MEKANISME TERJADINYA NYERI KEPALA

PRIMER DAN PROSPEK

PENGOBATANNYA
HASAN SJAHRIR
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Sebahagian besar orang pernah mengalami nyeri
kepala(sefalgi) pada sepanjang hidupnya,
terbukti dari hasil penelitian population base di
Singapore dari Ho dkk7 didapati prevalensi life
time nyeri kepala penduduk Singapore adalah
pria 80%, wanita 85% (p= 0.0002). Angka
tersebut hampir mirip dengan hasil penelitian
pendahuluan Sjahrir dkk7 di Medan terhadap
mahasiswa Fakultas Kedokteran USU mendapati
hasilpria 78% sedangkan wanitanya 88%. Dari
basil pengamatan jenis penyakit dari pasien yang
berobat jalan di praktek sore penulis selama
tahun 2003, ternyata nyeri kepala menduduki
proporsi tempat yang teratas, sekitar 42% dari
keseluruhan pasien neurologi.35
Maka dari itu perlu dilakukan perhatian
yang serius dan secara kontinyu terhadap
perkembangan kemajuan ilmu perihal nyeri
kepala ini. Yang disebut sebagai Nyeri kepala
primer adalah suatu nyeri kepala tanpa disertai
adanya
penyebab
struktur
alorganik.
Berdasarkan klasifikasi Internasional
Nyeri Kepala Edisi 2 dari IHS
(International Headache Society) yang terbaru
tahun 2004: Nyeri Kepala Primer terdiri atas
1. Migraine,
2. Tension type Headache;
3. Cluster Headache and
4. other trigeminal-autonomic cephalalgias
dari Other PrimaryHeadaches.34
Banyak faktor yang berperan dalam mekanisme
patofisiologi nyeri kepala primer ini, akan tetapi
pada dasarnya secara umum patofisiologinya
hamper mirip satu sama lainnya dengan disertai
adanya sedikit perbedaan spesifik yang
masing masing belum diketahui selengkapnya
dengan benar. Dalam pidato ini di

jelaskan mekanisme perkembangan terkini

mengenai neuropatofisiologi dan pengobatan
nyeri kepala primer berdasarkan bukti bukti
penelitian yang teruji. Lebih tabu mengenai hal
mekanisme terjadinya suatu penyakit, maka
lebih tabu pula kita mengenai prospek
pengobatannya untuk masa mendatang.
Patofisiologi Nyeri kepala.
Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di
nosiseptor meningeal dan neuron trigeminal
sentral. Fenomena pengurangan nilai ambang
dari kulit dan kutaneus allodynia didapat pada
penderita yang mendapat serangan migren dan
nyeri kepala kronik lain yang disangkakan
sebagai refleksi pemberatan respons dari neuron
trigeminalsentral.
lnervasi sensoris pembuluh darah
intrakranial sebahagian besar berasal dari
ganglion trigeminal dari didalam serabut sensoris
tersebut mengandung neuropeptid dimana
jumlah dan peranannya adalah yang paling besar
adalah CGRP(Calcitonin Gene Related Peptide),
kemudian diikuti oleh SP(substance P),
NKA(Neurokinin A), pituitary adenylate cyclase
activating peptide (PACAP) nitricoxide (NO),
molekul prostaglandin E2 (PGEJ2) bradikinin,
serotonin(5-HT) dan adenosin triphosphat (ATP),
mengaktivasi atau mensensitisasi nosiseptor2.
Khusus untuk nyeri kepala klaster
clan chronic parox-ysmal headache ada lagi
pelepasan VIP(vasoactive intestine peptide) yang
berperan dalam timbulnya gejala nasal
congestion dan rhinorrhea.10,14
Marker pain sensing nerves lain yang berperan
dalam proses nyeri adalahopioid dynorphin,
sensory neuron-specific sodium channel(Nav
1.8), purinergicreseptors(P2X3), isolectin B4
(IB4) , neuropeptide Y , galanin dan artemin
reseptor (GFR-3 = GDNF Glial Cell Derived
Neourotrophic Factor family receptor-3). 29
Sistem ascending dan descending pain
pathway yang berperan dalam transmisi dan
modulasi nyeri terletak dibatang otak. Batang

otak memainkan peranan yang paling penting

sebagai dalam pembawa impuls nosiseptif dan
juga sebagai modulator impuls tersebut.
Modulasi transmisi sensoris sebahagian besar
berpusat di batang otak (misalnya periaquaductal
grey matter, locus coeruleus, nukleus raphe
magnus dan reticular formation), ia mengatur
integrasi nyeri, emosi dan respons otonomik
yang melibatkan konvergensi kerja dari korteks
somatosensorik, hipotalamus, anterior cyngulate
cortex, dan struktur sistem limbik lainnya.
Dengan demikian batang otak disebut
juga sebagai generator dan modulator sefalgi.25
Stimuli elektrode, atau deposisi zat besi Fe yang
berlebihan pada periaquaduct grey(PAG) matter
pada midbrain dapat mencetuskan timbulnya
nyeri kepala seperti migren (migraine like
headache).Pada
penelitian
MRI(Magnetic
Resonance Imaging) terhadap keterlibatan
batang
otak
pada
penderita
migren,
CDH(Chronic Daily Headache) dan sampel
kontrol yang non sefalgi, didapat bukti adanya
peninggian deposisi Fe di PAG pada penderita
migren dan CDH dibandingkan dengan
kontrol.15
Patofisiologi CDH belumlah diketahui dengan
jelas .Pada CDH justru yang paling berperan
adalah proses sensitisasi sentral. Keterlibatan
aktivasi reseptor NMDA(N-metil-D-Aspartat),
produksi NO dan supersensitivitas akan
menaikkan produksi neuropeptide sensoris yang
bertahan lama. Kenaikan nitrit Likuor
serebrospinal ternyata bersamaan dengan
kenaikan kadar cGMP(cytoplasmic Guanosine
Mono phosphat) di likuor. Kadar CGRP, SP
maupun NKA juga tampak meninggi pada likuor
pasien CDH.26
Reseptor opioid di down regulated oleh
penggunaan konsumsi opioid analgetik yang
cenderung menaik setiap harinya. Pada saat
serangan akut migren, terjadi disregulasi dari
sistem opoid endogen, akan tetapi dengan
adanya
analgesic
overusedmaka
terjadi
desensitisasi yang berperan dalam perubahan
dari migren menjadi CDH.15

Adanya inflamasi steril pada nyeri kepala

ditandai dengan pelepasan kaskadezat substansi
dari perbagai sel. Makrofag melepaskan sitokin
lL1 (Interleukin .1), lL6 dan TNF (Tumor
Necrotizing Factor ) dan NGF (Nerve Growth
Factor). Mast cell melepas/mengasingkan
metabolit histamin, serotonin, prostaglandin dan
arachidonic acid dengan kemampuan melakukan
sensitisasi treminal sel saraf. Pada saat proses
inflamasi, terjadi proses upregulasi beberapa
reseptor (VR1, sensory specific sodium/SNS,
dan SNS-2)dan peptides(CGRP, SP).14.24
Patofisiologi Migren
Cutaneous allodynia(CA) adalah nafsu
nyeri yang ditimibulkan oleh stimulus non
noxious
terhadap
kulit
normal
14.27
Saatserangan/migren 79% pasien menunjukkan
cutaneus allodynia(CA) di daerah kepala
ipsilateral dan kemudian dapat menyebar
kedaerah kontralateral dan kedua lengan.27
Allodynia biasanya terbatas pada daerah
ipsilateral kepala, yang menandakan sensitivitas
yang meninggi dari neuron trigeminal
sentral(second-order) yang menerima input
secara konvergen. Jika allodynia lebih menyebar
lagi, ini disebabkan karena adanya kenaikan
sementara daripada sensitivitas third order
neuron yang menerima pemusatan input dari
kulit pada sisi yang berbeda, seperti sama
baiknya dengan dari duramater maupun kulit
yang sebelumnya.14
Ada 3 hipotesa dalam hal patofisiologi migren
yaitu:27
1. Pada migren yang tidak disertai CA,
berarti sensitisasi neuron ganglion
trigeminal sensoris yang meng inervasi
duramater
2. Pada migren yang menunjukkan adanya
CA hanya pada daerah referred pain,
berarti terjadi sensitisasi perifer dari
reseptor meninggal(first order) dan
sensitisasi sentral dari neuron komu

dorsalis medula spinalis(second order)

dengan daerah reseptifperiorbital.
3. Pada migren yang disertai CA yang
meluas keluar dari area referred pain,
terdiri
atas
penumpukan
dan
pertambahan
sensitisasi
neuron
talamik(third order) yang meliputi daerah
reseptif seluruh tubuh.
Pada penderita migren, disamping terdapat
nyeri intrakranial juga disertai peninggian
sensitivitas kulit. Sehingga patofisiologi migren
diduga bukan hanya adanya iritasi pain fiber
perifer yang terdapat di pembuluh darah
intrakranial, akan tetapi juga terjadi kenaikan
sensitisasi set safar sentral terutama pada sistem
trigeminal, yang memproses informasi yang
berasal dari struktur intrakranial dan Pada
beberapa penelitian terhadap penderita migren
dengan aura, pada saat paling awal serangan
migren diketemukan adanya penurunan cerebral
blood flow(CBF) yang dimulai pada daerah
oksipital dan meluas pelan2 ke depan sebagai
seperti suatu gelombang ("spreading oligemia';
dan dapat menyeberang korteks dengan
kecepatan 2-3 mm per menit. hal ini berlangsung
beberapa jam dan kemudian barulah diikuti
proses hiperemia.
Pembuluh darah vasodilatasi, blood flow
berkurang,
kemudian
terjadi
reaktif
hiperglikemia dan oligemia pada daerah
oksipital, kejadian depolarisasi set saraf
menghasilkan gejala scintillating aura, kemudian
aktifitas set safar menurun menimbulkan gejala
skotoma. Peristiwa kejadian tersebut disebut
suatu cortical spreading depression (CDS). CDS
menyebabkan hiperemia yang berlama didalam
duramater,
edema
neurogenik
didalam
meningens dan aktivasi neuronal didalam TNC
(trigeminal nucleus caudalis)
ipsilateral.
Timbulnya CSD dan aura migren tersebut
mempunyai kontribusi pada aktivasi trigeminal,
yang akan mencetuskan timbulnya nyeri kepala
9.16
Pada serangan migren, akan terjadi
fenomena
pain
pathway
pada
system

trigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasi

reseptor NMDA, yang kemudian diikuti
peninggian Ca sebagai penghantar yang
menaikkan aktivasi proteinkinase seperti
misalnya 5-HT, bradykinine, prostaglandin, dan
juga mengaktivasi enzym NOS. Proses
tersebutlah sebagai penyebab adanya penyebaran
nyeri, allodynia dan hiperalgesia pada penderita
migren.27
Fase sentral sensitisasi padamigren,
induksi nyeri ditimbulkan oleh komponen
inflamasi yang dilepas dari dura, seperti oleh ion
potasium, protons, histamin, 5HT(serotonin),
bradikin, prostaglandin Edi pembuluh darah
serebral, dan serabut safar yang dapat
menimbulkan nyeri kepala. Pengalih komponen
inflamasi tersebut terhadap reseptor C fiber di
meningens dapat dihambat dengan obat2an
NSAIDs(non steroid anti inflammation drugs)
dan 5-HT 1B/1D agonist, yang memblokade
reseptor vanilloid dan reseptor acid-sensittive ion
channel yang juga berperan melepaskan unsur
protein inflamator)27
Fase berikutnya dari sensitisasi sentral dimediasi
oleh aktivasi reseptor presinap NMDA
purinergic
yang
mengikat
adenosine
triphosphat(reseptor P2X3) dan reseptor 5-HT
IB/ID pada terminal sentral dari nosiseptor C
tiber. Nosiseptor C-fiber memperbanyak
pelepasan transmitter. Jadi obat2an yang
mengurangi pelepasan transmitter seperti muopiate, adenosine dan 5-HT IB/ID reseptor
agonist, dapat mengurangi induksi daripada
sensitisasi sentral.
Proses sensitisasi di reseptor meningeal
perivaskuler mengakibatkan hipersensitivitas
intrakranial dengan manifestasi sebagai perasaan
nyeri yang ditimbulkan oleh berbatuk, rasa
mengikat dikepala, atau pada saat menolehkan
kepala. Sedangkan sensitivitas pada sentral
neuron
trigeminal
menerangkan
proses
timbulnya nyeri tekan pada daerah ektrakranial
dan cutaneus allodynia. Sehingga ada pendapat

bahwa adanya cutaneus allodynia (CA) dapat

sebagai marker dari adanya sentral sensitisasi
pada migren.
Pada pemberian sumaptriptan maka
aktivitas batang otak akan stabil dan
menyebabkan
gejala
migrenpun
akan
menghilang sesuai dengan pengurangan aktivasi
di cingulate, auditory dan visual association
cortical. Hal itu menunjukkan bahwa patogenesis
migren sehubungan dengan adanya aktivitas
yang imbalance antara brain stem nuclei
regulating antinoception dengan vascular
control. Juga diduga bahwa adanya aktivasi
batang otak yang menetap itu berkaitan dengan
durasi serangan migren dan adanya serangan
ulang migren sesudah efek obat sumatriptan
terse but menghilang.15
Kruit MC34 dalam laporan penelitiannya
yang dimuat pada The Journal of American
Medical Association Januari 2004 vot 291
mengenai gambaran MRI yang supersensitif
pada 161 pasien migren dibandingkan dengan
141 orang tanpa migren. Temuan ini telah
mengubah pandangan terhadap migren yang
selama ini dianggap sebagai suatu episodic
disorder dengan gejala transient menjadi suatu
chronic
progressive
disorder
yang
mengakibatkan perubahan permanen dari
parenkhim otak.
Pada subyek kontrol tanpa migren
didapati 38% adanya tiny brain lesion. Peneliti
mendapatkan adanya lesi diotak yang lebih
banyak dan lebih luas pada pasien wanita migren
2 kali banyak dibandingkan dengan laki2 secara
signifikan. Pasien yang lebih sering mendapat
serangan migren dan juga disertai aura lebih
banyak menunjukkan lesi infark dibandingkan
tanpa aura.
Patofisiologi Tension Type Headache.
Pada penderita Tension type headache
didapati gejala yang menonjol yaitu
nyeri tekan yang bertambah pada palpasi
jaringan miofascial perikranial. Impuls
nosiseptif dari otot perikranial yang menjalar
kekepala mengakibatkan timbulnya

nyeri kepala dan nyeri yang bertambah pada

daerah otot maupun tendon tempat
insersinya28.
TTH adalah kondisi stress mental, nonphysiological motor stress, dan miofasial lokal
yang melepaskan zat iritatif ataupun kombinasi
dari ke tiganya yang menstimuli perifer
kemudian berlanjut mengaktivasi struktur
persepsi supraspinal pain, kemudian berlanjut
lagi ke sentral modulasi yang masing2 individu
mempunyai sifat self limiting yang berbeda
bedaa dalam hal intensitas nyeri kepalanya.13
2004 Digitized by USU digital library
Pengukuran tekanan palpasi terhadap otot
perikranial dilakukan dengan alat palporneter
(yang diketernukan oleh Atkins, 1992) sehingga
dapat mendapatkan skor nyeritekan terhadap otot
tersebut.
Langemark & Olesen tahun 1987 (yang dikutip
oleh Bendtsen28) telah menernukan metode
palpasi manual untuk penelitian nyeri kepala
dengan cara palpasi secara cepat bilateral dengan
cara memutar jari ke2 dan ke 3 ke otot yang
diperiksa, nyeri tekan yang terinduksi dinilai
dengan skor Total Tenderness Scoring system.
Yaitu suatu sistem skor dengan 4 point penilaian
kombinasi antara reaksi behaviour dengan reaksi
verbal dari penderita:28
Pada penelitian Bendtsen tabun 1996 terhadap
penderita chronic tension type headache (yang
dikutip oleh Bendtsew8) teryata otot yang
mempunyai nilai Local tenderness score tertinggi
adalah otot Trapezeus, insersi otot leher dan otot
sternocleidomastoid. 28
Nyeri tekan otot perikranial secara
signifikan berkorelasi dengan intensitas maupun
frekwensi serangan tension type headache
kronik. Belum diketahui secara jelas apakah
nyeri tekan otot tersebut mendahului atau sebab
akibat daripada nyeri kepala, atau nyeri kepala
yang timbul dahulu baru timbul nyeri tekan otot.
Pada migren dapat juga terjadi nyeri tekan otot,

akan tetapi tidak selalu berkorelasi dengan

intensitas maupun frekwensi serangan migren.
Nyeri miofascial adalah suatu nyeri pada
otot bergaris termasuk juga struktur fascia dan
tendonnya.35 Dalam keadaan normal nyeri
miofascial di mediasi oleh serabut kecil
bermyelin (Aoc) dan serabut tak bermyelin (C),
sedangkan serabut tebal yang bermyelin (A dan
AB) dalam keadaan normal mengantarkan
sensasi yang ringan/ tidak merusak (inocuous).
Pada rangsang noxious dan inocuous event,
seperti misalnya proses iskemik, stimuli
mekanik, maka mediator kimiawi terangsang dan
timbul proses sensitisasi serabut Aa dan serabut
C yang berperan menambah rasa nyeri tekan
pada tension type headache.
Pada zaman dekade sebelum ini dianggap
bahwa kontraksi dari otot kepala dan leher yang
dapat menimbulkan iskemik otot sangatlah
berperan penting dalam tension type headache
sehingga pada masa itu sering juga disebut
muscle contraction headache.
Akan tetapi pada akhir2 ini pada beberapa
penelitian2
yang
menggunakan
EMG( elektromiografi) pada penderita tension
type headache ternyatahanya menunjukkan
sedikit sekali terjadi aktifitas otot, yang tidak
mengakibatkaniskemik
otot,jika
meskipun
terjadi kenaikan aktifitas otot maka akan terjadi
pulaadaptasi protektif terhadap nyeri. Peninggian
aktifitas otot itupun bisa juga terjaditanpa adanya
nyeri kepala.
Nyeri myofascial dapat di dideteksi
dengan EMG jarum pada miofascial triggerpoint
yang berukuran kecil beberapa milimeter saja
(tidak terdapat pada semua otot)28
Mediator kimiawi substansi endogen
seperti
serotonin(
dilepas
dari
platelet),bradikinin( dilepas dari belahan
precursor plasma molekul kallin) dan Kalium
(yangdilepas dari sel otot), SP dan CGRP dari
aferens otot berperan sebagai stimulant
sensitisasi terhadap nosiseptor otot skelet. Jadi
dianggap yang lebih sahih pada saat ini adalah

peran miofascial terhadap timbulnya tension type

headache.
Untuk jenis TTH episodik biasanya
terjadi sensitisasi perifer terhadapnosiseptor,
sedang yang jenis kronik berlaku sensitisasi
sentral. Proses kontraksiotot sefalik secara
involunter, berkurangnya supraspinal descending
pain inhibitoryactivity, dan hipersensitivitas
supraspinal terhadap stimuli nosiseptif amat
berperanterhadap timbulnya nyeri pada Tension
type Headache. Semua nilai ambangpressurepain
detection, thermal & electrical detection stimuli
akan menurun di sefalikmaupun ekstrasefalik28
Stress dan depresi pada umumnya
berperan
sebagai
faktor
pencetus(87%),
exacerbasi maupun mempertahankan lamanya
nyeri kepala.33 Prevalensi life time depresi pada
penduduk adalah sekitar 17%. Pada penderita
depresi dijumpai adanya defisit kadar serotonin
dan noradrenalin di otaknya.
Pada suatu penelitian dengan PET Scan,
ternyata
membuktikan
bahwakecepatan
biosintesa serotonin pada pria jauh lebih cepat
52% dibandingkan denganwanita. Dengan bukti
tersebut di asumsikan bahwa memang terbukti
bahwa angka kejadian depresi pada wanita lebih
tinggi 2- 3 kali dari pria.32.36
CGRP immunoreactive fibres bermula
dari ganglion trigeminal yangmenginervasi
pembuluh darah serebral bagian kranial. Terletak
di serabut safarperivaskuler yang mensupply
sebahagian arteri serebral besar (seperti misalnya
arteri ternporalis superfisial) dan pial arteriole
dipermukaan korteks.CGRP didapati dalam
jumlah yang terbanyak (40% dari sel body
semua selneuron) bersamaan dengan SP(18%),
dan neurotransmitter lain NOS(15%), dan
PACAP(20%) di serabut sensoris trigeminal
perivaskuler. 2,10
Fungsi CGRP di neuron sensoris
belumlah jelas sekali, diduga berfungsisebagai
vasodilator
atau
"anti-vasokonstriktor".11
Stimuli pada serabut safar sensoris tersebut
mengakibatkan pelepasan CGRP sehingga
menyebabkan vasodiiatasi serebral terutama

arteri serebri media. CGRP juga berperan

sebagai mediator dalam proses inflamasi
neurogenik
dan
CGRP
juga
berpengaruhmenurunkan tekanan darah .Pada
saat serangan migren datang ternyata CGRP
meninggi dalam darah didaerah vena jugularis
ekstema (cephalic release) yang kemudian
mengalir ke daerah jaringan ekstrakranial seperti
pada duramater danganglion Gasseri, sedangkan
didaerah ekstrakranial lain tidak meninggi .2
CGRP bukan hanya dapat berperan
sebagai penyebab timbulnya proses nyeri kepala
seketika, akan tetapi berperan menginduksi
timbulnya migren. CGRP akan meninggi pada
penderita migren maupun nyeri kepala klaster
10,12 Sehingga peptide CGRP ini menjadi suatu
marker bagi penderita migren.Sedangkan VIP
menjadi suatu marker bagi aktifitas parasematik .
Pada saat serangan migren kadar SP tidak
meninggi, sehingga diduga bahwa SP tidak ikut
berperan dalam bagian proses nosisepsi vaskular.
NOS & PACAP peranan NO pada sistem
sensoris belum jelas benar, kan tetapi diduga
kuat
bahwa
NO
berpatisipasi
dalam
patogengenisis timbulnya sefalgi primer.10,13
No juga berperan sebagai mediator pelepasan
CGRP untuk menginduksi nyeri Kepala. NO
mempunyai sifat otoinduksi dimana akan terjadi
produksi NO yang berlama. Trannmitter2
tersebut dilepas pada ruang perivaskuler dan
kemudian mengalir difus kedarah vena.2
OS (Nitric Oxyde Synthesa)serabut saraf
perivascular terutama disirkulasi seberal
pembuluh
darah
besar
dan
didaerah
sphenopalatina dan ganglia oticucum.10,12
Adanya NOS Immunureactivy didalam
sel bodi saraf trigeminal menunjukan bahwa NO
berperan dalam induksi timbulnya migren, TTH
dan nyeri kepala klaster.10,13
NO dilepas dari endotel atau dari saraf
perivaskuler, dan mengaktifkan sistem guanylate
cyclase pada sel otot polos. Kejadian ini
mengakibatkan
penurunan
kadar
Ca+
+intraseluler, vasodilatasi dan ini akan
mengaktivasi struktur pain sensitive disekitar
pembuluh darah kranial10

Diduga pada tension type headache

aktivasi terhadap brain stem interneuron lebih
sedikit sedikit dibandingkan dengan migren 3.
Keadaan tersebut diatas menyokong teori bahwa
nyeri kepala disebabkan aktivitasi batang otak.
Keberadaan PACAP bersamaan dengan SP dan
CGRP diserabut saraf dan ganglia. Ia terdapat di
dorsal horn medula spinalis, dan di sel bodi
ganglia spinal spinal dan ganglia trimegeminal,
diganglia dan parasimpatik, homolog dengan
VIP.PACAP
berperan
penting
sebagai
neuromodulator di sistem sensorik dan
otonomik. PACAP membuat dilatasi dan
kenaikan ceberal blood flow10
SP & NEUROKININ
Substance
(SP)
adalah
suatu
neuropeptide pain transmitter yang berfungsi
sebagai nosisepsi modulator, inflamsi neurogenik
dan menjadi suatu bagian integral
CNS pathway dari stress psikologis4.
Juga Substance P berfungsi sebagai
vasodilator yang potensial10. Jika timbul suatu
stress maka Subtance P akan dilepas sebagai
respon terhadap stress atau depresi tersebut.
Substance P adalah termasuk salah satu
jenis famili neurokinin. HANya jenis reseptor
Neurokinin 1 (NK1) yang mempunyai afinitas
kuat dengan substance P. SUbstance P juga
berperan sebagai transmitter nosiseptif primer di
serabut saraf aferen sensoris (C Fibers). pada
beberapa penelitian diduga bahwa SP terlibat
dalam ekstrapasasi plasma dari post capitallary
venules di duramater pada saat serangan nyeri
kepla primer10.
SP-Immunoreactive nerve fibers berasal
dari ganglion trigeminal, dijumpai banyak
berlebihan di pembuluh darah anterior daripada
Sirkulus Willisiii, terutama arteri serebri anterior
dan juga disebahagian vena serebral. Serabut
saraf perivakular tersebut jug berada di ganglia
radiks dorsalis servekalis superior10
SP dan NK1 banyak konsentrasinya
kornu dorsalis medula spinalis akan tetapi
terdapat juga beberapa tempat SSP ( Sistem
Saraf Pusat)yaitu di sistem limbik, termasuk di

hipotalamus,
amygdala
yang
mengurus
behaviour emosional. Substance P mengatur
regulasi transmisi sinaptik di Kornu dorsalis dan
seterusnya memproses informasi noxious
sensory cutaneous ke otak,terintegrasi dalam
semua proses nyeri, stress, ansietas, muntah2,
tonus kardiovaskuler, stimulasi sekresi saliva,
kontraksi otot polos, dan vasodilatasi.4
Serotonin dan nor-epinefrin
Serotonin(5-HT) dan nor-epinefrin(NE)
adalah neurotransmitter yang berperan dalam
proses nyeri maupun depresi, yang mengurus
mood dan depresi terletak di korteks prefrontal
dan sistem limbik, sedangkan yang mengurus
painmodulating circuit terletak di amygdala,
periaquaductal gray(PAG), dorsolateral pontine
tegmentum(DLPT),
dan
rostroventral
medulla(RVM). Modulasi efek serotonin di otak
menunjukkan efek impulsif, modulasi sexual
behaviour; appetite dan agresi. Sedang NE
sistem menunjukkan modulasi waspada,
sosialisasi, energi, dan motivasi.
Kalau keduanya bersamaan maka ia akan
memodulasi ansietas, iritabilitas, nyeri, mood,
emosi dan fungsi kognitif. Pada penderita
depresi dijumpai adanya deficit kadar serotonin
dan norad renalin di otaknya20.22.23
Platelet mempunyai kemiripan fungsi,
bentuk, biokimiawi maupun farmakologikal
dengan serotonergic nerve ending. Platelet
sendiri tidak mensintesa 5HT, akan tetapi hanya
tempat menumpuknya 5HT yang berasal dari
sirkulasi di plasma dan terutama yang berasal
dati enterochromaffin tissue daripada
traktusgastrointestinal 28
Serotonin platelet (Platelet 5HT)
disimpan dalam bentuk granul padat yang
akan berubah secara lambat sekali jikalau sifat
farmakologikalnya tidak aktif.
Sebaliknya pada plasma 5HT ekstraselular
sangat cepat berubah dan
farmakologikalnya aktif. Kadar 5HT di platelet
dan plasma mengekspresikan
kandungan 5HT di serotonergic nerve ending
dan sinaps. Banyak laporan penelitian

mengenai metabolisme dan kadar 5HT pada

TTH, yang mendapatkan hasil yang
berbeda beda secara tidak konsisten. Akan tetapi
pada dasarnya disimpulkan bahwa
pasien dengan Episodik TTH menunjukkan
platelet 5 HT uptake akan berkurang, dan
terdapat peninggian kadar platelet 5HT dan
plasma 5HT. Sedangkan pada TTH kronik
didapati kadar platelet 5HT ataupun plasma 5HT
adalah normal atau menurun28
5HT adalah suatu neurotransmitter
penting yang berperan dalam modulasi
nyeri
secara kompleks. Yaitu sebagai
antinociceptive pathway ascending maupun
descending dari brain stem ke spinal cord. Efek
antinoseptif dari 5 HT dimediasi oleh
beberapa macam subtipe reseptor 5 HT J, 5-HT
2, 5-HT 3 yang diikuti oleh dengan
peninggian sensitifitas nyeri pada penderita TTH
kronik.23 Serotonin reseptor juga
berperanan
penting
pada
sistem
u"igeminovaskuler. Begitu kompleksnya peran 5
HT,
seperti misalnya jika terjadi aktifivasi reseptor
5HT1A mempunyai efek aksi fasilitasi
dan inhibisi proses nosiseptif spinal. Reseptor2
5HT tersebar di meningens, beberapa
lapis korteks, struktur otak bagian dalam, dan
paling banyak di inti2 di batang otak.
Neurotransmitter maupun neurokimiawi
lain yang berperanan pada proses
nyeri kepala maupun migren adalahjenis
katekolamin seperti misalnya noradrenalin
/norepinefrin & dopamin yang terutama banyak
dijumpai di locus ceruleous. Yang berperanan
sebagai media proses vasokonstriksi maupun
vasodilatasi dan pelepasan asam lemak bebas
yang berguna sebagai signal kepada platelet
untuk melepaskan serotonin.
Norepinefrine dan serotonin berperan
sangat penting dalam fungsi endogen painsupressing descending projection. Stress yang
kronik memproduksi peninggian aktivitas
tyrosine hydroxylase, yaitu suatu enzym yang
terlibat dalam biosintesa NE di LC. Pada suatu

penelitian terhadap pasien depresi ternyata

didapati
pengurangan
kadar
NE
dan
metabolitnya, dan homovanilic acid(metabolit
dari dopamin) di darah venoarteriai.Komponen
Dorsal Raphe Nucleus (DRN) didalam PAG
mengirim pancaran serotonergik ke korteks
serebri dan pembuluh darah, yang dapat
melancarkan neuron excitability dan vasomotor
kontrol. Aktivitas metabolik yang abnormal dari
PAG dapat menyebabkan area ini menjadi lebih
peka dan mudah rusak terhadap modulasi
reseptor sesudah penggunaan obat2an abortif
maupun analgetikum yang terlampau sering .15
Stimulasi
dari
perbagai
reseptor
analgesik di batang otak mempunyai efek
terhadap 5 HT dan mempunyai efek yang unik
bagi penderita migren. Penggunaan analgesik
seperti acetaminophen, memacu pelepasan 5HT
dari raphe spinal pathway yang melakukan
upregulation dari 5HT2A receptor. 5HT2A
reseptor sebagai mediator bagi neuronal
excitability dan memperkuat transmisi nosiseptif.
Lebih banyak 5HT 2A reseptor maka otak lebih
excitable, , dan jatuh dalam keadaan hiperalgesi,
nilai ambang nyeri kepala turun, dan frekwensi
maupun derajad keparahan nyeri kepala akan
bertambah.15
Pengobatan farmakologik untuk nyeri
kepala primer. Prospek obat2 baru Serotonin
agonist, opioids, baclofen(GABAB agonist) dan
clonidine menginhibisi pelepasan antidromic SP
dengan cara mengaktivasi presinaps.14
NMDA reseptor memainkan peran dalam
fenomena wind-up dan f sensitisasi sentral.
Pemberian ketamine secara sistemik dapat
mengurangi allodynia dan hyperalgesia.14
Ketamine adalah suatu NMDA antagonis dapat
dipakai untukmemodulasi nyeri kronik.11
Akan tetapi berdasarkan penelitian akhir
ternyata golongan NMDA bloker seperti
Ketamine, dextrophan, dan memantine tidak
bermanfaat terhadap migren, sehingga tidak
direkomendasikan sebagai obat r migren 27
Artemin adalah salah satu jenis family
dari
Glial
cell-Derived
Neurotrophic

Factor(GDNF) mempunyai efek antihyperalgesik

dan
antiallodynic
effect
dengan
cara
menormalisasi pelepasan CGRP, SP dan P2X3
receptors, neuropeptide Y. Reseptor yang selektif
terhadap artemin belum dapat secara pasti
diidentifikasi.
Artemin
diProduksi
ljuga
disepanjang pembuluh darah yang melayani
akson simpatis29
Obat2an non selective serotonin reuptake
inhibitor(NSSRi) seperti : amitriptilin secara
signifikan dapat sebagai profilaksis thd nyeri
TTH kronik, mengurangi intensitas, durasi dan
frekwensi sekitar 30% . sedangkan obat
antidepresan lain seperti highly selective SHT
reuptake inhibitor(citalopram) hanya mengurangi
12% saja secara tidak signifikan.28
Antidepresan juga mempunyai efek
analgetik secara langsung dengan menghambat
serotonin
reuptake,
ternyata
amitriptilin
mempunyai efek analgetik lebih besar
dibandingkan obat2an SSRIs dan noradrenaline
reuptake inhibitors. Diduga efek analgetiknya
terutama dari ,efeknya sebagai NMDA reseptor
antagonis.28
Amitriptilin juga mempunyai fungsi
potensiasi terhadap efek opioid endogen.
Dibuktikan bahwa kadar Met-enkephalin di
likuor serebrospinal penderita TTH kronik
meninggi, akan tetapi kadar endorphin normal.
COX-2 Inhibitor juga berperan di
mekanisme nosiseptif sentral. COX 2 Inhibitor
dapat mengurangi proses neuronal spreading
depression dan nociceptive excitoxicity yang di
mediasi oleh NMDA.5 Selektif COX-2 inhibitor
yang dapat menembus otak juga mempunyai
efek terapeutik yang baik.14
COX-2 inhibitor mempunyai potensi
analgetik inti inflamasi yang sama dengan
indometasin dan mempunyai tolerabilitas yang
lebih baik 5
Capsaicin sistemik berperan sebagai
neurotoksin sensoris yang menurunkan kadar
SF-immunoreactive nerve fibers.dan NKA
immunoreactive nerve fibers di cerebral
vasculature. Seperti diketahui bahwa letak SP
bersama sama dengan NKA di cerebrovascular

nerve fibers dan di sel bodies dalam ganglion

trigeminal.10 Capsaicin secara akut atau kronik
dapat menurunkan neurotransmitter SP di
sensory fibers, terutama pemberian secara
topikal.14
Capsaicin olesan mengaktivasi gerbang
reseptor vanilloid(VR-I) sehingga kation dapat
melewati sel11
Nitric Oxide Synthase(NOS) inhibitor
(L-NAME) telah terbukti efektif untuk
pengobatan migren akut dan TTH kronik?
2,12,13
Pada akhir2 ini sudah mulai dibuat
percobaan suatu CGRP bloker untuk pengobatan
migren.1
Sudah dimulai penelitian mengenai
penggunaan Substance P antagonist, NK 1
antagonis untuk pengobatan untuk menginhibisi
inflamasi neurogenik, nyeri dan depresi maupun
anxiety.4
Obat2an 5HT IBID reseptor agonist
seperti sumatriptan dapat menurunkan kadar
CGRP. Jika stimulasi daripada 5-HT IB,ID oleh
goltriptan maka dapat menghilangkan serangan
akut migren
Antikonvulsan seperti Carbamazepin,
phenytoin, lidocaine (dan analog oralnya :
mexiletine) memblokade sodium channel secara
tidak spesifik dan mengurangi excitabilitas
neuron di C nosiseptor yang telah mengalami
sensitisasi. Lamotrigine menstabilkan salah
subtype dari sodium channel, karena itu dapat
menghambat mengurangi pelepasan glutamat.14
Gabapentin yang mempunyai struktur
analog dengan GABA (meskipun reseptornya
maupun fungsi biokimiawinya belum diketahui
dengan jelas) ternyata mempunyai efek untuk
pelepasan GABA ataupun sintesa GABA.
Sehingga gabapentin dapat digunakan untuk
pengobatan postherpetik neuralgia, neuropatik
pain syndroma lainnya dan migren.14
Valproic acid suatu GABA agonist
menaikkan efektifitas GABA dengan cara
menginhibisi
katabolisme
GABA
dan
menghambat ekstravasasi plasma diduramater.

Valproate sekarang ini dipakai untuk profilaksis

migren dan nyeri neuropatik di USA.14.24
Butalbital (barbiturate yang beraksi
dengan cara potensiasi pada GABA reseptor)
juga digunakan untuk pengobatan migren.14
Topiramate telah diteliti keberhasilannya
untuk pengobatan CDH yang terdiri atas kronik
migren dan analgesic overused, didapati dapat
mengurangi
frekwensi
nyeri
kepala
pasien(p<0.0007)31
Mepyramine adalah suatu H1 antagonis
yang dapat meblokade proses histamine induced
headache, sedangkan untuk NTG(nitriglycerine)
induced headache dapat diblokade dengan
steroid yang dapat menginhibisi iNOS(inducable
Nitric Oxide Synthase) sehingga dapat
menurunkan produksi NO inducable,12
Pengobatan migren.
US Headache Consortium (dikutip dari
American Academy of Neurology 2000)
merekomendasikan beberapa macam obat untuk
terapi migren akut berdasarkan
data evidens penelitian paling tidak/sedikitnya
ada 2 double blind, placebo controlled
studies, plus a positive clinical impression of
effect sebagai berikut 27 :
1. Acetaminophen plus aspirin and caffeine
2. oral aspirin
3. oral ibuprofen
4. oral naproxen sodium
5. intranasal butorphanol
6. dihydroergotamine SC, IM, IV
7. dihydroergotamine and antiemetic IV
8. intranasal dihydroergotamine
9. prochlorperazine
10. oral rizatriptan
11. oral naratriptan
12. sumatriptan SC, intrasanal, oral
13. oral zolmitriptan
Di USA saat ini obat triptan yang beredar dan
telah di approved oleh
FDA(Food and Drug Administration) ialah
sumatriptan, zolmitripta natatriptan,
rizatriptan, almotriptan, frovatriptan, eletriptan.
Triptan adalah selektif 5 HT agonist,

yaitu pada 5HT1B reseptor di arteri intrakranial

dan pada 5HT1D reseptor di trigeminal
nerve terminal arteri2. Triptan2 tsb dapat
menghambat proses sentral sensitisasi
dan memblokade perkembangan CA.27
Obat2an
yang
sering
dipakai
&
mekanismenya : 21
1. Acetaminophen:
inhibisi
sintesa
prostaglandin di CNS, inhibisi aktifitas
nosiseptif via reseptor 5HT
2. Aspirin: inhibisi sintesa prostaglandin dan
leukotriene
3. NSAIDs : inhibisi sintesa cyclooxygenase,
prostaglandin, lipoxygenase & leukotriene,
prostaglandin receptor antagonism
4. Caffeine: Stimulasi reseptor adenosine,
enhanced analgesia, memperbesar potensi
absorbsi gastrointestinal
5. Ergots(ergotarnine
tartrate,
dihydroergotamine) : suatu selektif arterial
konstriktor yang kuat dan mempunyai daya
ikat kuat melalui otot dinding arteri.
6. Opioids: stimulasi reseptor opioid endogen
7. Triptans : berikatan dengan reseptor 5HT1B,
5HT1D, 5HT1F, menginhibisi neuronal
dengan cara blokade aferen sensoris pada
n.trigeminal,
memblokade
pelepasan
vasoactive peptide dan juga proses inflamasi
neurovaskuler di dura maupun meningens.
Juga mempunyai efek vasokonstruksi dari
pembuluh darah serebral dan dural yang
mengakibatkan
pengaruhnya
terhadap
cerebral blood flow.
8. steroids: anti inflamasi terhadap neurogenik
inflamasi
steril,
mengurangi
edema
vasogenik, inhibisi terhadap dorsal raphe
nuclei.
9. Betabloker : Inhibisi pelepasan NE dengan
cara blokade pre junctional beta receptors,
memperlambat reduksi dari aktivitas
tyropsine hydroxylase dalam hal sintesa NE,
efek agonis pada 5HT1 reseptor, efek
antagonis pada 5HT2

10. Ca Channel antagonis : mempengaruhi Ca

influx dalam mencegah vasokonstruksi dan
pelepasan SP
11. Cyproheptadine: Potent 5HT1 & 5HT2
antagonist
12. Pizotifen : 5HT2 antagonist
13. SSRI antidepresan: Selective serotonin
reuptake inhibitor
Pengobatan non farmakologik untuk nyeri
kepala primer.
Pengobatan Alternatif
Zanchin G,dkk8meneliti penggunaan
self-manipulasi penanggulangan nyeri
kepala primer pada sekitar 400 penderita di dua
kota Padua dan Parma Headache
Centres, Italy. Ternyata 65% (258 orang)
menggunakan beberapa 21 jenis self
manipulasi terhadap beberapa letak di kepalanya
untuk mengatasi nyeri kepalanya
tersebut.
Yaitu
30%
melakukan
kompresi/penekanan, 27% kompres dingin, 25%
massage/pijit, 8% kompres panas terhadap
daerah kepalanya yang dirasa sakit. Dari
self manipulasi tersebut ternyata hanya dapat
mengurangi nyerinya secara temporer
sekitar 8% saja. Kelihatan disini bahwa
manipulasi kompresi/penekanan lebih
bermanfaat dibandingkan dengan manipulasi
lainnya. Kompresi/penekanan
dilakukan dengan tangan, jari atau benda yang
padat ataupun dengan diikat dengan
saputangan. Kompres dingin dengan cara handuk
dingin atau dengan ice bag.
Massage/pijit dengan self massage, pijit sendiri
atau di pijit oleh orang lain. Kompres
panas dengan cara, handuk panas, hair dryer atau
dengan hot shower.
Djali D & Sjahrir H18 telah melakukan
penelitian pada penderita nyeri
kepala(285 orang) di poliklinik sefalgi
FK.USU/RS HAM Medan, didapati usaha
penanggulangan nyeri kepala paling banyak
dengan membeli obat bebas analgetik
(20.4%) , ke dukun (17.9%), tidur (11.6%).

Pada penelitian von Peter dkk6 menunjukkan

bahwa sekitar 86% dari
penderita nyeri kepala yang datang berobat ke
klinik nyeri kepala New York
Presbyterian Hospital, USA sering menggunakan
pengobatan alternatif seperti
massage(42%), exercise (3 0%), acupuncture
(19%),biofeedback(15%),chiro
practic(15%), herbs(15%), vitamin/nutritional
supplements (14%) lain seperti yogy
homeopathy dan aromatherapy. Ternyata
penggunaan pengobatan alternatif jenis
acupunture/acupressure, exercise, chiropractic
manipulation, relaxation therapy,
ma.ssage, biofeedback dan herbs dapat
menolong sekitar 60% dari penderita.6
2004 Digitized by USU digital library
Botulinum toxin A.(BTX A)
Terapi nyeri kepala dengan botulinum toxin A
adalaq relatif baru.Bagaimana
mekanisme BTX A dapat mengurangi nyeri
kepala yang tepat belum lab diketahui.
Diduga BTX A mempunyai target menurunkan
CGRP maupun SP, dan sebagai muscle
relaxant.30
Evers S dkk19telah melakukan review meta
analisis berdasarkan evidence based
medicine criteria terhadap beberapa penelitian
mengenai penggunaan botulinum
toxin A terhadap beberapa jenis-jenis kepala
primer. Untuk 13 penelitian pada
tension type headache hanya ada 2 penelitian
yang memenuhi syarat evidence I
dengan hasil yang negatif, untuk 4 penelitian
pada migren didapati 1 yang positif
dan 1 yang negatif yang memenuhi syarat
evidence 1 ( well design, randomised,
controlled study and sufficient number of
patients). untuk untuk evidence II (well
designed, randomized,controlled study but
insufficient samples) hanya 1 yang
positif, sedang yang evidence III( well
designed,descriptive study) ada 3 studi yang
positif. Sedangjenis cervicogenic headache,
cluster headache, chronic paroxismal

hemicrania hanya dilaporkan positif pada

laporan kasus saja( evidence N).
Pada penelitian Ondo dkk30 pada 60 pasien
nyeri kepala kronik yang diambil
secara random, double blind; placebo controlled,
parallel study terhadap chronic
tension headache dan chronic migraine. Pada
pasien tersebut dilakukan penyuntikan
BTX A dan diikuti selama tiap 12 minggu,
ternyata menunjukkan hasil perbaikan
nyeri kepala sesudah pengobatan dalam 8-12
minggu (p<0.05). Akan tetapi dalam
tulisan tersebut, penelitijuga mengutip beberapa
penelitian sebelumnya yang
menunjukkan bahwa penyuntikan dengan
memakai air garam salin, ataupun hanya
menyuntikkan jarum suntik kosong ternyata juga
menunjukan hasil perbaikan nyeri
kepala pada pasien tension type headache.30

Penutup
Seperti yang telah diterangkan diatas, begitu
kompleks mekanisme
bagaimana terjadinya nyeri kepala primer yang
melibatkan perubahan neurokimiawi
dikepala, perubahan dinding pembuluh darah
otak, aktivasi serabut safar trigeminal
dan batang otak dll nya, yang dapat ditimbulkan
oleh pelbagai faktor pencentus
seperti stres, depresi, makanan tertentu, cuaca dll
nya. Dan ternyata pengobatan
nyeri kepala tidak dapat ditanggulangi dengan
satu macam cara dan satu macam
obat saja. Perlu penangangan yang komprehensif
mulai dari berbagai macam cara
farmakologis maupun yang non farmakologis,
termasuk pengobatan altematif.
Kepustakaan.
Goadsby PJ. Neurovascular headache and a
midbrain vascular malformation:
evidence for a role of the brain stem in chronic
migraine. Cephalalgia 2002; 22: 107-

Lassen Lh, Hadersley PA, Jacobson VB,

Inversen HK, Perling B, Olesen J. CGRP may
Play a Causative role in migraine. Cephalalgia .
2002 ; 22 : 54-61
Milanov I, Bogdanova D. Trigemino-cervical
reflex in patients with headache.
Cephalalgia 2003;23:33-38
Lindsay DeVane C. Substance P: A Era, a New
Role. Pharmacotherapy 2001; 21(9):
1061-1069.
Piovesan EJ, Zukerman E, Kowacs PA, Werneck
LC. COX-2 inhibitor for the treatment
of idiopathic stabbing headache secondary to
cerebrovascular diseases. Cephalalgia
2002;22: 197-200.
von Peter S, Ting W, Serivani S, Korkin E,
Okvat H, Gross M.et al. Survey on the
usecomplementary and alternative medicine
among patients with headache
syndromes.Cephalalgia 2002;22:395-400.
Ho KH, Ong BKC. A community based study of
headache diagnosis and prevalence in
Singapore. Cephalalgia 2002;23:6-13
Zanchin G, Maggioni F, Granella F, Rossi P,
Falco L, Manzoni GC. Self-administexed
pain-relieving manoeuvres in primary headaches.
Cephalalgia 2001 ;21 : 718-726.
Lauritzen M. Cortical spreading depression in
migraine. Cephalalgia 2001;21: 757Edvinsson L. Sensory nerves in man and their
role in primary headaches. Cephalalgia
2001;21:761-764
Jensen TS. Recent advances in pain research:
implications for chronic headache.
Cephalalgia 2001.21:765-769
Iversen
HK.
Human
migraine
models.Cephalalgia2001;21:781-785
Jensen R. Mechanisms of tension type headache.
;Cephalalgia 2001;21:786-789
Bolay H, Moskowitz MA. Mechanism of pain
modulation in chronic syndromes.
Neurology 2002;59(suppl):S2-S7
Lake III AE, Saper JR. Chronic Headache: New
advances in treatment strategies.
Neurology 2002;59(Suppl 2):S8-S 13.

Bolay H, Reuter U, Dunn A, Chiarugi A, Boas

D, Moskowitz M. Meningeal and central
trigeminovascular activation following cortical
spreading depression. Cephalalgia
2001 ;21: 526
Sjahrir H, Nasution D, Rambe H. Prevalensi
nyeri kepala paroksismal pada
mahasiswa FK.USU Medan. dibacakan di
Biennieal Meeting PNPNCh, Surabaya 1978
2004 Digitized by USU digital library
Djali D, Sjahrir H. Pola penderita sefalgia pada
poli neurologi FK.USU/RSHAM Medan.
Dibacakan padaPIT/Muker Perdossi, Malang
1998
Evers S, Rahmann A, Vollmer-Hasse J, Hussteds
IW. Treatment of headache with
botulinum toxin A- a review according to
evidence-based medicine criteria.
Cephalalgia 2002;22:699-710.
Gallagher
RM.
The
Pain-Depression
Conundrum: Bridging the Body and Mind. 21 st
Annual Scientific Meeting of the American pain
Society. 2002
Headache Council Philippine Neurological
Association:
Management in children and Adults. 1 st Edition.
2000
Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of
Depression. Laboratory of
Neuropsychopharmacology, Department of
Psychiatry, Emory University School of
Medicine,
Atlanta,
http://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt
CME Medscape 2002.
Hindmarch I. Beyond the monoamine
hypothesis: mechanisms, molecules and
methods. Euro Psychiatry 2002; 17 Suppl 3:
294-299
Buzzi MG, Tassolrelli C, Nappi G. Peripheral
and central activation of trigeminal pain
pathways in migraine: data from experimental
animal models. Cephalalgia
2003;23(Suppl.l): 1-4
Cecchini AP, Sandrini, Fokin IV, Moglia A,
Nappi G. Trigeminofacial reflexes in

primary headaches. Cephalalgia 2003;23(Suppl 1

):33-41
Gallai V, Alberti A, Gallai B, Coppola F, Floridi
A, Sarchielli P. Glutamate and nitic
oxide pathway in chronic daily headache:
evidence ftorn cerebrospinal
fluid.Cephalagia 2003 ;23: 166-174
Landy SH. Migraine Headache and Allodynia:
Early Use of Triptans to Improve
Outcome. Director, Wesley Headache Clinic,
Memphis, Tennessee. Depart of
Neurology
University
ofTennessee.USA.
http://www.medscape.com/viewrogram/464138
pnt CME Medscape Aug 2003
Bendtsen
L.
Central
sensitization
pathophysiological mechanisms. Cephalalgia
2000;20:486-508
Machelska H, Heppenstall
PA,
Stein
Med2003;9(11): 1353-1354
Ondo WG, Vuong KD, Derman HS. Botulinum
toxin A for chronic daily headache: a
randomized, placebo-controlled, parallel design
study. Cephalalgia 2004;24:60-65
Silvestrini M, Bartolini M, Coccia M, Baruffaldi
R, Taffi R, Provinciali I. Topiramate in
the treatment of chronic migraine. Cephalalgia
2003;23:820-824
Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of
Depression. Laboratory of
Neuropsychopharmacology, Department of
Psychiatry, Emory University School of
Medicine,
Atlanta,
http://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt
CME Medscape 2002.
2004 Digitized by USU digital library
DeNoon D.Migraine Linked to Brain Lesions,
damage worse with more frequent, more
migraines.2004

http://content.health.msn.com/content/article/81/
96863.htm
The International Classification of Headache
Disorders,2nd Edition. Cephalalgia
2004;42 Supplement
Sjahrir H. Insidens jenis penyakit pasien yang
berobat jalan dipraktek klinik saraf
Klinik spesialis Bunda tahun 2003
Kandel ER.Disorders of Mood:Depression,
Mania, and Anxiety Disorders. In Principles
of Neural Science Ed. Kandel ER, Schwartz JR,
Jessel MT. McGraw-Hill Health
Professions Division 2000; p 1209-1226.