2 menunjukkan dimana metilasi catechol
estrogen yang dikatalisasi oleh catechol O-methyltranferase dan estrogen semiquinone dan reaksi
quinone dengan glutation dapat muncul. Sebagai tambahan untuk mencegah metabolisme
catechol estrogen menjadi quinone, 2-methoxy catechol mungkin sebuah metabolit protektif. 4hydroxyequilenin, sebuah metabolit catechol equilenin reaktif, sebuah
Table 1. DNA Damage, Mutation, and Cell Transformation Associated with
Estrogen and Estrogen Metabolites.
Effect
Cell and Animal Model Systems*
Estrogen 3,4-quinone DNA adducts and
Kidney tissue in the male Syrian
depurination
golden hamster

Mammary tissue in the ACI rat

Skin tissue in the SENCAR mouse

Oxidative DNA damage in estrogen-treated
MCF-7 cells
Hprt gene in V79 cells

Oxidative DNA damage

Gene mutation

Neoplastic transformation

Thymidine kinase gene in MCF-7

cells

H-ras gene in SENCAR mouse skin

Transformation and genotoxicity in
Syrian hamster embryo cells

Tumor development

Estrogen-treated nontumorigenic
human breast cell line MCF-10F
Uterine tumors in 4-hydroxyestradiol
and estrogen-treated CD-1 mice
Mammary tumors in estrogen-treated
ACI rats

Kidney tumors in 4-hydroxyestradiol,

2-hydroxyestradiol, and estrogentreated Syrian hamsters
* ACI denotes a cross between August and CopenhagenIrish strains and SENCAR
sensitive to carcinogenesis.

estrogen equine muncul pada preparat terapi penggantian-hormon, dapat menghambat

detoksikasi enzim-enzim seperti glutathione S-transferase P1-1 dan catechol O-methyltransferase.
Lebih lanjut catechol O-methyltransferase rekombinan dengan aktivitas rendah ditemukan lebih

sensitif dibandingkan enzim asli pada hambatan oleh 4-hydroxyequilenin. Ini mengesankan
bahwa metabolit estrogen equine reaktif memberi kontribusi pada kanker payudara melalui
hambatan enzim protektif fase II dan meningkatkan kemungkinan bahwa wanita yang homozigot
untuk varian polimorfik catechol O-methyltransferase dengan aktivitas rendah dapat menjadi
peningkat resiko terdepan ketika penggunaan preparat terapi penggantian-hormon yang berisi
estrogen equine.
Tabel 1 memperlihatkan kesimpulan terpilih efek-efek biologis pengobatan pada sel-sel yang
dikultur dan hewan-hewan eksperimental dengan estradiol atau metabolitnya. Observasi ini
mendukung hipotesa bahwa metabolit oksidatif estrogen memiliki potensi genotoksik,
mutagenik, perubahan, dan karsinogenik dan yang demikian dapat mengawali dan menyebabkan
kemajuan proses karsinogenesis pada manusia. Namun, sampai saat ini, tidak ada studi yang
secara pasti menunjukkan bahwa metabolit estrogen menyokong kanker payudara pada manusia,
meskipun dua baris bukti mendukung kemungkinan ini. Pertama, hipotesis bahwa metabolit
estrogen genotoksik secara potensial menyokong kanker payudara pada manusia tergantung pada
pembentukan dan adanya jaringan payudara. Pada wanita-wanita paska menopause, level
estrogen pada jaringan payudara 10 50 kali lebih banyak dari level-nya di dalam darah, dan
konsentrasi estradiol lebih tinggi pada jaringan maligna dibandingkan jaringan non-maligna,
sebuah temuan yang mungkin mencerminkan aktivitas aromatase pada jaringan payudara.
Lagipula, tingkat metabolit dan konjugasi estrogen berkisar dari 3 13 pmol /gram jaringan yang
terdeteksi pada jaringan payudara manusia, menunjukkan bahwa jalur oksidasi yang
diperlihatkan pada Gambar 3 aktif pada jaringan payudara manusia. Bagaimanapun, dibutuhkan
studi yang lebih besar untuk mengkonfirmasi temuan ini. Menjadi penting untuk mendeteksi
estrogen-quinone aduksi adenin dan guanin dan kerusakan DNA oksidatif pada jaringan
payudara manusia untuk menyediakan bukti pasti untuk genotoksisitas estrogen yang mampu
mendukung permulaan atau progresi kanker payudara.
Garis kedua bukti mendukung peran metabolit estrogen pada kanker payudara manusia yang
datang dari studi asosiasi resiko kanker payudara dan polimorfisme gen yang mengkode enzim
yang terlibat dalam sintesis dan metabolisme estrogen (tabel 2). Produk gen-gen ini terlibat
dalam sintesis estrogen (misal sitokrom P-450 17 dan sitokrom P-450 19; yang belakangan disebut
aromatase), aspek metabolisme fase I yang dapat mengakibatkan pengurangan konjugasi
protektif (misal : glutathione S-transferase M1 dan catechol O-methyltransferase). Secara
keseluruhan hasil studi ini tidak konsisten.
Hasil yang bercampur baur seperti itu mungkin mencerminkan ukuran kecil studi dan rendahnya
penetrance mutasi terhadap gen-gen pada jalur multigenik ini. Contoh yang khusus ditunjukkan
oleh studi pada catechol O-methyltransferase. Setelah laporan awal oleh asosiasi homozigositas
untuk sebuah alel yang mengkode bentuk aktivitas rendah enzim dengan peningkatan risiko
kanker payudara. (rasio rintangan untuk wanita-wanita pasca monopause, 2, 2 ; 95% interval
confidence, 0,9 5,2 ; rasio rintangan untuk wanita-wanita pasca monopause dengan BMI [Berat
dalam kg dibagi dengan siku tinggi badan dalam meter > 24,5 3,6 ; 95% interval confidence,
1,1 12), setidaknya sepuluh studi berikutnya mengeksplorasi masalah ini. Kira-kira setengah
dari studi mendeteksi sebuah asosiasi, beberapa pada wanita pasca monopause. Studi terbaru
mengobservasi efek kombinasi pada beberapa faktor reproduktif dan alel-alel varian untuk
catechol O-methyltransferase dan glutathione S-transferase M1 dan T1 dengan peningkatan

risiko kanker payudara. Bagaimanapun, dikarenakan subjek kasus dan kontrol dalam kelompok
terkombinasi berjumlah kecil, temuan ini menuntut konfirmasi independen. Richie dkk.
mengeksplorasi asosiasi dari kombinasi 10 nukleotida-tunggal polimorfisme pada catechol Omethyltransferase, cytochrome P-450 (A1 dan 1B1 dan glutathione S-transferase M1 dan T1 dengan
risiko kanker payudara dan mengobservasi bahwa interaksi diantara varian aktivitas rendah
catechol O-methyltransferase, dua varian dari cytochrome P-450 1B1 dan sebuah varian
cytochrome P-450 1A1 secara signifikan, dihubungkan dengan peningkatan risiko kanker payudara,
meskipun temuan ini terlalu menuntut konfirmasi independen. Usaha lanjut untuk menentukan
apakah polimorfisme yang mengubah ekspresi aktivitas gen yang mengkode enzim metabolisme
estrogen mempengaruhi kepekaan terhadap kanker payudara akan menuntut penilaian asosiasi
mereka dengan level metabolit estrogen pada jaringan payudara atau sekresi dari kedua subjek
kasus dan subjek kontrol.
PENANDA RESEPTOR-ESTROGEN
Gambar 3 meringkaskan jalur transduksi-sinyal reseptor-estrogen, menekankan efek-efek
sehubungan dengan peningkatan proliferasi dan inhibisi apoptosis. Tabel-3 mengurutkan contohcontoh terpilih dari kejadian-kejadian signaling yang diperantarai oleh reseptor estrogen.

Mekanisme klasik aksi langsung estrogen pada nukleus DNA melibatkan ikatan hormon pada
nukleus reseptor-estrogen, yang nantinya terikat sebagai dimer-dimer pada elemen responestrogen di daerah pengatur pada gen-gen yang merespon estrogen dan berhubungan dengan
faktor transkripsi basal, ko-aktivator, dan ko-represor untuk mengubah ekspresi gen. Sejak
penemuan dan karakterisasi awal reseptor-estrogen pada tahun 1960, penelitian pada
mekanisme signaling reseptor-estrogen telah mengungkap kompleksitas tersebut, sebagaimana

ditunjukkan oleh penemuan reseptor estrogen dan jalur signaling yang diperantarai oleh
reseptor estrogen yang jadi terhubung dengan mitokondria dan membran plasma.
Table 2. Functional Effects of Selected Polymorphisms in Selected Estrogen Synthesis
and Metabolizing GenesAssociated with an Increased Risk of Breast Cancer.*
Enzyme
Polymorphism
Functional Effect
Risk of Breast
Cancer
Estrogen
A2allele; T to C at
May increase
Increased risk in some
biosynthesisCYP 17 position
expressionbut is
studies,but finding not
CYP 19
associated with
consistent
1931 in genepromoter increased
region
Increased risk related
levels of serum
to the
(TTTA) 7-13 repeats
estrogen and progestin number of repeats
observed in several
studies
May alter mRNA
splicing
Phase I
*2A allele; 3 of
May increase
No increased risk in
enzymeCYP1A1
polyadenylation
activityMay increase whites but increased
CYP1B1
site*2C Ile462Val
activity
risk observed in
allele
Increases activity of smokers and in
Val432Leu allele
Val allele
Chineseand black
women
No increased risk in
whites,
but increased risk
when
serum PCB levels
elevated
Increased risk in some
studies,

Phase II
enzymeGSTM1
COMT

GSTM1
nullVal108/158Met

but finding not

consistent
Removes
Increased risk in some
activityReduces
studies, but finding not
activity of Met allele consistentIncreased
risk in some studies,
but finding not
consistent

* Data are from Mitrunen and Hirvonen,66 Ritchie et al.,67 and Miyoshi and Noguchi.68
CYP denotes cytochrome P-450,GSTM1 glutathione S-transferase M1, COMT catechol Omethyltransferase, and PCB polychlorinated biphenol.
Reseptor estrogen dan memiliki 96 % identitas asam amino dalam domain/daerah ikatan
DNA mereka, dimana hanya 53 % homolog dalam domain/daerah ikatan-ligand mereka; yang
nantinya diperhitungkan pada perbedaan dalam respon dua reseptor terhadap ligand yang
beragam, sebagai contoh, tomoxifen dilaporkan sebagai agonis dan antagonis bagi reseptorestrogen namun, hanya bersifat antagonis pada reseptor-estrogen . Juga, reseptor-estrogen
memiliki afinitas yeng lebih besar terhadap fitoestrogen beragam, seperti genestein;
dibandingkan yang dimiliki reseptor- estrogen . Reseptor-reseptor itu juga berbeda dalam
aktivasi domain mereka, mengesankan bahwa mereka mungkin recruit protein-protein yang
berbeda pada kompleks trankripsi, karenanya altering spesifitas efek-efek transkripsional sifat
genom mereka. Lebih jauh, reseptor-estrogen berinteraksi dengan protein ko-aktivator untuk
menstimulasi aktivitas
Table 3. Estrogen-ReceptorMediated Signaling Pathways.*
Nuclear genomic DNA-encoded genesLigand-dependent, estrogen-receptormediated
activation of genes controlled by estrogen-response-element sequences
Ligand-dependent estrogen-receptor interaction with other transcription factors71,72
AP-1
c-jun
Ligand-independent activation by estrogen-receptor phosphorylation mediated through
other pathways73,74
EGF (or ErbB)
IGF-1
MAPK
PI3KAkt
Mitochondrial genomic DNA-encoded genesLigand-dependent, estrogen-receptor
mediated activation of mitochondrial DNAencoded genes controlled by estrogen-responseelementlike sequences75-77
Cytochrome oxidase subunits I and II
Mitochondrial precursor transcript
Membrane estrogen-receptormediated activation of second-messenger and protein-kinase
signaling78,79Levels of cAMP and cAMP-responsive genes80

MAPK family81,82
ERK1 and ERK283
G-protein activation84
Inhibition of JNK and stimulation of ERK activity in association with inhibition85
* EGF denotes epidermal growth factor, IGF-1 insulin-like growth factor 1, MAPK
mitogen-activated protein kinase, PI3Kphosphoinositide 3 kinase, ERK extracellular signalactivated protein kinase, and JNK c-jun N-terminal kinase.
faktor-faktor transkripsi lainnya, seperti AP-1 (tabel 3). Akhirnya, reseptor faktor-pertumbuhan
tirosin kinase yang beragam dapat mengaktivasi reseptor-estrogen oleh fosforilasi pada ketiadaan
ligand (tabel 3).
Adanya ikatan estrogen afinitas tinggi yang spesifik dalam fraksi subseluler non-nuklear,
termasuk membran plasma dan mitokondria, menyiratkan bahwa reseptor-estrogen dapat
ditempatkan pada tempat ini. Tentu saja studi terbaru telah menunjukkan dengan pasti adanya
reseptor-estrogen , atau keduanya di dalam mitokondria dari sel dan jaringan yang beragam.
Genom mitokondria berisi sequence/urutan estrogen yang responsif secara potensial dan estrogen
telah meningkatkan level transkrip gen yang dikode DNA pada mitokondria (tabel 3).
Mekanisme impor reseptor-estrogen mitokondria tidak diketahui, meskipun reseptor-estrogen
berisi daerah peptida yang menargetkan sangkaan mitokondria. Beberapa studi dibutuhkan
untuk menerangkan mekanisme impor reseptor-estrogen, untuk menentukan bagaimana
fungsinya meningkatkan transkripsi DNA mitokondria, dan untuk menetapkan aturan proses
dalam merespon estrogen.
Seperti faktor pertumbuhan peptida, estrogen juga menyebabkan aktivasi protein-kinase
beragam, seperti protein kinase yang diaktivasi mitogen, dan meningkatkan level messenger
kedua, seperti siklik AMP (cAMP), dalam hitungan menit (tabel 3). Efek non-transkripsi nongenomik ini melibatkan pembentukan batas membran pada reseptor-estrogen , atau keduanya
dan memudahkan cross-talk antara proses signaling membran reseptor-estrogen dan jalur
transduksi-sinyal lainnya. Cross-talk antara jalur messenger kedua dan genomik mungkin
memiliki peranan penting dalam kontrol peranan estrogenik pada proliferase sel dan inhibisi
apoptosis dan mungkin memiliki implikasi terhadap terapi.
Metabolit estrogen catechol mungkin juga berpartisipasi dalam regulasi jalur ekspresi, gen
signaling, atau keduanya melalui reseptor-estrogen. Estrogen 4-hydroxycatechol dan 2hydroxycatechol memiliki afinitas ikatan yang tinggi terhadap reseptor-estrogen manusia (150 %
dan 100 %, berturut-turut, jika dibandingkan dengan estradiol) dan mempengaruhi ekspresi gen
dependen reseptor-estrogen. Lebih jauh lagi, sebuah afinitas tinggi, dapat larut, sitosolik,
mengikat protein untuk 4-hydroxyestradiol mungkin sebuah reseptor baru yang memperantarai
efek reseptor-estrogen -independen dan reseptor-estrogen -independen terhadap estrogen
catechol. Penilaian efek metabolit catechol pada poliferasi jaringan payudara manusia dan
apoptosis yang pantas untuk penelitian tambahan.

Bersama-sama, pandangan-pandangan baru ini terhadap jalur signaling-estrogen genomik dan

non-genomik multipel yang secara hebat memperluas pemahaman kita akan cross-talk potensial
diantara jalur transduksi-sinyal beragam. Bagaimanapun, sebuah investigasi yang seksama
dibutuhkan oleh semua jalur signaling yang saling berinteraksi diperantarai oleh reseptorestrogen dan faktor pertumbuhan, seperti faktor pertumbuhan epidermal dan faktor pertumbuhan
insulin-like (mirip insulin) 1, yang berfungsi pada jaringan payudara manusia di sel normal dan
sel tumor. Hal ini dapat memfasilitasi tujuan pencapaian pemahaman komperhensif terhadap
kontrol proliferasi dan apoptosis oleh estrogen dan metabolitnya, dan mungkin reveal target baru
untuk intervensi terapi intervensi kombinasi.
IMPLIKASI KLINIS
Bukti klinis juga mendukung peranan estrogen pada karsinogenesis payudara. Kemampuan
penurunan estrogen untuk menekan pertumbuhan kanker payudara diperlihatkan pertama kali
oleh Beatson pada tahun 1896, yang melakukan ooforektomi sebagai tindakan untuk terapi
paliatif. Paradoksial yang terlihat nantinya menemukan bahwa dosis farmakologis estrogen juga
menghambat pertumbuhan kanker payudara dijelaskan oleh observasi terbaru bahwa estrogen
juga mampu memicu jalur apoptis, secara berangsur-angsur setelah masa deprivasi estrogen.
Bukti terkuat untuk peranan estrogen pada kanker payudara telah muncul dari pengalaman
dengan modulator reseptor estrogen selektif tamoxifen untuk pengobatan dan pencegahan kanker
payudara. Percobaan individual dan sebuah meta-analisis percobaan klinis acak telah
menunjukkan bahwa tamoxifen mengurangi resiko rekurensi bagi wanita segala usia dengan
kanker payudara invasif atau insitu yang mengekspresikan reseptor estrogen , reseptor
progesteron ataupun keduanya. Studi ini juga menunjukkan bahwa tamoxifen atau raloxifene
dengan plasebo. Sebuah meta-analisis dari studi-studi ini memberi kesan bahwa tamoxifen
mengurangi risiko kanker payudara pada 38 % wanita sehat yang berisiko tinggi mendapat
kanker payudara. Reduksi pada risiko yang terlihat untuk diyakini sebagai tumor reseptor
estrogen positif, tetap dengan hipotesis bahwa efek utama tamoxifen diperantarai lewat jalur
reseptor estrogen.
Hasil dari percobaan klinis terbaru dengan inhibitor aromatase, agen-agen yang menekan sintesis
estrogen melalui aromatisasi periferal, pada wanita-wanita pasca monopause dengan reseptor
estrogen atau reseptor-progesteron positif kanker payudara menguatkan akan pentingnya
estrogen pada pertumbuhan kanker payudara. Beberapa percobaan acak yang besar telah
membandingkan inhibitor aromatase dengan tamoxifen pada wanita-wanita pasca monopause
dengan reseptor steroid awal atau lanjut positif kanker payudara. Wanita-wanita yang telah
diobati dengan inhibitor aromatase memiliki hasil akhir luar biasa dan insiden lebih rendah untuk
kanker payudara kontralateral dibandingkan wanita-wanita yang menerima tamoxifen. Inhibitor
aromatase saat ini juga tengah dipelajari untuk kemo-prevensi pada wanita sehat pasca
menopause yang berisiko untuk kanker payudara.
Pendekatan-pendekatan ini memiliki target utama yaitu jalur reseptor-estrogen klasik dengan
mengurangi jumlah ligand atau reseptor atau bertentangan dengan interaksi ligand-reseptor.
Bagaimanapun, pentingnya jalur non-klasik dijelaskan diatas terus meningkat dengan jelas.
Model pre-klinik mengesankan bahwa resistansi pada beberapa reseptor steroid yang positif

kanker payudara terhadap agen-agen seperti tamoxifen mungkin dibatalkan oleh penggunaan
inhibitor reseptor tyrosin kinase, dan studi klinis sedang dalam pengembangan untuk menguji
peranan terapi kombinasi dangan target signaling klasik dan non-klasik.
Kelihatannya pemahaman yang semakin baik tentang biologi molekuler pada kanker payudara
akan dengan cepat membantu bidang tersebut. Studi profil-ekspresi memberi kesan bahwa
kanker payudara dapat disubklasifikasikan secara molekuler. Sebagai contoh, sebuah subtipe
yang dijelaskan secara molekuler, diistilahkan dengan luminal A memperlihatkan reseptorestrogen derivat profil ekspresi gen, dimana subtipe kedua diistilahkan basal, kekurangan
ekspresi reseptor-estrogen; temuan-temuan ini mengimplikasikan bahwa faktor-faktor yang
berhubungan dengan estrogen bersifat integral pada perkembangan dan pengobatan subtipe
luminal A namun memainkan peranan lebih sedikit dalam emergensi pada subtipe basal. Juga
bisa saja mungkin membedakan perbedaan-perbedaan molekuler yang sulit dipisahkan dalam
efek-efek modulator reseptor-estrogen selektif. Hasil-hasil pada pembentukan profil ekspresi
garis sel kanker payudara (MCF-7) yang telah diobati dengan modulator beragam, telah memberi
kesan bahwa tamoxifen dan raloxifene memiliki efek yang sama, dimana kerja fulvestrant
(regulator bawah reseptor-estrogen) berbeda. Karenanya, pemahaman yang semakin baik pada
jalur signaling-estrogen dapat meningkatkan pemahaman kita terhadap perkembangan kanker
payudara dan memfasilitasi intervensi tailored pada pasien terpilih secara tepat.
KESIMPULAN
Studi pada kanker payudara secara konsisten menemukan paningkatan risiko sehubungan dengan
peningkatan level estrogen endogen darah, indikator klinis terhadap level estrogen darah yang
meningkat secara presisten, dan pemaparan terhadap estrogen eksogen plus progestin melalui
terapi penggantian-hormon dan penggunaan kontrasepsi oral. Pada hewan eksperimen,
pengobatan estrogen mengarah pada perkembangan tumor payudara. Bersama-sama, observasi
ini mendukung hipotesis bahwa estrogen merupakan karsinogen pada kelenjar payudara.
Mekanisme yang mana estrogen menyokong masing-masing fase proses karsinogenesis (inisiasi,
promosi, dan progresi) merupakan hal yang kompleks. Bukti memberi kesan bahwa
keikutsertaan metabolit estrogen genotoksik dan reseptor estrogen diperantarai signaling
genomik dan non-genomik yang mempengaruhi proliferasi sel dan apoptosis pada jaringan
payudara. Perluasan pada kedua jalur ini memberi kontribusi pada karsinogenesis diperantaraieksogen dan caranya, dimana polimorfisme genetik dan faktor lingkungan memodifikasi efek
jalur-jalur ini membutuhkan eksplorasi ke depannya. Meskipun demikian, pengetahuan akan
peranan sentral estrogen pada kanker payudara telah mengarah pada perkembangan intervensi
preventif dan terapeutik baru yang menghambat fungsi reseptor atau secara drastis mengurangi
level estrogen endogen melalui penghambatan sintesisnya. Pengembangan strategi tambahan
pada basis hambatan metabolisme estrogen, inaktivasi quinone reaktif dan hambatan spesifik
membran reseptor estrogen diaktivasi jalur second-messenger yang mungkin mengarah pada
kemampuan pendekatan intervensi efektif tambahan.