Anda di halaman 1dari 763
See 1 BUKU SAU DASAR PATOLOGIS PENYAKIT NGO ye el ee KUMAR ABBAS FAUSTO PENERBIT BUKU KEDOKTERAN EGC BUKU ASLI BERSTIKER HOLOGRAM 3 DIMENSI ; EGC 1750 BUKU SAKU DASAR PATOLOGIS PENYAKIT ROBBINS & COTRAN, Ed.7 (POCKET COMPANION TO ROBBINS & COTRAN PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE, edition) by Richard N. Mitchell, et al. Copyright © 2006 by Elsevier Inc. All rights reserved. ‘Alih bahasa: dr. Andry Hartono Editor edisi bahasa Indonesia: dr. Inggrid Tania, dr Husny Muttagin, dr. Linda Dwijayanti, dr. Albertus Agung Mabode, dr. Frans Dany, dr. Diana Susanto, & dr. Aryandhito Widhi Nugroho. Copy editor: Sri Handayani, Daniel Letare Purba, & Restu Damayanti Copyright © 2008 by Elsevier (Singapore) Pte Ltd, All rights reserved. ‘This edition of Pocket Companion to Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 7* edition, by Richard N, Mitchell, etal. is published by arrangement with Elsevier Inc., New York, USA Hak Cipta dilindungi undang-undang. Tidsk diperbolehkan melakukan reproduksi atau pemindahan bagian ‘mana pun dari buku ini dalam bentuk apa pun atau dengan cara apa pun, baik elektronik maupun mekanis, termasuk fotokopi, rekaman, atau bentuk penyimpanan informasi dan sistem pelacakan ulang, tanpa izin tertulis dari penerbit. I7in dapat diperoleh dari Elsevier's Health Science Rights Department di Singapura telepon +65-6349 0200, faksimili: +65-6733 1817 Elsevier (Singapore) Pte Ltd EGC Medical Publisher 3 Killiney Road JL, Agung Timur 4 Blok 0/1 No. 39 #08-01 Winsland House I Sunter Agung Podomoro, Jakarta 14350 Singapore 239519 Indonesia Perhatian: imu Kedokteran selalu berubah. Tindakan pengamanan standar harns dilaksanakan, tetapi karenariset bara dan pengalaman klinis memperluas pengetahuan kita, perubahan di bidang terapi dan pengobatan mungkia perlu dilakukan atau harus dilakukan. Pembaca dianjurkan untuk merujuk informasi produk paling bart yang wajib disediakan oleh pabrik obat untuk melakukan verifikasi tentang dosis yang dianjurkan, cara dan Jama pemberian, serta kontraindikasi. Penetapan dosis dan terapi yang paling baik untuk masing-masing pasien tclap menjadi tanggung jawab dokter praktik, sesuai dengan pengalaman dan pemahamannya ter hadap pasien. Penerbit maupun para penulis buku tidak bertanggung jawab atas cedera dan/atau kerusakan apa pun pada orang atau properti yang timbul akibat penerbitan buku ini. Penerbit USA ISBN: 978.072.160.266. Singapore ISBN: 978-981-272-264 Indonesia ISBN: 978-979-448-933-8 Hak cipta terjemahan Indonesia © 2006 Penerbit Buku Kedokteran EGC P.O, Box 4276/Jakarta 10042 Telepon: 6530 6283 Anggota IKAPL Desain kulit muka: Yohanes Duta Kumia Utama Cetakan I: 2009 > Perpustakaan Nasional: Katalog Dalam Terbitan (KDT) Buku saku dasar patologis penyakit Robbins & Cotran / Richard N. Mitchell. {et al]; alih bahasa, Andry Hartono; editor edisi bakasa Indonesia, Ingrid Tania... [et al. — Ed. 7. Jakarta : EGC, 2008. xii, 905 him. ; 14 x 21 om. Judul asli: Pocket companion to Robbins & Cotran pathologic basis of disease, T° ed ISBN 978-979-448-933-8 1. Penyakit. 1. Judul. I, Richard N, Mitchell. I. Andry Hartono. IV. Inggrid Tania, 616 Ini diluar tanggung jawab percetakan xii © Daftar Isi UNIT II =PENYAKIT PADA SISTEM ORGAN BAB 11 Pembuluh Darah 302 BAB 12 Jantung 326 BAB 13 Sel Darah Merah dan Kelainan Perdarahan 361 BAB 14 Sel Darah Putih, Limfonodi, Limpa, dan Timus 386 BAB 15 Paru-Paru 429 BAB 16 __Kepala dan Leher_457 BAB 17 Traktus Gastrointestinal 467 BAB 18 Hati dan Saluran Empedu 509 BAB 19 Pankreas 544 BAB 20 Ginjal 552 Pria_ 584 BAB 23 Payudara 632 BAB 24 Sistem Endokrin 644 BAB 25 Kulit 693. BAB 26 __Tulang, Sendi, dan Tumor Jaringan Lunak 722 BAB 27__ Saraf Perifer dan Otot Rangka_ 757 BAB 28 Sistem Saraf Pusat 772 BAB 29 Mata 611 Indeks 825 PATOLOGI UMUM Balan dengan hak cipta BAB 1 Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel PENDAHULUAN Patologi merupakan ilmu pengetahuan tentang keadaan struktural dan fungsional yang menyebabkan penyakit pada manusia. Empat aspek dalam proses penyakit yang membentuk inti patologi adalah: © Penyebab penyakit (etiologi) * Mekanisme terjadinya penyakit (patogenesis) © Perubahan struktural yang ditimbulkan oleh penyakit di dalam sel dan jaringan (perubahan morfologi) Konsekuensi fungsional perubahan morfologi tersebut (makna klinis) TINJAUAN Fungsi sel normal memerlukan keseimbangan antara kebutuhan fisiologik dan keterbatasan-keterbatasan struktur sel dan kemampuan metabolik; hasilnya adalah keadaan yang terus seimbang atau homeostasis, Keadaan fungsional sel dapat berubah ketika bereaksi terhadap stres yang ringan untuk mempertahankan keadaan yang seimbang. Berbagai stres fisiologik yang lebih berat atau rangsangan (stimuli) patologi yang merugikan (jejas; injury) akan mengakibatkan () adaptasi, (ii) jejas reversibel, atau (iii) jejas ireversibel, dan kematian sel (Tabel 1-1). Respons ini dapat dianggap sebagai suatu kontinuitas gangguan yang progresif pada struktur dan fungsi sel. Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 3 * Adaptasi terjadi jika stresor fisiologik atau patologik menimbulkan suatu keadaan baru yang mengubah sel tetapi sel tersebut tetap dapat mempertahankan viabilitasnya dalam menghadapi stimuli eksogen tersebut Perubahan ini meliputi: Hiperplasia (peningkatan jumlah sel) Hipertrofi (peningkatan massa sel) Atrofi (penurunan massa sel) Metaplasia (perubahan suatu jenis scl matur menjadi jenis lain) « Jejas reversibel menunjukkan perubahan sel yang dapat kembali menjadi normal jika rangsangan dihilangkan atau jika penyebab jejasnya ringan. « Jejas ireversibel terjadi jika stresornya melampaui kemampuan sel untuk beradaptasi (hingga di luar point of no return atau “titik tidak bisa kembali lagi”) dan menunjukkan perubahan patologik permanen yang menyebabkan kematian sel. Dua macam pola morfologik dan mekanik dari kematian sel adalah nekrosis dan apoptosis (Gambar 1-1 dan Tabel 1-2). Nekrosis selalu merepresentasikan sebuah proses patologik, namun apoptosis dapat pula berperan dalam beberapa fungsi normal (misalnya dalam embriogenesis) dan tidak selalu berkaitan dengan jejas sel: + Nekrosis merupakan tipe kematian sel yang lebih sering ditemukan dan melibatkan pembengkakan sel yang berat, denaturasi serta koagulasi protein, pemecahan organel sel, dan ruptura sel. Biasanya, sejumlah besar se] dalam jaringan sekitarnya turut terkena. * Apoptosis terjadi jika sebuah sel mati karena pengaktifan program “bunuh diri” yang bersifat internal dan melibatkan penguraian komponen- komponen sel secara terkoordinasi ; hanya terjadi disrupsi minimal jaringan di sekitarnya, Secara morfologik, teriadi kondensasi dan fragmentasi kromatin. PENYEBAB JEJAS SEL * Kekurangan oksigen (hipoksia) mempengaruhi respirasi aerob dan dengan demikian mempengaruhi kemampuan menghasilkan adenosin trifosfat (ATP). Penyebab jejas dan kematian sel yang sangat penting dan sering dijumpai ini terjadi akibat: Iskemia (gangguan pasokan darah) Oksigenasi yang tidak adekuat (misalnya, kegagalan kardiorespirasi) Hilangnya kemampuan darah untuk membawa oksigen (misalnya, anemia, keracunan karbon monoksida) © Agen fisik yang meliputi trauma, suhu panas, suhu dingin, iradiasi dan sengatan arus listrik (Bab 9) * Agén kimiawi dan obat-obatan yang meliputi preparat terapeutik, racun, polutan lingkungan, dan “stimuli sosial” (alkohol serta narkotika) + Agen infeksiue yang meliputi virus, bakteri, fungi dan parasit (Bab 8) 4 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel TABEL 1-1 Respons Selular terhadap Jejas Perubahan stimuli fisiologik: * Peningkatan kebutuhan, peningkatan stimulasi trofik (misalnya, faktor pertumbuhan, hormon) + Berkurangnya nutrien, stimulasi * Iritasi kronik (kimiawi atau fisika) Berkurangnya pasokan oksigen; infeksi mikroba © Akut dan sembuh senditi * Progresif dan berat (termasuk kerusakan DNA) ‘© Jejas kronik yang ringan Perubahan metabolik secara genetik atau di- dapat (akuisita) Pemanjangan rentang usia dengan jejas sub- letal yang kumulatif Respons Sel Adaptasi selular: * Hiperplasia, hipentofi r © Atrofi © Metaplasia Jejas sel: © Jejas reversibel akut * Jejas ireversibel > kematian sel Nekrosis Apoptosis * Perubahan subselular pada berbagai or- ganel Akumulasi intraseluler; kalsifikasi Penuaan selular TaseL 1-2 Ciri Nekrosis dan Apoptosis Nekrosis ‘Apoptosis Ukuran sel Pembesaran (pembengkakan) —_Pengecilan (pengeriputan) Nukleus Piknosis > karioreksis > Fragmentasi menjadi fragmen keriolisis seukuran nukleosom Membran plasma Terdistupsi Utuh; perubahan struktur, Isisel merembes keluar dari dalam sel Inflamasi di sekitarnya Sering Peranan fisiologik atau pa- tologile Pencernean enzimatik; dapat Selalu patologik (pemuncakan jejas sel ireversibel) khususnya orientasi lipid Utuh; dapat dilepas dalam bentuk badan apoptotik Tidak ada Sering fisiologik, cara untuk mengeliminasi sel yang tidak dikehendaki; dapat bersifat patologik sesudah terjadi bentuk jejas ter tentu, khususnya kerusakan DNA * Reaksi imunologik yang meliputi penyakit-penyakit autoimun (Bab 6) dan jejas sel sebagai respons terhadap infeksi (Bab 2) * Perubahan genetik seperti perubahan kromosom dan mutasi gen yang spesifik Bab 5) * Gangguan keseimbangan gizi yang meliputi kekurangan kalori-protein atau kekurangan vitamin tertentu di samping persoalan kelebihan gizi Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 5 normal NORMAL o = 3 ge a 9 g Pembengkakan | retikulum endoplasma dan mitokondria & ‘3 & JEJAS SEL REVERSIBEL Pemulihan Pembengkakan retikulum Kematian Fragmentasimembran ‘endoplasma sel dan nukleus dan i Lg kehilangan : a4 ribosom Nekrosis 72. 32-8 os a ag oes Tee 5 lisosom jensasi f nukleus os Gambaran : @ Lepuhan mielin Mitokondria membengkak © membran dengan densitas yang amorf GAMBAR 1-1. Gambar skematik sebuah sel normal dan perubahan pada jejas sel yang reversibel serta ireversibel. Jojas reversibel ditandai oleh pembengkakan sel dan organelnya secara menyelu- ruh; pelepuhan membran plasma; pelepasan ribosom dari retikulum endoplsma; dan penggumpal- an kromatin nukleus. Peralihan menjadi jejas ireversibel ditandai oleh peningkatan pembengkakan pada sel; pembengkakan dan disrupsi lisosom; keberadaan densitas amorf yang besar dalam mito- kondria yang membengkak; disrupsi membran sel; dan perubahan nukleus yang menonjol. Perubah- an nukleus ini meliputi kondensasi nukleus (piknosis) yang diikuti dengan fragmentasi nukleus (kary- ‘oreksis) dan disolusi nukleus (kariolisis) MEKANISME JEJAS SEL Mekanisme Biokimia Mekanisme biokimia yang menyebabkan jejas sel bersifat kompleks tetapi dapat dikelompokkan dengan mengikuti beberapa prinsip yang relevan: + Respons terhadap rangsangan yang menimbulkan jejas bergantung pada jenis jejas, lama, dan intensitasnya. 6 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel + Konsekuensi jejas bergantung pada jenis, keadaan, dan kemampuan ber- adaptasi sel-sel yang mengalami jejas. + dejas sel terjadi karena abnormalitas pada satu atau lebih dari lima komponen sel yang esensial: Respirasi aerobik yang meliputi fosforilasi oksidatif mitokondria dan produksi ATP Pemeliharaan integritas membran sel yang sangat penting bagi homeostasis osmotik dan ionik pada sel dan organelnya Sintesis protein Sitoskeleton intrasel Integritas aparatus genetik Mekanisme Intrasel Mekanisme intrasel pada jejas sel termasuk dalam salah satu dari lima jalur umum (Gambar 1-2). Perlu ditekankan bahwa unsur-unsur struktural dan biokimiawi pada sel memiliki keterkaitan yang begitu erat schingga tanpa menghiraukan lokasi jejas pertamanya, efek sekunder akan meluas dengan cepat lewat unsur-unsur lainnya. Deplesi ATP Penurunan sintesis ATP dan deplesi ATP merupakan konsekuensi yang umum terjadi karena jejas iskemik maupun toksik. ATP dihasilkan lewat glikolisis (anaerob, inefisien) dan fosforilasi oksidatif di dalam mitokondria (aerob, efisien). Hipoksia akan meningkatkan glikolisis anaerob dengan deplesi glikogen, meningkatkan produksi asam laktat dan asidosis intrasel. ATP juga sangat diperlukan bagi transpor membran, pemeliharaan gradien ionik (chususnya Na’, K’ dan Ca*) dan sintesis protein; berkurangnya (inefisiensi) sintesis ATP akan berdampak besar terhadap jalur-jalur tersebut. STIMULI YANG MENYEBABKAN JEJAS oT ATP KERUSAKAN Ca SPESIES MEMBRAN INTRASEL OKSIGEN REAKTIF Lisosom or Mitokondria 2. Membran HO, “ plasma OH" Kehilangan “ematian | Kehilangan Pemecahan fungsi se! yang isi sel protein bergantung Kerusakan pada energi Pencernaan enzimatik DNA komponen sel GAMBAR 1-2. Tempat-tempat kerusakan selular dan biokimiawi pada jeias sel. Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 7 Kerusakan Mitokondria Kerusakan mitokondria dapat terjadi langsung karena hipoksia atau toksin atau sebagai akibat meningkatnya Ca™ sitosol,stres oksidatif, atau pemecahan fosfolipid. Kerusakan tersebut mengakibatkan pembentukan saluran ber- hantaran-tinggi (mitochondrial permeability transition, atau MPT) schingga terjadi kebocoran proton dan ketidakteraturan potensi elektromotif yang menggerakkan fosforilasi oksidatif. Kerusakan mitokondria juga menyebabkan kebocoran sitokrom c yang dapat memicu apoptosis (lihat bawah). Influks Kalsium Intrasel dan Gangguan Homeostasis Kalsium Kalsium sitosol dipertahankan pada kadar yang sangat rendah oleh transportasi yang bergantung-energi; iskemia dan toksin dapat menyebabkan influks Ca®* melewati membran plasma dan pelepasan Ca’ dari mitokondria serta retikulum endoplasma. Peningkatan kalsium sitosol akan mengaktifkan enzim fosfolipase yang menguraikan fosfolipid pada membran sel; protease yang memecah protein membran serta sitoskeleton; ATPase yang mempercepat deplesi ATP; dan endonuklease yang menycbabkan fragmentasi kromatin. Akumulasi Radikal Bebas yang Berasal dari Oksigen Begitu terinduksi, molekul oksigen yang tereduksi secara parsial, bersifat sangat reaktif dan tidak stabil ini akan menyebabkan pembentukan radikal bebas tambahan dalam rantai reaksi autokatalitik (yang dinamakan propagasi). Radikal bebas merusak lipid (peroksidasi rantai rangkap dengan pemutusan rantai lemak), protein (oksidasi serta fragmentasi) dan asam nukleat (pemutusan benang kromatin tunggal). Pembentukan radikal bebas terjadi melalui + Absorpsi energi radiasi (misalnya sinar ultraviolet, sinar-x); radiasi ionisasi dapat menghidrolisis air menjadi hidroksil (OH-) dan hidrogen (H). + Metabolisme enzimatik zat-zat kimia eksogen atau obat-obatan (misalnya karbon tetraklorida). + Reaksi reduksi-oksidasi yang terjadi selama proses metabolisme normal. Pada respirasi normal, reduksi sekuensial oksigen menjadi air lewat penambahan empat elektron akan menghasilkan sejumlah kecil zat antara yang reaktif, yaitu: radikal anion superoksida (O;), hidrogen peroksida (H,O,) dan ion hidroksil (OH). + Logam-logam transisi (misalnya besi dan tembaga) dapat mengkatalisis pembentukan radikal bebas. + Nitrit oksida (NO) merupakan mediator kimia yang penting dan dapat bekerja langsung sebagai radikal bebas atau dikonversi menjadi bentuk lain yang sangat reaktif. Untungnya, radikal bebas bersifat tidak stabil dan umumnya terurai secara spontan. Di samping itu, beberapa sistem turut menghilangkan aktivitas radikal bebas: « Antioksidan dapat menyekat awal pembentukan radikal bebasatau menangkap radikal bebas; antioksidan ini meliputi vitamin E serta A, asam askorbat dan glutation. 8 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel * Bentuk-bentuk reaktif yang dihasilkan oleh logam transisi akan dikurangi melalui ikatan dengan protein penyimpan dan pembawa (misalnya, transferin, feritin, laktoferin dan seruloplasmin). * Sistem enzim penangkap radikal bebas akan mengkatabolisasi- hidrogen peroksida (katalase, glutation peroksidase) dan anion superoksida (superohsida dismutase). Defek pada Permeabilitas Membran Membran dapat dirusak secara langsung oleh toksin, agen fisik serta kimia, komponen komplemen yang bersifat litik, dan perforin, atau secara tak-langsung karena kejadian yang mendahuluinya. Peningkatan permeabilitas membran plasma akan mempengaruhi osmolaritas intrasel maupun aktivitas enzim; berubahnya aktivitas membran organel akan mengganggu fungsinya. JEJAS SEL REVERSIBEL DAN IREVERSIBEL Dalam batas-batas tertentu, semua perubahan akibat jejas sel yang diuraikan di atas dapat diimbangi dan sel dapat kembali normal setelah jejasnya mereda Gejas reversibel). Namun, jejas yang persisten atau berlebihan menyebabkan sel melewati ambang batas dan masuk ke dalam keadaan jejas ireversibel (ihat Gambar 1-1) yang disertai dengan kerusakan membran sel yang luas, pembengkakan lisosom, serta vakuolisasi mitokondria dengan berkurangnya sintesis ATP. Kalsium ekstrasel masuk ke dalam sel dan simpanan kalsium intrasel akan dikeluarkan sehingga enzim-enzim yang mengkatabolisasi membran sel, protein, ATP serta asam nukleat diaktifkan. Protein, koenzim esensial serta asam ribonukleat akan terlepas dari membran plasma yang hiperpermeabel, dan terjadi kebocoran sel berupa metabolit yang vital bagi pembentukan kembali ATP. Transisi dari jejas reversibel menjadi ireversibel sulit dikenali, kendati ada dua fenomena yang secara konsisten menandai keadaan ireversibilitas tersebut: * Ketidakmampuan meredakan disfungsi mitokondria (berkurangnya pem- bentukan ATP) sekalipun jejas awal sudah pulih kembali Timbulnya gangguan berat pada fungsi membran. Bocornya enzim atau protein intrasel ke dalam aliran darah melalui membran plasma yang secara abnormal menjadi permeabel akan menjadi petanda klinis yang penting bagi kematian sel. Otot jantung mengandung isoform enzim kreatin kinase dan protein kontraktil troponin yang spesifik; hepatosit mengandung transaminase, dan epitel saluran empedu hati mengandung isoform alkali fosfatase yang resisten terhadap suhu. Jejas ireversibel pada semua jaringan ini tercermin melalui peningkatan kadar protein tersebut dalam darah. MORFOLOG! JEJAS DAN NEKROSIS SEL dejas menyebabkan gangguan fungsi sel jauh sebelum kerusakan dapat dikenali secara morfologis. Perubahan morfologik hanya terlihat beberapa saat sesudah terjadi gangguan pada sistem biokimiawi yang penting dalam sel; interval antara jejas dan perubshan morfologik bergantung pada metode deteksi (Gambar 1-3). Namun, baik jejas reversibel maupun ireversibel (nekrosis)— begitu terjadi—memiliki ciri yang khes. Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 9 Jejas Reversibel Pembengkakan sel terlihat ketika sel tidak dapat mempertahankan homeostasis -ionik dan cairan (terutama disebabkan oleh aktivitas pompa ion bergantung- energi pada membran plasma). Perubahan pelemakan dengan manifestasi berupa vakuola lipid pada sito- plasma, ditemukan dalam sel yang terlibat atau bergantung pada metabolisme Jemak (misalnya, sel hepatosit dan miokardium). Nekrosis Nekrosis merupakan jumlah perubahan morfologik yang terjadi setelah kematian sel dalam jaringan atau organ hidup. Ada dua proses yang mendasari perubahan morfologik yang dasar: + Denaturasi protein « Pencernaan enzimatik pada organel dan komponen sitosol lainnya. ‘Ada beberapa ciri yang mémbedakan: sel daripada nekrotik berwarna lebih eosinofilik (merah muda) sel viabel pada pewarnaan hematoksilin dan eosin (H&E). Mereka tampak lebih “berkilau” karena kehilangan glikogen dan mengalami vakuolisasi; membran sel mengalami fragmentasi. Sel nekrotik dapat menarik garam kalsium; keadaan ini benar terutama untuk sel lemak yang nekrotik (membentuk fatty soaps). Perubahan nukleus meliputi piknosis (nukleus kecil serta padat), kariolisis (nukleus yang melarut serta terlihat kabur), dan karioreksis (nukleus terfragmentasi). Pola nekrosis pada jaringan yang umum meliputi: * Nekrosis koagulatif merupakan pola yang paling sering ditemukan dan terutama didominasi oleh denaturasi protein dengan tetap mempertahankan DURASI JEJAS. GAMBAR 1-3 Saat terjadinya perubahan biokimia dan morfologik pada jejas sel 10 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel sel dan kerangka jaringan. Pola ini khas pada kematian hipoksik dalam semua jaringan kecuali otak. Jaringan nekrotik mengalami heterolisis (dicerna oleh enzim lisosomal dari leukosit yang menginvansi) atau autolisis (dicerna enzim- enzim lisosomnya sendiri), + Nekrosis likuefaktif terjadi ketika autolisis atau heterolisis lebih dominan daripada denaturasi protein. Daerah yang nekrotik teraba lunak dan berisi cairan. Tipe nekrosis ini paling sering terlihat pada infeksi bakteri setempat (abses) dan dalam otak. * Nekrosis kaseosa merupakan ciri khas lesi tuberkulosis; nekrosis ini terlihat secara makroskopis sebagai materi yang lunak, rapuh serta menyerupai “keju’, dan secara mikroskopis sebagai materi amorf eosinofilik dengan debris sel. * Nekrosis lemak terlihat dalam jaringan adiposa; aktivasi lipase (misalnya, dari sel pankreas makrofag atau yang jejas) melepaskan asam lemak dari trigliserida yang kemudian membentuk kompleks, dengan kalsium untuk membentuk sabun, Secara makroskopis, terlihat daerah-daerah berwarna putih seperti kapur (saponifikasi lemak); secara histologis, ditemukan garis sel yang kabur dan pengendapan kalsium. CONTOH JEJAS DAN NEKROSIS SEL Jejas Iskemik dan Hipoksik Iskemia dan jejas hipoksik merupakan bentuk jejas sel yang paling sering ditemukan dalam kedokteran klinis. Hipoksia terjadi karena menurunnya kemampuan membawa oksigen; iskemia (yang jelas ikut menyebabkan hipoksia) disebabkan oleh berkurangnya aliran darah. Hipoksia sendiri akan memungkinkan aliran substrat yang kontinu untuk keperluan glikolisis dan pengeluaran zat-zat sampah yang bertumpuk (misalnya, asam laktat): iskemia tidak menimbulkan hal tersebut dan karenanya cenderung mencederai jaringan lebih cepat daripada hipoksia semata. Iskemia menyebabkan gangguan progresif pada lebih dari satu jalur biokimiawi dan pada integritas komponen struktural. Hingga taraf tertentu, jejas tersebut dapat terkompensasi, dan sel-sel yang mengalami jejas bisa pulih kembali jika aliran darahnya (dan khususnya oksigen) dapat pulih (jejas reversibel). Di luar “point of no return” mesin pembangkit energi sel mengalami kerusakan yang tidak bisa diperbaiki (jejas ireversibel). Dalam keadaan seperti itu, pemulihan aliran darah sebenarnya dapat menyebabkan jejas ulangan yang dinamakan jejas reperfusi. Jejas reperfusi memiliki makna klinis yang penting karena ikut menimbulkan kerusakan jaringan pascainfark miokard dan stroke. Jejas Reversibel Hipoksia menimbulkan gangguan produksi ATP oleh mitokondria; deplesi ATP dapat membawa efek multipel yang awalnya bersifat reversibel (Gambar 1-4), yaitu: « Kegagalan transport membran Na‘/K*-ATPase menyebabkan natrium ma- suk ke dalam sel sementara kalium keluar dari dalam sel; terdapat pula peningkatan influks Ca’* di samping pelepasan Ca dari simpanan intrasel. Kenaikan netto solut tersebut disertai dengan kenaikan isosmotik jumlah air, Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 11 pembengkakan sel, dan pelebaran retikulum endoplasma. Pembengkakan sel juga meningkat karena beban osmotik akibat akumulasi produk pemecahan metabolil * Metabolisme energi dalam sel berubah. Pada hipoksia, sel menggunakan glikolisis anaerob untuk memproduksi energi (metabolisme glukosa yang berasal dari glikogen). Akibatnya, simpanan glikogen akan cepat habis disertai akumulasi asam laktat serta penurunan pH intrasel. + Berkurangnya sintesis protein akibat pelepasan ribosom dari retikulum endo plasma kasar. Jejas lreversibel Semua perubahan yang disebutkan di atas bersifat reversibel jika oksigenasi dipulihkan, Jika iskemia terus berlangsung, terjadi jejas ireversibel, suatu pergantian transisi yang terutama bergantung pada taraf deplesi ATP dan disfungsi membran, khususnya membran mitokondria « Deplesi ATP menimbulkan perubahan MPT dalam membran mitokondria; pembentukan pori mengakibatkan penurunan potensial membran dan difusi solut. ‘* Deplesi ATP juga melepaskan sitokrom c, yaitu komponen solubel pada rantai transpor clektron yang merupakan regulator penting dalam menggerakkan apoptosis (lihat bawah). + Peningkatan kalsium sitosolik mengaktifkan fosfolipase membran sehingga terjadi kehilangan fosfolipid yang progresif dan kerusakan membran; berkurangnya ATP juga menurunkan sintesis fosfolipid. + Peningkatan kalsium sitosolik mengaktifkan protease intrasel sehingga terjadi penguraian unsur sitoskeleton intermedia yang membuat membran sel rentan terhadap peregangan dan ruptur, khususnya jika terdapat pembengkakan sel. + Asam lemak bebas dan lisofosfolipid tertimbun dalam sel-sel yang iskemik akibat penguraian fosfolipid; keadaan ini bersifat toksik langsung terhadap membran. Jejas Iskemia-Reperfusi Pemulihan aliran darah ke jaringan iskemik dapat memulihkan sel yang jejasnya reversibel atau dapat tidak memengaruhi hasil akhir jika telah terjadi kerusakan ireversibel. Kendati demikian, bergantung pada intensitas dan durasi gangguan iskemia, sel tambahan dapat mati melalui proses nekrosis atau apoptosis sesudah aliran darah pulih kembali. Proses tersebut secara khas disertai dengan infiltrasi neutrofil. Kerusakan tambahan ini dinamakan jejas reperfusi dan secara klinis penting pada infark miokardium, gagal ginjal akut serta stroke. Ada beberapa mekanisme yang mendasari jejas reperfusi: * Kerusakan baru dapat timbul selama reoksigenasi dengan meningkatnya pembentukan radikal bebas yang berasal dari oksigen; radikal bebas ini berasal dari sel parenkim serta endotel dan dari leukosit yang menginfiltrasi. Anion superoksida dalam jaringan yang mengalami reperfusi terbentuk karena reduksi oksigen yang tidak lengkap oleh mitokondria yang rusak atau karena kerja oksidase yang normal dari sel jaringan atau sel inflamasi 12 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel JEJAS JEJAS IREVERSIBEL REVERSIBEL (Kematian sel) Jejas membran Iskemia Kehilangan fosfolipid Perubahan sitoskeletal _ Radikal bebas Pemecahan lipid Laindain + Kebocoran enzim 4 Influks Mitokondria (CK, LDH) Ca* {Fosforilasi oksidatif Pembengkakan sel Alnfluks Ca?) Kehilangan + pompa . mikrovili a” o> RO dan.N2" pembentukan lepuh (blebs) Pembengkakan RE| Gambar mielin VATP Efek —+Glikolisis “ye \ Penggumpalan kromatin nukleus Pelepasan intrasel Pelepasan yPH ——+ dan aktivasi ribosom -¥Glikogen —_enzim-enzim lisosom + Sintesis \Basofilia (| RNP) protein Perubahan nukleus Pencernaan protein| Pengendapan . lipid GAMBAR 1-4 Postulasi rangkaian kejadian pada jojas sel iskemik reversibel dan ieversibel. Meski- pun penurynan kadar ATP berperanan utama, iskemia dapat pula menyebabkan kerusakan langsung, pada membran. CK, kreatin kinase; RE, retikulum endoplasma; LDH, laktat dehidrogenase; RNP, ribonukleoprotein. Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 13 yang menginvasi. Mekanisme pertahanan antioksidan dapat pula terganggu sehingga terjadi penumpukan radikal. * Spesies oksigen reaktif meningkatkan MPT yang akan menghalangi pemulihan mitokondria dan menimbulkan kematian sel. + dejas iskemik menyebabkan inflamasi, dengan pengerahan leukosit poli- morfonuklear di dalam darah (Bab 2). Akibat peningkatan sitokin dan ekspresi molekul adhesi oleh sel parenkim dan endotel hipoksik, inflamasi yang terjadi akan menyebabkan jejas tambahan. Dengan memulihkan aliran darah, reperfusi sebenarnya meningkatkan infiltrasi sel radang setempat. * Aktivasi komplemen juga turut berperanan; sistem komplemen secara normal terlibat dalam pertahanan hospes (Bab 6). Beberapa antibodi IgM mengendap dalam jaringan iskemik; ketika aliran darah pulih kembali, protein komplemen berikatan dengan antibodi, menjadi aktif, dan menyebabkan jejas serta inflamasi sel. Jejas wi Jejas kimiawi terjadi melalui dua mekanisme umum: * Secara langsung, melalui ikatannya dengan beberapa komponen molekular yang penting (misalnya, merkuri klorida berikatan dengan gugus sulfhidril protein membran sel, menghambat transpor bergantung-ATPase, dan me- nyebabkan peningkatan permeabilitas) * Secara taklangsung, melalui konversi menjadi metabolit toksik yang reaktif. Selanjutnya, metabolit toksik menyebabkan jejas sel melalui ikatan kovalen langsung dengan protein serta lipid membran atau, yang lebih sering ditemukan, melalui pembentukan radikal bebas yang reaktif. Dua buah contohnya adalah karbon totraklorida dan asctaminofen. APOPTOSIS Kematian sel yang terprogram (apoptosis) terjadi ketika sebuah sel mati dengan mengaktifkan program bunuh-diri internal yang diatur dengan ketat. Fungsi apoptosis adalah untuk menghilangkan secara selektif sel yang tidak dikehendaki, dengan seminimal mungkin mengganggu sel di sekitar dan tubuh hospes. Membran plasma sel tetap utuh, tetapi strukturnya berubah sehingga sel yang mengalami apoptosis tersebut menjadi sasaran fagositosis. Sel yang mati itu dengan cepat dibersihkan sebelum isinya merembas keluar, sehingga kematian sel lewat lintasan ini tidak akan memicu reaksi infiamasi dalam tubuh hospes. Jadi, apoptosis secara fundamental berbeda dengan nekrosis, yang ditandai oleh hilangnya integritas membran, pencernaan enzimatik sel dan kerapkali oleh reaksi hospes (lihat Tabel 1-2). Namun, apoptosis serta nekrosis acapkali terdapat secara bersama-sama dan bisa memiliki ciri serta mekanisme yang sama. Penyebab Apoptosis Apoptosis dapat bersifat fisiologik atau patologik. 14 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel Penyebab Fisiologik + Destruksi sel yang terprogram selama embriogenesis * Involusi jaringan yang bergantung-hormon (misalnya, endometrium, prostat) pada orang dewasa + Penghapusan sel dalam populasi sel yang mengadakan proliferasi (misalnya, epitel kripta intestin) untuk mempertahankan jumlah sel yang tetap * Kematian sel yang sudah melaksanakan tugasnya (misalnya, sel neutrofil sesudah respon inflamasi akut) » Penghapusan limfosit swareaktif yang berpotensi berbahaya + Kematian sel yang ditimbulkan oleh sel-sel T sitotoksik (untuk menghilangkan sel yang terinfeksi virus atau sel neoplasma), Penyebab Patologik + Kematian sel yang ditimbulkan oleh berbagai rangsangan yang menyebabkan jejas. Jika mekanisme perbaikan DNA tidak dapat mengatasi kerusakan yang ditimbulkan (misalnya, oleh radiasi atau obat sitotoksik), membunuh dirinya sendiri melalui apoptosis melakukan mutasi atau translokasi yang dapat mengakibatkan malformasi maligna. Terdapat berbagai rangsangan yang menyebabkan jejas ringan (termasuk panas dan hipoksia) dapat memicu apoptosis; namun, rangsangan yang sama dengan takaran yang lebih besar mengakibatkan nekrosis. Peningkatan MPT karena sebab apa pun akan menimbulkan apoptosis. Stres pada retikulum endoplasma yang ditimbulkan oleh akumulasi protein yang tidak terlipat juga akan memieu apoptosis (ihat bawah), + Kematian sel pada beberapa infeksi virus tertentu (misalnya, hepatitis) * Atrofi patologik dalam organ parenkimal pascaobstruksi saluran (misalnya, pankreas) « Kematian sel pada tumor. Gambaran Morfologik Gambaran morfologik apoptosis (lihat Tabel 1-2) meliputi pengeriputan sel, kondensasi serta fragmentasi kromatin, pembentukan lepuh pada sel serta fragmentasinya menjadi benda apoptosis, dan fagositosis benda oleh sel sehat di dekatnya atau makrofag. Tidak adanya inflamasi membuat apoptosis sulit terdeteksi melalui pemeriksaan histologis. Ciri Biokimiawi Apoptosis + Pemecahan protein dilakukan oleh famili enzim protease yang dinamakan kaspase. Enzim ini dapat pula mengaktifkan DNAase untuk memecah DNA dalam nukleus. * Pemecahan DNA internukleosomal menjadi fragmen yang berukuran sekitar 200 pasangan basa menimbulkan pola pita DNA yang khas pada pemeriksaan elektroforesis gel. + Perubahan pada membran plasma (misalnya pembalikan fosfatidilserin dari lipatan sebelah dalam ke lipatan luar membran plasma) memungkinkan sel- sel yang mengalami apoptosis itu dikenali agar terjadi fagositosis. Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 15 Mekanisme Apoptosis (Gambar 1-5) Apoptosis ditimbulkan lewat serangkaian kejadian molekuler yang berawal dengan berbagai cara yang berbeda tetapi pada akhirnya berpuncak pada aktivasi enzim kaspase. Mekanisme apoptosis secara filogenctik dilestarikan; bahkan, pemahaman dasar kita tentang apoptosis sebagian besar berasal dari eksprimen pada cacing nematoda Caenorhabditis elegans; pertumbuhan cacing ini berlangsung melalui pola pertumbuhan sel yang sangat mudah direproduksi, diikuti oleh kematian sel. Penelitian terhadap cacing mutan menemukan adanya gen spesifik (dinamakan gen ced—singkatan dari C. elegans death; gen ini memiliki homolog pada manusia)yang menginisiasi atau menghambat apoptosis. Proses apoptosis terdiri dari fase inisiasi (kaspase menjadi aktif) dan fase eksekusi, ketika enzim mengakibatkan kematian sel. Inisiasi apoptosis terjadi melalui dua jalur yang berbeda tetapi nantinya akan menyatu (konvergen), yaitu: jalur ekstrinsik atau, yang dimulai dari reseptor, dan jalur intrinsik atau jalur mitokondria. Fase Inisiasi Jalur Ekstrinsik (Reseptor Kematian) Reseptor kematian merupakan anggota famili reseptor TNF (tumor necrosis facior) (misalnya, reseptor TNF tipe 1 dan Fas); reseptor ini memiliki ranah hematian dalam sitoplasma yang terlibat dalam interaksi antar-protein. Ikatan silang leh ligan eksternal menyebabkan multimerisasi reseptor ini untuk membentuk tempat ikatan bagi protein adapter yang selanjutnya akan mendekatkan molekul kaspase-8 inaktif. Aktivitas enzimatik tingkat rendah yang dimiliki proenzim kaspase tersebut pada akhirnya memecah dan mengaktifkakan salah satu kelompok dari banyak kelompok yang terkerahkan, dengan cepat menimbulkan kaskade downstream akktivasi kaspase. Jalur Intrinsik (Mitokondria) Permeabilitas mitokondria meningkat, dan molekul pro-apoptotik dilepaskan ke dalam sitoplasma; reseptor kematian tidak terlibat. Ada lebih dari 20 protein famili Bcl-2 yang normalnya berfungsi mengatur apoptosis; dua protein anti- apoptotik utama adalah Bel-2 dan Bel-x. Ketika sel kehilangan sinyal untuk bertahan hidup atau mengalami stres, Bel-2 dan Bel-x akan hilang dari membran mitokondria dan digantikan oleh anggota pro-apoptotik famili tersebut (misalnya, Bak, Bax, dan Bim). Dengan penurunan kadar Bel-2/Bcl-x, permeabilitas membran mitokondria meningkat, mengeluarkan beberapa protein yang dapat mengaktifkan kaspase. Sebagai contoh, sitokrom c yang dilepaskan akan terikat dengan protein Apaf-1 (apoptosis activating factor-1) dan kompleks ini memicu aktivasi kaspase-9. Inti dari jalur intrinsik adalah adanya keseimbangan antara molekul proapoptotik dan molekul protektif yang mengatur permeabilitas mitokondria. 16 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel Jalur Jalur ekstrinsik intrinsik (diawali oleh reseptor (mitokondria) kematian) Se ee a: @ Penghentian produksi @)interaksi reseptorigan faktor pertumbuhan, *FAS hormon y *Reseptor TNF aoe Regulator: sitotol Molekul ay Ange jot” pro-apoptotik.. Protein adapter ® Kaspase inisiator : . Kaspase <— Granzim tsokonsia __-7 eksekusionerB PF erusakan * Radiasi * Radikal bebas sitoplasma Ee untuk reseptor sel fagositik Fagosit GAMBAR 1-5 Mekanisme apoptosis. Beberapa pemicu utama apoptosis (1) meliputi ligan kematian yang spesifik (TNF [tumor necrosis factor] dan ligan Fas), penghentian produksi faktor pertumbuhan serta hormon, dan agen penyebab jejas (misalnya radiasi). Beberapa stimuli (seperti sel sitotoksik) mengakiifkan secara langsung kaspase eksekusioner (kanan). Lainnya bekerja melalui protein adapter dan kaspase inisiator, atau melalui kejadian dalam mitokondria yang melibatkan sitokrom c. Kontrol dan regulasi (2) dipengaruhi oleh anggoia protein famili Bcl-2, yang dapat menghambat atau mening- katkan kematian sel. Kaspase eksekusioner (3) mengaktifkan endonuklease dan protease sitoplasma laten yang menguraikan protein nukleus dan sitoskeleton. Kejadian ini mengakibatkan rangkaian de- gradasi intrasel meliputi fragmentasi kromatin nukleus dan pemecahan sitoskeleton. Hasil akhimya berupa (4) pembentukan badan apoptotik yang berisi organel intrasel dan komponen sitosol lainnya; bbenda ini juga mengekspresikan ligan yang baru untuk pengikatan dan ambilan oleh sel fagositik. Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 17 Lintasan Eksekusi Kaspase proteolitik yang memperantarai fase eksekusi sangat dilestarikan pada semua spesies: istilah kaspase, huruf “c” mengacu pada tempat aktif sistein dan “aspase” mengacu pada komampuan unik untuk memecah residu asam aspartat. Kaspase dibagi menjadi dua kelompok dasar—yaitu, inisiator dan eksekusioner—menurut urutan aktivasinya selama proses apoptosis. Kaspase inisiator meliputi kaspase-8 dan -9; beberapa kaspase meliputi kaspase-3 dan -6, berfungsi sebagai eksekusioner. Kaspase bertindak sebagai proenzim inaktif dan harus menjalani pemecahan agar menjadi aktif; tempat pemecahan dapat terhidrolisis oleh kaspase lain atau secara autokatalitik. Begitu kaspase inisiator diaktifkan, program kematian mulai berjalan melalui aktivasi kaspase lainnya yang berjalan dengan cepat dan sekuensial. Kaspase eksekusioner bekerja pada banyak komponen sel; enzim ini memecah protein sitoskeleton dan matriks nukleus, mengganggu sitoskeleton dan menyebabkan pemecahan nukleus. Dalam nukleus, kaspase memecah protein yang terlibat dalam transkripsi, replikasi DNA, dan perhaikan DNA; secara khusus, kaspase-3 mengaktifkan DNAase sitoplasmik sehingga terjadi pemecahan DNA intranukleus yang khas. Contoh Apoptosis Kehilangan Faktor Pertumbuhan Kehilangan faktor pertumbuhan mempengaruhi sel peka-hormon yang mengalami kekurangan hormon yang relevan, limfosit yang tidak distimulasi oleh antigen atau sitokin, dan neuron yang kehilangan faktor pertumbuhan saraf. Apoptosis dipicu oleh jalur intrinsik (mitokondria) akibat jumlah anggota pro-apoptotik famili Bel yang relatif melebihi anti-apoptotile Kerusakan DNA Radiasi atau preparat kemoterapetik menginduksi apoptosis melalui mekanisme yang dipicu oleh kerusakan DNA. Ketika DNA mengalami kerusakan, terjadi akumulasi gen supresor-tumor p53; keadaan ini akan menghentikan siklus sel (pada fase G,) untuk memberikan waktu bagi perbaikan (Bab 7). Jika perbaikan DNA tidak kunjung terjadi, p53 memicu apoptosis melalui peningkatan transkripsi beberapa anggota pro-apoptotik famili Bel, utamanya Bax dan Bak, selain Apaf-1. Ketika p53 tidak terdapat atau mengalami mutasi (yaitu, pada kanker-kanker tertentu), apoptosis tidak terjadi dan sel tersebut didorong untuk terus hidup. Reseptor Famili TNF Seperti dibicarakan di atas, reseptor sel Fas (CD95) menginduksi apoptosi: kalau ditaut-silang oleh ligan Fas (FasL atau CD95L)—protein yang diproduksi oleh sel sistem imun, Interaksi Fas-FasL sangat penting untuk mengeliminasi limfosit_ yang mengenali antigennya sendiri; mutasi pada Fas atau FasL mengakibatkan timbulnya penyakit autoimun (Bab 6). ‘TNF merupakan mediator penting dalam reaksi inflamasi (Bab 2) dan juga dapat menimbulkan apoptosis; jalur tersebut diringkas di atas. Fungsi’TNF yang utama pada peradangan diperantarai dimediasi oleh aktivasi faktor transkripsi 18 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel NF-kB (nuclear jactor-KB). Sinyal yang dimediasi oleh TNF menyelesaikan proses ini dengan menstimulasi penguraian inhibitor NF-xB (IxB) yang meningkatkan kelangsungan hidup sel. Apakah sinyal TNF menginduksi kematian sel ataukah meningkatkan kelangsungan hidup sel mungkin bergantung pada protein adapter manakah yang melekat pada reseptor TNF sesudah terjadi pengikatan TNF, Limfosit T Sitotoksik Limfosit T sitotoksik (CTL) mengenali antigen asing pada permukaan sel hospes yang terinfeksi (Bab 6) dan mensekresikan perforin—molekul transmembran pembentuk-pori yang memungkinkan masuknya enzim serin protease yang berasal dari CTL, yaitu granzim B. Granzim B memecah protein pada residu aspartat dan dengan demikian mengaktifkan lebih dari satu enzim kaspase. Jadi, CTL memintas kejadian penyampaian sinyal ke hulu (upstream signaling events) dan secara langsung menginduksi fase-efektor apoptosis. CTL juga mengekspresikan FasL pada permukaannya dan membunuh sel-sel yang menjadi sasaran melalui ligasi reseptor Fas. Apoptosis yang Mengalami Disregulasi Apoptosis yang mengalami disregulasi (“terlalu sedikit atau terlalu banyak”) melandasi sejumlah penyakit. * Kelainan berupa apoptosis yang cacat dan kelangsungan hidup sel yang meningkat. Rendahnya kecepatan apoptosis yang tidak sesuai dapat mem- perpanjang kelangsungan hidup atau mengurangi proses peremajaan sel abnormal. Sel-sel yang terakumulasi tersebut dapat menimbulkan (1) kanker, Khususnya tumor dengan mutasi p53 atau tumor yang bergantung-hormon seperti kanker payudara, prostat atau ovarium (Bab 7); dan (2) kelainan autoimun yang dapat timbul jika limfosit yang autoreaktif tidak dieliminasi (ab 6). * Kelainan berupa apoptosis yang meningkat dan kematian sel yang berlebihan. Ditandai oleh kehilangan sel-sel normal yang nyata, kelainan ini meliputi (1) penyakit neurodegeneratif dengan hilangnya perangkat neuron tertentu (misalnya, atrofi otot-otot spinal, Bab 27); (2) jejas iskemik (misalnya, infark miokardium, Bab 12; serta stroke, Bab 28); dan (3) kematian sel-sel yang terinfeksi virus (Bab 8). RESPONS SUBSELULAR TERHADAP JEJAS Beberapa keadaan tertentu menyebabkan perubahan yang nyata dalam organel sel atau sitoskeleton. Sebagian perubahan ini termasuk ke dalam kategori respons adaptif (mempertahankan homeostasis), lainnya tergolong ke dalam bentuk jejas sel reversibel yang lebih kronik dan sebagian lainnya lagi dalam keadaan jejas ireversibel. Katabolisme Lisosom Lisosom primer merupakan organel bermembran yang berisikan berbagai enzim hidrolitik; organel ini menyatu dengan vakuola bermembran yang berisikan *daptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 19 material teringesti untuk membentuk fagolisosom (atau lisosom sekunder). Katabolisme lisosom mengurai materi dari dua sumber yang berbeda: * Heterofagi meliputi pengambilan dan penguraian materi dari lingkungan eksternal melalui fagositosis. Contohnya meliputi ingesti hakteri oleh leukosit, pengeluaran debris nekrotik oleh makrofag, dan reabsorpsi protein oleh tubulus proksimal. « Autofagi meliputi penguraian lisosomal organel intrasel yang berdegenerasi mencakup mitokondria serta retikulum endoplasma. Autofagi terutama disebutkan untuk sel yang mengalami atrofi. Enzim lisosomal dapat menguraikan sebagian besar protein dan karbohidrat, kendati sebagian lipid tetap tidak tercerna; debris tak tercerna atau substansi abnormal yang tidak dapat dimetabolisisasi seluruhnya dapat bertahan di dalam sel sebagai badan residu atau mengalami ekstrusi. Granula pigmen lipofusin merupakan material tak-tercerna yang berasal dari peroksidasi lipid intrasel. Pigmen tak-tercerna tertentu, seperti partikel karbon yang terhirup dari atmosfer udara, dapat bertahan di dalam lisosom sekunder makrofag selama berpuluh tahun. Kelainan simpanan lisosomal herediter, yang disebabkan oleh defisiensi enzim yang mengurai makromolekul tertentu, mengakibatkan akumulasi senyawa ini dalam lisosom; keadaan ini terutama menjadi masalah dalam neuron, dan menimbulkan kelainan neurologi yang berat (Bab 5). ° Induksi (Hipertrofi) Retikulum Endoplasma Halus Retikulum endoplasma halus (SER) merupakan tempat intrasel untuk memetabolisisasi berbagai agen eksogen, khususnya yang melibatkan jalur oksidase dengan fungsi campuran (P-450); pajanan lama dengan agen tersebut menginduksi hipertrofi adaptif SER. Dengan demikian, pemakaian kronik obat- obat tertentu (misalnya, fenobarbital) meningkatkan volume SER; hipertrofi semacam ini mengakibatkan pemecahan yang lebih cepat dan peningkatan toleransi terhadap obat tersebut, di samping peningkatan kemampuan untuk memetabolisisasi obat lain yang diproses lewat sistem yang sama. Perubahan Mitokondria Di samping berperanan penting dalam jejas sel akut dan apoptosis, perubahan dalam mitokondria juga terjadi pada beberapa keadaan patologik: + Pada hipertrofi dan atrofi sel, terjadi peningkatan atau penurunan jumlah mitokondria yang sesuai. * Mitokondria dapat memiliki bentuk yang abnormal dan sangat besar (megamitokondria, terlihat dalam hepatosit pada penyakit hepar alkoholik atau defisiensi gizi). « Pada miopati mitokondria (bentuk penyakit otot yang bersifat herediter) terdapat defek metabolik mitokondria disertai dengan peningkatan jumlah mitokondria yang secara morfologis abnormal. + Onkositoma merupakan tumor jinak yang terdiri dari sel-sel dengan mitokondria yang membesar dan berjumlah sangat banyak 20 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sa Abnormalitas Sitoskeleton Sitoskeleton terdiri dari mikrotubulus, filamen aktin yang tipis, filamen tebal miosin, dan berbagai kelompok filamen berukuran sedang. Abnormalitas sitoskeleton dapat menyebabkan defek fungsi sel, seperti lokomosi sel atau gerakan organel intrasel (misalnya, defek mikrotubulus menyebabkan cilia imotil atau sindrom Kartagener). Selain itu, perubahan sitoskeletal dapat disebabkan oleh jejas sel; sebagai contoh, perubahan metabolik pada penyakit hepar alkoholik menyebabkan akumulasi filamen berukuran sedang di dalam sel hati (badan Mallory). AKUMULASI INTRASEL Sel dapat menimbun berbagai substansi dengan jumlah abnormal. « Substansi endogen yang normal (air, protein, karbohidrat, lipid) diproduksi dengan kecepatan yang normal (atau bahkan meningkat), tetapi laju metaboliknya tidak cukup untuk mengeluarkan substansi tersebut (misalnya, akumulasi lemak dalam sel hati). + Substansiendogen yangnormal atau abnormal dapat menumpukkarena adanyr defek genetik atau akuisita pada meiabolisme, pengemasan. transportasi, atau sekresi substansi ini (misalnya, penyakit simpanan lisosomal atau penyakit a,,- antitripsin, ketika zat a,-antitripsin bertumpuk dalam retikulum endoplasma sel hati yang memproduksinya). + Substansi eksogen yang abnormal dapat bertumpuk di dalam sel normal karena sel tersebut mengalami gangguan untuk menguraikan substansi tersebut (misalnya, makrofag yang penuh dengan partikel karbon dari lingkungan). Lipid Trigliserida (yang tersering), kolesterol serta ester kolesterol dan fosfolipid dapat bertumpuk di dalam sel. Steatosis (Pelemakan) Steatosis terjadi ketika konstituen normal (trigliserida) menumpuk atau terakumulasi sehingga terjadi peningkatan absolut lipid intrasel. Keadaan ini kadang terjadi hampir pada semua organ, kendati paling sering ditemukan pada hati, Pelemakan hati bersifat reversibel tetapi pelemakan berlebihan dapat menimbulkan sirosis. Penyebab pelemakan pada hati meliputi penyalahgunaan alkohol (paling sering ditemukan di Amerika Serikat), malnutrisi protein, diabetes melitus, obesitas, hepatotoksin dan anoksia. Secara makroskopis, pelemakan hati membuat hati terlihat membesar, berwarna kuning dan seperti berlemak; secara mikroskopis, terlihat lemak sebagai tetesan kecil-kecil dalam sitoplasma atau sebagai vakuola yang besar. Keadaan ini disebabkan oleh salah satu dari beberapa mekanisme berikut ini (Gambar 1-6): * Masuknya asam lemak bebas secara berlebihan ke dalam hati (misalnya, saat kelaparan, terapi kortikosteroid) « Peningkatan sintesis asam lemak * Penurunan oksidasi asam lemak (anoksia) Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 21 Asam lemak bebas AMBILAN Asetat (Oksidasi menjadi Apamnilernels batian keton, COs w ms & | a-Gliserofostat poe 3 Kolesterol ester é Trigliserida — Apoprotein \ Lipoprotein SEKRESI Akumulasi lipid GAMBAR 1-6 Diagram skematik beberapa mekanisme yang mungkin terjadi untuk menghasilkan akumulasi trigliserida pada pelemakan hati. Defek pada setiap tahap dalam proses ambilan, katabo- lisme atau sekresi dapat mengakibatkan akumulasi lipid + Peningkatan esterifikasi asam lemak menjaditrigliserida akibat meningkatnya o-gliserofosfat (misalnya, sekunder karena alkohol) » Penurunan sintesis apoprotein (misalnya, pada keracunan karbon tetraklorida, kelaparan) + Gangguan sekresi lipoprotein dari hati (pemakaian alkohol, asam orotat). Kolesterol dan Ester Kolesterol Kolesterol secara normal dibutuhkan bagi pembentukan membran sel atau sintesis hormon yang larut dalam lemak; produksinya diatur dengan ketat tetapi penumpukan kolesterol (yang terlihat sebagai yakuola sitoplasmik intrasel) dapat ditemukan pada berbagai keadaan patologik: * Aterosklerosis: Kolesterol dan ester kolesterol bertumpuk dalam sel otot polos dinding arteri dan sel makrofag (Bab 11). Akumulasi ekstrasel terlihat secara mikroskopis sebagai rongga berbentuk celah yang terbentuk ketika kristal kolesterol terlarut dalam proses pemeriksaan histologis normal. + Xantoma: Pada hiperlipidemia akuisita dan herediter, terjadi penumpukan lipid dalam kumpulan sel-sel mesenkim dan makrofag yang tampak ‘berbuih.” * Inflamasi dan nekrosis: Makrofag yang penuh dengan lipid (berbuih) terjadi karena fagositosis lipid membran yang berasal dari sel yang mengalami jejas. 22 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel * Kolesterolosis: Penumpukan setempat makrofag yang penuh dengan kolesteral terjadi dalam lamina propria kandung empedu. + Penyahit Niemann-Pick’ tipe C: Tipe penyakit simpanan lisosomal ini disebabkan oleh mutasi enzim yang terlibat dalam katabolisme kolesterol. Protein Akumulasi protein intrasel dapat disebabkan oleh sintesis yang berlebihan, absorpsi atau defek pada transportasi selular. Secara morfologis, akumulasi tersebut terlihat scbagai tetesan cosinofilik bulat dalam sitoplasma. Contoh klasik penumpukan protein inirasel meliputi protein di dalam epitel tubulus kontortus proksimal karena reabsorpsi kronik pada keadaan proteinuria, dan imunoglobulin yang menimbulkan distensi retikulum endoplasma pada sel plasma akibat sintesis berlebihan (membentuk badan Russell). Pada beberapa kelainan (misalnya, amiloidosis, Bab 6), pengendapan protein yang abnormal terutama terjadi di dalam rongga ekstrasel. Defek pelipatan protein melandasi beberapa bentuk pengendapan protein. Sesudah sintesis, protein-antara yang terlipat sebagian dapat membentuk agregat intrasel yang mengusutkan lebih dari satu protein. Untuk mencegah kejadian ini, protein-antara yang tidak terlipat akan distabilkan secara khas lewat interaksi dengan chaperones molekular; chaperones (molekul pendamping dan pengawas) juga terlibat dalam transportasi protein menuju organel (Gambar 1-7). Perubahan pelipatan protein menyebabkan penyakit melalui: + Defek transpor intrasel dan sekresi protein penting. Contoh-contohnya meliputi defisiensi «,-antitripsin ketika mutasi memperlambat pelipatan protein; protein-antara yang baru terlipat sebagian bertumpuk dalam retikulum endoplasma hopatosit (Bab 15). Pada flbrosis kistik, mutasi yang paling sering ditemukan memperlambat disosiasi protein saluran klorida dari chaperone- nya sehingga terjadi pelipatan dan selanjutnya degradasi abnormal. * Toksisitas protein yang terlipat secara abnormal dan mengalami agregasi. Agregasi protein yang terlipat sécara’ abnormal (misalnya, karena mutasi genetik, penuaan atau faktor lingkungan) merupakan ciri khas kelainan neurodegeneratif, meliputi penyakit Alzheimer, Huntington dan Parkinson di samping amiloidosis. Perubahan Hialin Perubahan hialin mengacu kepada setiap perubahan di dalam sel atau ruang ekstrasel yang menimbulkan gambaran homogen mirip kaca merah muda pada potongan histologi jaringan yang diwarnai dengan H&E. Contoh-contoh perubahan hialin intrasel meliputi droplet protein epitel tubulus proksimal, badan Russell, inklusi virus dan filamen antara yang mengalami agregasi (badan Mallory). Terjadi perubahan hialin ekstrasel, misalnya, pada arteriol yang rusak (misalnya, karena hipertensi kronik) mungkin disebabkan oleh protein yang mengalami ekstravasasi. Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 23 A. PRODUKSI DAN PERAKITAN PROTEIN # Chaperone mitokondri chapaians (misalnya, Hsp 60) (misainya, Hsp 70) sj Peptida yang 2 baru terbentuk Protein al Protein mitokondria matur matur yang § yang terlipat terlipat oe P—-GH ran, Chaperone sekunder terlipat MRNA Ribosom B. PERBAIKAN KERUSAKAN PROTEIN STRES _ Chaperone (UV, panas, jejas_——(misalnya, Hsp) radikal bebas ll.) plain eth Protein Protein —> 9 fier nonfungsional dan ala = Ubiquitin Proteasom rg eg terdegradasi KEMATIAN SEL GAMBAR 1-7 - Mekanisme pelipatan protein dan peranan chaperone. A, Chaperone, seperti protein syok panas (Hsp; heat shock protein) melindungi protein yang tak-terlipat atau protein yang terlipat sebagian terhadap proses degradasi dan mengarahkan protein ke dalam organel. B, Chaperone mem- perbaiki protein yang terlipat secara keliru; kalau proses ini tidak berjalan secara efektif, protein terse- but menjadi sasaran degradasi dalam proteasom. Jika protein yang pelipatannya salah menumpuk, akumulasi protein ini akan memicu apoptosis. UV, ultraviolet Glikogen Glikogen merupakan simpanan energi dalam sitoplasma yang dapat segera digunakan, Endapan intrasel,yang berlebihan (tampak seperti vakuola jernih) terlihat pada kelainan simpanan glikogen (dinamakan glikogenoses, Bab 5) dan kelainan metabolisme glukosa (diabetes melitus). 24 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel Pigmen Material yang bertumpuk kerapkali berupa pigmen eksogen (misalnya, debu batubara) atau endogen, seperti melanin atau hemosiderin. © Pigmen eksogen meliputi debu karbon atau arang (paling sering ditemukan); endapan ini dinamakan antrakosis jika tertimbun dalam limfonodi dan sel makrofag paru. Pigmen dari talo akan difagositosis oleh makrofag dan bertahan di sepanjang hidup sel tersebut. « Pigmen endogen meliputi: Lipofusin yang disebut pigmen “wear-and-tear”, biasanya menyertai atrofi sel dan jaringan (atrofi cokelat). Keadaan ini terlihat secara mikroskopis sebagai granula halus berwarna kuning-cokelat di dalam sitoplasma. Pigmen lipofusin tersusun dari lipid kompleks, fosfolipid dan protein yang kemungkinan besar beragal dari peroksidasi lipid membran sel. Hemosiderin merupakan pigmen granular intrasel berwarna kuning-cokelat keemasan yang berasal dari hemoglobin dan tersusun dari feritin yang mengalami agregasi. Akumulasi pigmen ini dapat bersifat lokal (karena metabolisme perdarahan lokal yang dimediasi oleh sel makrofag, seperti memar). Akumulasi sistemik dapat disebabkan oleh peningkatan absorpsi besi dari makanan (hemokromatosis primer), gangguan penggunaan (misalnya, talasemia), hemolisis atau transfusi kronik (Bab 18). Melanin merupakan pigmen endogen berwarna cokelat-hitam yang bukan berasal dari hemoglobin; pigmen ini terbentuk lewat oksidasi enzimatik tirosin menjadi dihidroksifenilalanin dalam melanosit. KALSIFIKASI PATOLOGIK Kalsifikasi patologik terjadi dalam dua bentuk dan merupakan endapan garam kalsium yang abnormal dalam jaringan tubuh. Kalsifikasi distrofik terjadi dalam jaringan nonviabel atau jaringan mati dengan kadar kalsium serum yang normal. Kalsifikasi metastatik terjadi dalam jaringan viabel dan berkaitan dengan keadaan hiperkalsemia. Kalsifikasi Distrofik Meskipun mungkin hanya mencerminkan tempat-tempat yang pernah mengalami jejas, kalsifikasi distrofik juga dapat menjadi sumber patologi yang signifikan. Kalsifikesi ini terjadi dalam arteri pada aterosklerosis, pada katup jantung yang rusak dan di daerah nekrosis (koagulatif, kaseosa serta likuefak). Endapan kalsium bisa ditemukan intrasel dan ekstrasel. Endapan ini akhirnya akan melibatkan presipitasi kalsium fosfat berbentuk kristal yang serupa dengan hidroksiapatit tulang: * Inisiasi (nukleasi) bisa terjadi ekstrasel atau intrasel. Inisiasi ekstrasel terjadi pada vesikel bermembran dari sel-sel yang mati’atau sekarat yang menimbun kalsium akibat kandungan fosfolipidnya yang bermuatan; kemudian fosfatase dalam-membran yang menghasilkan fosfat yang membentuk kompleks kalsium-fosfat; siklus pengikatan kalsium dan fosfat akan berulang sehingga akhirnya terbentuk endapan. Inisiasi kalsifikasi intrasel terjadi dalam mitokondria sel yang mati atau sekarat. Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 25 * Propagasi pembentukan kristal bergantung pada kensentrasi kalsium dan fosfat, keberadaan inhibitor, dan komponen struktural matriks ekstrasel. Kalsifikasi Metastatik Endapan kalsium terlihat sebagai densitas basofilik amorf yang bisa terjadi di seluruh tubuh. Secara khas, endapan ini tidak memiliki sekuele klinis kendati endapan yang masif dapat menyebabkan gangguan paru serta ginjal. Kalsifikasi metastatik terjadi karena hiperkalsemia (empat penyebab utama): * Peningkatan sehresi hormon paratiroid (misalnya, pada hiperparatiroidisme akibat tumor paratiroid' atau sekresi ektopik hormon paratiroid oleh tumor ganas) + Destruksi jaringan tulang, seperti pada penyakit keganasan sumsum tulang primer (misalnya, mieloma multipel) atau karena metastasis kanker yang difus ke tulang (misalnya, kanker payudara), karena percepatan pergantian tulang (penyakit Paget), atau imobilisasi. * Kelainan yang berhubungan dengan vitamin D, meliputi intoksikasi vitamin D dan sarkoidosis sistemik. * Gagal ginjal, yang akan menycbabkan hiperparatiroidisme sekunder akibat retensi fosfat. PENUAAN SEL Dengan pertambahan usia, terjadi perubahan fisiologik dan struktural pada hampir semua sistem organ. Penuaan pada manusia dipengaruhi oleh faktor genetik; diet; kondisi sosial; dan adanya penyakit yang berhubungan dengan usia " seperti aterosklerosis, diabetes, serta osteoartritis. Di samping itu, perubahan sel akibat usia, yang mungkin menggambarkan efek kerusakan molekul dan sel yang terakumulasi, penting penuaan organisme (Gambar.1-8). Perubahan Fungsional dan Morfologik Bebérapa perubahan fungsional dan morfologik yang terjadi pada sel yang menua: Penurunan Fungsi Metabolik © Produksi ATP mitokondria menurun © Sintesis protein struktural, enzimatik, dan regulatorik menurun * Kemampuan ambilan outrien menurun « Kerusakan DNA meningkat dan perbaikannya menurun * Akumulasi cedera oksidatif pada protein dan lipid (misalnya, pigmen lipofusin) Akumulasi produk akhir glikasi lanjut, mengakibatkan ikatan silang protein Perubahan Morfologik * Nukleus dengan lobus yang abnormal dan iregular * Mitokondria yang tampak pleomorfik dengan vakuola + Retikulum endoplasma berkurang « Kelainan pada aparatus Golgi. 26 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel FAKTOR FAKTOR GENETIK LINGKUNGAN Defek pada Borbagai__ Penyebab kerusakan perbaikan abnormalitas genetik dar lingkungan DNA (misalnya, jalur Get) Kerusakan yang dimediasiereurananya oleh radikal Debas proteasom Akumulasi Sinyal ! mmutast ou yang Akumulasi protein abnormal sel dan organel yang rusak s _ Berkurangnya enesensi__y kemampuan —»| — > pI feplikatif untuk memproduksi sel-sel yang baru PENUAAN SEL GAMBAR 1-8 Mekanisme penuaan sel. Faktoriaktor genetik dan penyebab kerusakan yang timbul dari lingkungan saling bergabung untuk menghasilkan abnormalitas sel yang menjadi ciri khas proses penuaan. IGF-1, insulin-like growth factor-T. Mekanisme Penuaan Sel ‘Ada tiga proses yang saling terkait dan kemungkinan turut menyebabkan penuaan sel: (i) senesensi replikatif, yaitu sel memiliki kemampuan replikasi yang terbatas; (ii) gen yang mempengaruhi proses penuaan; dan (iii) akumulasi progresif kerusakan metabolik dan genetik akibat pengaruh eksogen yang terus- menerus. Senesensi Replikatif Senesensi seluler (penuaan sel) disimpulkan dari sejumlah penelitian in vitro yang memperlihatkan bahwa sel fibroblas diploid pada manusia normal memiliki rentang usia yang terbatas dalam media kultur dengan penggandaan populasi (population doubling) yang bergantung usia (yaitu, sel-sel tersebut memiliki jam {teri Hayflick]). Ada banyak perubahan dalam ekspresi gen yang menyertai senesensi selular, meliputi perubahan yang menghambat progresi siklus sel. Pemendekan telomer (replikasi ujung kromosom yang tidak lengkap) juga merupakan mekanisme yang mungkin melandasi senesensi selular. ‘Telomer adalah rangkaian DNA berulang yang pendek dan menyusun ujung- ujung linier kromosom; rangkaian DNA ini sangat penting untuk memastikan replikasi ujung kromosom yang lengkap dan untuk melindungi ujung terminal kcromosom terhadap fusi serta degradasi. Ketika sel-sel mengadakan replikasi, sebagian kecil telomer tidak bereplikasi. Setelah terjadi pembelahan sel yang berkali-kali, telomer memendek secara progresif serta akhirnya mengeluarkan Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel © 27 sinyal checkpoint pertumbuhan, dan sel-sel tersebut menua. Pada sebagian sel kanker tampaknya terjadi pengaktifan telomerase kembali, menunjukkan bahwa pemanjangan telomer mungkin penting dalam penyimpulan imortalitas sel (Gambar 1-9). Gen yang Mempengaruhi Proses Penuaan Sejumlah perelitian pada C. elegans menunjukkan bahwa setiap gen dapat mempengaruhi panjangnya umur; jadi, berkurangnya pengeluaran sinyal lewat reseptor IGF-1 (insulin-like growth factor-1) (akibat mutasi atau berkurangnya asupan kalori) dapat menyebabkan pemanjangan rentang usia; sinyal downstream reseptor IGF-1 dapat meredam gen pemicu penuaan. Sel-sel benih Sel kanker x Aktivasi telomerase Panjang telomer ———————> Pembelahan se) ———————> GAMBAR 1-9 _Hipotesis telomer dan kemampuan proliferasi. Panjang telomer diplot pada jumlah pembelahan sel. Pada sel-sel somatik yang normal tidak terdapat aktivitas telomerase, dan secara pro: gresif telomerase memendek dengan peningkatan pembelahan sel sampai terjadi penghentian per- tumbuhan atau senesensi. Sel-sel benih dan sel-sel tunas keduanya mengandung aktivitas telomerase, tetapi hanya sel benih yang memiliki tingkat enzim yang cukup untuk menstabilkan panjang telomer secara penuh. Aktivasi telomerase dalam sel kanker menghasilkan inaktivasi lonceng telomer yang. membatasi kemampuan proliferasi pada sel-sel somatik yang normal. (Dimodifikasi dan digambar Kembali dari Holt SE, et al: Refining the telomere-telomerase hypothesis of aging and cancer. Nat Biotach 14:836-839, 1996.) 28 © Adaptasi Sel, Jejas Sel, dan Kematian Sel Akumulasi Kerusakan Metabolik dan Genetik Penuaan sel dapat terjadi karena gangguan keseimbangan antara kerusakan akibat kejadian metabolik dalam sel dan respons molekuler penyeimbang yang dapat memperbaiki jejas tersebut. Sebagai contoh, metabolit oksigen reaktif (produk sampingan fosforilasi oksidatif normal) menyebabkan_ modifikasi kovalen protein, lipid dan asam nukleat. Jumlah kerusakan oksidatif meningkat bersamaan dengan pertambahan usia dan mungkin merupakan komponen senesensi yang penting, Peningkatan produksi spesies oksigen reaktif ini (misalnya, karena diet tinggi-kalori atau pajanan terhadap radiasi ionisasi) memiliki korelasi dengan rentang usia yang memendek. Respons selular protektif akan mengimbangi kerusakan yang progresif tersebut. Sistem ini meliputi: * Mekanisme pertahanan antioksidan. Penurunan mekanisme pertahanan antioksidan (misalnya, vitamin E) berkorelasi dengan rentang usia yang memendek. * Pengenalan dan perbaikan DNA yang rusak. Makna perbaikan DNA dalam proses penuaan dapat dilihat pada penderita sindrom Werner yang memperlihatkan penuaan prematur. Defek enzim helikase DNA menyebabkan sindrom ini, dan mengakibatkan akumulasi kerusakan kromosom yang cepat dengan menyerupai jejas yang secara normal meningkat sejalan dengan penuaan. Ketidakstabilan genetik juga menjadi ciri khas kelainan lainnya yang berkaitan dengan penuaan prematur. BAB 2 Inflamasi Akut dan Kronik CIRI UMUM INFLAMASI Inflamasi merupakan responsterhadap jejas pada jaringan hidup yang memiliki vaskularisasi. Respons ini dapat ditimbulkan oleh infeksi mikroba, agen fisik, zat kimia, jaringan nekrotik atau reaksi imun. Inflamasi bertujuan untuk menyekat serta mengisolasi jejas, menghancurkan mikroorganisme yang menginvasi tubuh serta menghilangkan aktivitas toksinnya, dan mempersiapkan jaringan bagi kesembuhan serta perbaikan (Bab 3). Meskipun pada dasarnya merupakan respons yang bersifat protektif, namun inflamasi dapat pula berbahaya; respons ini dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas yang bisa membawa kematian atau kerusakan organ yang persisten serta progresif akibat inflamasi kronik dan fibrosis yang terjadi kemudian (misalnya artritis reumatoid, aterosklerosis). Inflamasi umumnya ditandai oleh: * Dua komponen utama, yaitu respons dinding vaskular dan respons sel radang. » Efek yang dimediasi oleh protein plasma yang beredar dan faktor-faktor yang diproduksi setompat oleh dinding pembuluh darah atau sel-sol radang. + Terminasi(berakhirnya proses inflamasi) baru terjadi ketika agen penyebabnya sudah dieliminasi dan mediator yang disekresikan dihilangkan; mekanisme anti-inflamasi yang aktif juga turut terlibat. 29 30 © Inflamasi Akut dan Kronik Inflamasi memiliki pola yang akut dan kronik: * Inflamasi akut: onset yang dini (dalam hitungan detik hingga menit), durasi yang pendek (dalam hitungan menit hingga hari) dengan melibatkan proses eksudasi cairan (edema) dan emigrasi sel polimorfonuklear (neutrofil). © Inflamasi kronik:.onset yang terjadi kemudian (dalam hitungan hari) dan durasi yang lebih lama (dalam hitungan minggu hingga tahun) dengan melibatkan limfosit serta makrofag dan menimbulkan proliferasi pembuluh darah serta pembentukan jaringan parut. ‘Ada empat tanda klinis yang klasik pada inflamasi (yang paling menonjol pada inflamasi aku © Panas (Latin: kalor) © Merah (Latin: rubor) * Edema (Latin: tumor) * Nyeri (Latin: dolor) Gangguan fungsi (Latin: functio laesa) dapat pula dianggap sebagai tanda Klinis inflamasi. Definisi Edema Cairan yang berlebihan dalam jaringan interstisial atau rongga tubuh; dapat berupa cksudat atau transudat Eksudat Cairan radang ekstravaskular dengan kadar protein yang tinggi dan debris seluler; berat jenisnya di atas 1,020. Eksudasi Ekstravasasi cairan, protein dan sel-sel darah dari pembuluh darah ke dalam jaringan interstisial atau rongga tubuh. Pus (nanah) Eksudat radang yang purulen dan banyak mengandung sel-sel neutrofil serta debris sel. Transudat Cairan ekstravaskular dengan kadar protein yang rendah dan beratjenis di bawah 1,012; pada hakekatnya, transudat merupakan ultrafiltrat plasma darah yang terbentuk karena kenaikan tekanan cairan atau penurunan tekanan osmotik di dalam plasma. INFLAMASI AKUT Inflamasi akut memiliki tiga komponen utama yang turut menyebabkan tanda-tanda klinis: * Perubahan pada kaliber vaskular yang menyebabkan peningkatan aliran darah (panas.dan merah) + Perubahan struktural dalam mikrovaskulatur yang memungkinkan protein plasma dan leukosit meninggalkan sirkulasi darah untuk menghasilkan eksudat radang (edema) Emigrasi leukosit dari pembuluh darah dan akumulasi pada tempat jejas (edema dan nyeri). Inflamasi Akut dan Kronik © 31 Perubahan Vaskuler Pertukaran cairan yang normal di dalam bantalan vaskular bergantung pada endotel yang utub/intak dan diatur oleh dua kekuatan yang saling berlawanan (Gambar 2-1A): > + Tekanan hidrostatik, menyebabkan cairan meninggalkan sirkulasi darah * Tekanan osmotik koloid plasma, menyebabkan cairan mengalir masuk ke dalam kapiler. Proses dimulai segera setelah. jejas, terjadi perubahan pada kaliber dan permeabilitas vaskular yang akan memengaruhi aliran darah; perubahan tersebut terjadi dengan berbagai kecepatan menurut intensitas jejasnya. + Vasodilatasi (dengan atau tanpa vasokonstriksi transien sebelumnya) menyebabkan peningkatan aliran darah ke daerah jejas dan dengan demikian akan meningkatkan tekanan hidrostatik. * Peningkatan permeabilitas vaskular menyebabkan eksudasi cairan yang kaya protein dan menurunkan tekanan osmotik plasma (lihat bawah). Kombinasi peningkatan tekanan hidrostatik dengan penurunan tekanan osmotik menyebabkan aliran keluar netto cairan yang nyata dan pembentukan edema (Gambaf 2-1). Stasis terjadi ketika kehilangan cairan menyebabkan konsentrasi sel darah merah dan peningkatan viskositas darah sehingga aliran darah melambat. Pada keadaan stasis akan terjadi akumulasi sel darah putih (kebanyakan neutrofil) di sepanjang endotel (marginasi) dan sel-sel ini mulai melakukan emigrasi melalui dinding pembuluh darah. Peningkatan permeabilitas vaskular dapat ditimbulkan oleh beberapa lintasan yang berbeda (Gambar 2-4): * Pembentukan sela endotelial antarsel pada venul merupakan mekanisme yang paling sering ditemukan yang mendasari peningkatan permeabilitas vaskular; sel-sel endotel dipicu untuk berkontraksi dan dengan demikian sela antarsel terbuka. Kontraksi dicetuskan oleh mediator kimiawi (misalnya histamin) dan terjadi dengan cepat sesudah jejas serta bersifat reversibel dan sepintas (15 hingga 30 menit); karena itu, proses ini merupakan respons transien-segera. Respons transien-segera ini hanya melibatkan venul kecil (bukan kapiler atau arteriol); venul ini akhirnya juga akan menjadi tempat emigrasi leukosit. Respons yang sama dapat disebabkan oleh sitokin seperti interleukin 1 (IL1) dan tumor necrosis factor (TNF) tetapi terjadi lebih belakangan (4 hingga 6 jam) serta berlangsung dalam waktu yang lebih lama (24 jam atau lebih). « Jejas endotelial langsung. Jejas necrotizing yang berat (misalnya luka bakar) menyebabkan nekrosis dan pelepasan sel endotel yang akan memengaruhi venul, kapiler serta arteriol; sel-sel neutrofil yang direkrut dapat turut menimbulkan jejas. Biasanya kerusakan tersobut memicu kebocoran endotel yang segera dan persisten. Kebocoran yang terjadi kemudian dan berlangsung lama (delayed prolonged leakage) dimulai sesudah tertunda selama 2 hingga 12 jam dan kemudian dapat berlangsung berhari-hari, serta turut mempengaruhi venul dan kapiler. Penyebabny’a meliputi jejas termal yang ringan hingga sedang, jejas karena iradiasi sinar-x atau ultraviolet (UV) (seperti misalnya luka sengatan matahari) Jejas endotel yang langsung (mungkin apoptosis) atau efek sekunder sitokin (kontraksi endotel) turut terlibat. 32 ©. 1Inflamasi Akut dan Kronik A.NORMAL Tidak ada aliran netto Aliran-masuk netto + Aliran-keluar netto t Arteriol Kapiler Venul B. INFLAMASI AKUT Aliran-keluar netto Aliran-keluar netto Aliran-keluar netto Arteriol Kapiler Venul Tekanan hicrostatix ¥ Tekanan osmotik koloid GAMBAR 2-1 Tekanan darah dan tekanan osmotik koloid plasma pada mikrosirkulasi yang normal ddan mikrosirkulasi yang mengalami inflamasi. A, Tekanan hidrostatik yang normal adalah sekitar 32 mmbg (anak panah terbuka ke atas) pada ujung arterial kapiler dan 12 mmHg pada ujung venosa kapiler (anak panah terbuka ke bawah). Tekanan osmotik koloid rerata dalam jaringan lebih kurang 25 mmHg. Meskipun cairan cenderung meninggalkan arterio| prakapiler, namun cairan tersebut ‘kan kembali dengan jumlah yang sama lewat venul pascakapiler. Dalam keadaan ini, aliran netto (anak panah hitam) di dalam dan di luar pembuluh darah adalah nol. B, Inflamasi akut. Dilatasi arteriol menyebabkan_peningkatan tekanan kapiler rerata hingga 50 mmHg, dan tekanan venosa meningkat hingga lebih-kurang 30 mmHg, Pada saat yang sama, tekanan osmotik berkurang (rate-rata sebesar 20 mmHg) karena terjadi kebocoran protein lewat venul. Hasil nettonya berupa kelebihan ‘airan yang mengalami ekstravasasi. Inflamasi Akut dan Kronik © 33 * dejas endotel yang dimediasi oleh leukosit terjadi karena agregasi, adhesi dan emigrasi leukosit melewati endotelium. Pelepasan leukosit oleh spesies oksigen reaktif dan enzim-enzim proteolitik menyebabkan jejas atau pelepasan endotel. © Peningkatan transitosis. Saluran transendotelial terbentuk lewat interkoneksi vesikel dari organel vesikulovakuolar. Faktor tertentu (misalnya faktor pertumbuhan endotel vaskular atau VEGF [vascular endothelial growth factor]) menginduksi kebocoran vaskular lewat peningkatan jumlah saluran tersebut. © Kebocoran dari pembuluh darah yang baru. Selama perbaikan, proliferasi endotel dan angiogenesis (capillary sprouting) menghasilkan pembuluh darah yang bocor. Permeabilitas yang meningkat tersebut akan terus bertahan sampai terjadi maturitas endotelium dan terbentuk sambungan interselular. Kejadian-Kejadian Selular: Ekstravasasi Leukosit dan Fagositosis Fungsi inflamasi yang penting adalah membawa leukosit ke tempat jejas. Rangkaian kejadian ini dinamakan ekstravasasi dan dapat dibagi menjadi tiga tahap (Gambar 2-2): Aktivasi Migrasi integrin oleh lewat kemokin endotelium eee Bergulir ‘Adhesi yang stabil ees Leukosit Glikoprotein termocifikasi-Sialil Lewis X Go (status afinitas rendah) Integrin (status \ ais afinitas tinggi) ~ / likan Ligan integrin E-selektin oe be (ICAM-7), os anes) © Kemetin Makrofag . Fibrin dan fibronektin dengan mikroba (matriks ekstrasel) GAMBAR 2-2. Proses multitahap migrasi leukosit lewat pembuluh darah, yang terlihat di sini untuk sel-sel neutrofil. Pertama-tama leukosit bergulir, kemudian (dalam rangkaian) diaktifkan dan melekat pada endotelium, berpindah lewat endotelium, menembus membran basalis, dan bermigrasi ke arah kemoatraktan yang memancar dari sumber jejas. Molekul yang berbeda memainkan peranan yang dominan dalam tahap yang berbeda pada proses ini—selektin dalam tahap bergulir, kemokin dalam mengaktifkan sel-sel neutrofil untuk meningkatkan aviditas integrin; integrin dalam adhesi yang kuat; dan CD31 (PECAM-1) dalam transmigrasi. 34 © Inflamasi Akut dan Kronik + Marginasi, pengguliran (rolling) dan adhesi leukosit pada endotelium. ¢ Transmigrasi melewati endotelium (disebut juga diapedesis) * Migrasi dalam jaringan interstisial menuju rangsangan kemotaktik. Adhesi dan Transmigrasi Leukosit Adhesi dan transmigrasi leukosit terjadi melalui interaksi antara molekul- molekul adhesi komplementer pada leukosit dan endotelium. Pasangan molekul adhesi yang utama diperlihatkan dalam Tabel 2-1: * Selektin (E, P dan L) terikat lewat domain lektin (pengikatan-gula) dengan oligosakarida (misalnya sialylated Lewis X) pada glikoprotein permukaan sel. * Molekul-molekul famili imunoglobulin pada sel-sel endotel meliputi ICAM- 1 (intercellular adhesion molecule 1) dan VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1); molekul-molekul ini mengikat integrin pada leukosi « Integrin pada leukosit terikat dengan anggota molekul famili imunoglobulin dan dengan matriks ekstrasel. Integrin utama yang terikat dengan ICAM-1 disebut B, integrin LFA-1 dan Mac-1 (yang juga dinamakan CD11a/CD18 dan CD11b/CD18); integrin utama yang terikat dengan VCAM-1 adalah f, integrin a, (disebut juga VLA4). Kemoatraktan (kemokin) serta sitokin memengaruhi adhesi dan perpindahan Jeukosit dengan modulasi ekspresi permukaan atau aviditas molekul adhesi. Molekul modulasi ini menginduksi adhesi leukosit pada inflamasi melalui tiga mekanisme umum: * Redistribusi molekul adhesi yang dibentuk sebelumnya pada permukaan sel. Sesudah terpajan histamin, translokasi P-selektin terjadi dengan cepat dari membran Weibel-Palade body endotelial pada permukaan sel, tempat P- selektin tersebut dapat mengikat leukosit. ¢ Induksi molekul adhesi pada endotelium. IL1 dan TNF meningkatkan ekspresi E-selektin, ICAM-1 dan VCAM-1; sel-sel endotel yang sudah diaktifkan ter- sebut memiliki daya lekat leukosit yang meningkat. © Peningkatan aviditas pengikatan. Hal ini paling penting untuk pengikatan integrin (LFA-1 dan Mac-1). Integrin ini secara normal terdapat pada leukosit dalam bentuk afinitas-rendah; mereka akan dikonversikan menjadi ikatan tapeL2-1 Molekul Adhesi Endotelial/Leukosit Molekul Endotelial Reseptor Leukosit Peranan Utama P-selektin SialitLewis X Bergulir (neutrofil, monosit, limfosit) PSGL-1 E-selektin Sialil-Lewis X Bergulir, adhesi pada endotel yang sudah diak- tifkan (neutrofil, monosit, sel T) ICAM-1 €D11/CD18 (integrin) Adhesi, penghentian, transmigrasi (semua leu- (LFA-1, Mac-1) kosit) VCAMA 4B, (VLA4) (integrin) Adhesi (eosinofil, monosit, limfosit) ap, (LPAM-1) GlyCam-1 Lselektin Kembalinya limfosit ke venul endotelial tinggi CD31(PECAM) CD31 Migrasi leukosit melalui endotelium ICAM-1, VCAM-1 dan CD31 tergolong ke dalam famili protein imunoglobulin; PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligan 1. Inflamasi Akut dan Kronik © 35 afinitas-tinggi oleh berbagai hemokin. Aktivasi tersebut menghasilkan adhesi leukosit yang kuat pada endotelium dan diperlukan untuk transmigrasi leukosit selanjutnya. Adhesi dan transmigrasi neutrofil pada inflamasi akut terjadi melalui serangkaian tahap yang saling tumpang-tindih (lihat Gambar 2-2): * Aktivasi endotel: Mediator yang terdapat pada lokasi inflamasi meningkatkan ekspresi E- dan P-selektin oleh sel-sel endotel. + Pengguliran lewkosit (leucocyte rolling): Karena peningkatan permeabilitas vaskular dan stasis darah yang ditimbulkan, leukosit berpindah keluar dari aliran laminer vaskular dan kemudian bergulir di sepanjang endotelium. Adhesi inisial yang cepat dan relatif longgar terjadi karena interaksi selektin dengan ligan karbohidratnya. « Aktivasi integrin dan adhesi yang stabil: Leukosit diaktifkan oleh kemokin (atau agen lainnya) untuk meningkatkan aviditas integrin yang terikat dengan kuat dan tersebar pada endotelium. + Transmigrasi (diapedesis): Transmigrasi leukosit dimediasi oleh interaksi homotipik antara PECAM-1 (platelet-endothelia! cell adhesion molecul-1 atau CD31) pada leukosit dan sel-sel endotel. Jenis leukosit yang akhirnya beremigrasi ke tempat jejas bergantung pada usia respons radang dan rangsangan aslinya. Pada kebanyakan bentuk inflamasi akut, sel-sel neutrofil mendominasi selama 6 hingga 24 jam pertama, kemudian sel-sel ini digantikan oleh monosit setelah 24 hingga 48 jam kemudian. Ada beberapa alasan mengapa urutan ini terjadi; sel-sel neutrofil berjumlah lebih banyak dalam darah daripada monosit, mereka juga memberikan respons yang lebih cepat terhadap kemohin dan melekat lebih kuat pada molekul adhesi tertentu yang terinduksi pada waktu yang lebih awal. Setelah emigrasi, sel-sel neutrofil juga berumur pendek; sel-sel neutrofil mengalami apoptosis sesudah 24 hingga 48 jam sementara monosit hidup lebih lama. Kemotaksis Leukosit yang memiliki daya lekat beremigrasi lewat sambungan antar- endotel, melintasi membran basalis dan bergerak ke arah lokasi jejas di sepanjang gradien agen kemotaktik. Untuk neutrofil, agen ini meliputi produk bakterial eksogen dan mediator endogen (secara rinci dijelaskan di bawah) seperti fragmen komplemen, metabolit asam arakidonat serta kemokin. Kemotaksis molibatkan pengikatan agen kemotaktik dengan reseptor terangkai-protein G pada permukaan leukosit yang spesifik; pengikatan ini memicu aktivasi fosfolipase C, fosfoinositol-3-kinase dan protein kinase untuk menghasilkan messenger sekunder fosfoinositol (Bab 3). Perubahan ini meningkatkan kalsium sitosol dan aktivitas GTPase yang melakukan polimerisasi aktin dan memfasilitasi gerakan sel. Leukosit bergerak dengan menjulurkan pseudopodinya yang mengikat matriks ekstrasel dan kemudian dapat menarik sel tersebut ke depan. 36 © Inflamasi Akut dan Kronik Aktivasi Leukosit Di samping merupakan daya penggerak sel,agen kemotaktik juga menyebabkan aktivasi leukosit yang meliputi: « Produksi metabolit asam arakidonat + Dogranulasi dan sekresi enzim-enzim lisosom « Sekresi sitokin + Peningkatan ekspresi molekul adhesi dan peningkatan aviditas integrin. Di samping protein kemokin yang terangkai-protein G, molekul permukaan lainnya yang terlibat dalam aktivasi leukosit meliputi famili toll-like receptors (TLRs) yang mengantarai respons leukosit alami terhadap berbagai kelas mikroba yang berbeda (Bab 6, Kotak 6-1), berbagai reseptor sitokin serta reseptor untuk fragmen komplemnen, dan imunoglobulin yang menggalakkan fagositosis. Fagositosis Fagositosis dan pelepasan enzim oleh sel-sel neutrofil dan makrofag memberikan manfaat yang penting dengan bertambahnya akumulasi leukosit pada lokasi radang. Fagositosis meliputi tiga tahap: * Pengenalan dan pengikatan. Mikroorganisme dapat dibungkus oleh opsonin yang meningkatkan efisiensi fagositosis melalui pengikatan pada reseptor leukosit. Dua opsonin utama adalah fragmen imunoglobulin Fe dan fragmen komplemen C3b. Enzim manosa makrofag dan reseptor scavenger (manosa diekspresikan sebagai gula terminal pada banyak mikroba) juga merupakan protein pengenal yang penting bagi fagositosis. * Penelanan oleh pseudopodia yang mengelilingi mikroorganisme (dengan melibatkan polimerisasi aktin) dan membungkus partikel tersebut di dalam fagosom intrase]. Kemudian vakuola fagositik menyatu dengan lisosom, mengakibatkan pelepasan enzim ke dalam fagolisosom yang ditimbulkan. + Pembunuhan dan penguraian partikel yang telah difagositosis paling efisien dalam leukosit dan proses ini sebagian besar dilaksanakan oleh mekanisme yang bergantung oksigen. Fagositosis menstimulasi suatu ledakan konsumsi oksigen dan produksi metabolit oksigen reaktif (Gambar 2-3). Proses ini terjadi lewat aktivasi enzim NADPH (nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate) oksidase yang mengubah oksigen menjadi anion superoksida (0, ) dan akhirnya memproduksi hidrogen peroksida (H,0,). Kemudian enzim mieloperoksidase (MPO) lisosom mengubah H,O, dan Cl- menjadi bakterisidal kuat HOCI (hidroklorit—pada dasarnya akan membentuk pemutih). Meskipun sistem MPO merupakan mekanisme yang paling efisien, spesies oksigen reaktif lainnya yang dihasilkan oleh ledakan oksidasi juga dapat membunuh bakteri. Pembunuhan bakteri dapat pula terjadi lewat lintasan tak-tergantung oksigen yang terutama bekerja dengan meningkatkan permeabilitas membran. Lintasan ini meliputi protein bakterisidal peningkat permeabilitas, lisozim, laktoferin, protein-dasar utama pada eosinofil, dan defensin. Kemudian organisme yang sudah terbunuh diuraikan oleh berbagai jenis enzim lisosom. Inflamasi Akut dan Kronik © 37 SITOPLASMA Oksidaso. Gana sitoplasmik primer NADPH—_ NADP* 7 Oksidase membran Membrar \VAKUOLA FAGOSITIK GAMBAR 2-3 Rangkuman mekanisme bakterisidal yang bergantung-oksigen dalam vakuola fagosi- tik Pelepasan Produk Leukosit dan Jejas Jaringan Akibat Leukosit Selama aktivasi dan fagositosis, leukosit akan melepaskan produknya tidak hanya ke dalam fagolisosom tetapi juga kemungkinan besar masuk ke dalam ruang ekstrasel, tempat leukosit tersebut dapat menimbulkan jejas jaringan. Produk leukosit ini meliputi: + Enzim-enzim lisosom yang dimuntahkan ketika terjadi frustrated phagocytosis (material tak-tercerna yang besar), fusi prematur lisosom dengan membentuk fagosom, atau ketika lisosom dirusak oleh material yang ditelan (misalnya kristal urat). * Metabolit aktif yang berasal dari oksigen. + Produk metabolisme asam arakidonat. Defek Fungsi Leukosit Defek fungsi leukosit (pada setiap stadium mulai dari pelekatan endotel hingga aktivitas mikrobisida mengganggu inflamasi dan secara dramatis mem kerentanan tubuh terhadap infeksi. Defek dapat bersifat genetik atau didapat (akuisita) dan meliputi: * Defisiensi genetik pada molekul-molekul adhesi: defisiensi adhesi leukosit tipe I disebabkan oleh defek sintesis B, integrin (LFA-1 dan Mac-1); defisiensi 38 © Inflamasi Akut dan Kronik tipe IT disebabkan oleh defek pada metabolisme fukosa yang menyebabkan kehilangan sialil Lewis X (ligan untuk E- dan P-selektin). « Defek genetik dalam pembentukan fagolisosom: pada sindrom Chédiak- Higashi, sel neutrofil mengalami penyimpangan fusi organel dengan defek pada pengangkutan enzim lisosom ke fagosom. « Defek genetik dalam aktivitas mikrobisidal: pada penyakit granulomatosa Rronik, terdapat defek bawaan pada NADPH oksidase yang menyebabkan defok pada respiratory burst, produksi H,O,, dan mekanisme bakterisidal MPO. « Defisiensi neutrofil akuisita: disebut neutropenia, merupakan penyebab klinis defek leukosit yang paling sering; keadaan tersebut dapat disebabkan oleh kemoterapi kanker atau metastatik tumor yang menggantikan sumsum tulang yang normal. Terminasi Respons Radang Akut Berkurangnya inflamasi sebagian terjadi karena zat-zat mediator hanya diproduksi dalam waktu sekejap dan memiliki waktu-paruh yang pendek. Namun demikian, karena kemampuannya untuk menimbulkan kerusakan jaringan, inflamasi juga harus diregulasi secara aktif dan ketat. Karena itu, ketika inflamasi terjadi, proses tersobut juga memicu sinyal untuk menghentikannya. Sinyal ini meliputi sinyal untuk mengubah produksi metabolit arakidonat pro- inflamasi menjadi bentuk anti-inflamasi (dijelaskan di bawah) dan produksi sitokin anti-inflamasi seperti TGF-B (transforming growth factor-f). MEDIATOR KIMIAWI INFLAMASI + Kejadian vaskular dan selular pada inflamasi dimediasi olch sejumlah molekul yang berasal dari plasma atau sel (Gambar 2-4) dan terutama diinduksi oleh produk mikroba. « Kebanyakan mediator bekerja dengan berikatan pada reseptor spesifik, kendati sebagian memiliki aktivitas enzimatik langsung (misalnya protease) dan sebagian lainnya memediasi kerusakan oksidatif (misalnya metabolit oksigen). * Mediator dapat bekerja dalam rangkaian yang menguatkan atau yang mengatur untuk menstimulasi pelepasan faktor-faktor downstream lainnya. * Begitu dihasilkan, sebagian besar mediator hidup singkat, baik karena penguraian yang cepat atau diinaktivasi oleh enzim atau inhibisi oleh inhibitor. « Tordapat sebuah sistem pemeriksa dan penyeimbang untuk mengatur kerja mediator karena sebagian besar mediator juga memiliki efek yang mungkin bahaya. Amin Vasoaktif Histamin dan serotonin dari simpanan seluler yang terbentuk sebelumnya merupakan dua di antara beberapa mediator pertama dalam proses inflamasi; hedua mediator ini menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vashuler. Sel mast, basofil dan trombosit merupakan sumber mediator tersebut. Inflamasi Akut dan Kronik © 39 MEDIATOR SUMBER SELULAR Histamin Sel-sel mast, i Y9, aan basofil, trombosit Serotonin Trombosit dalam grapul sekretorky Enzim-enzim _Neutrofil, lisosom makrofag Prostaglandin Semua leukosit, : trombosit, EC Leukotrien Semua leukosit Faktor pengaktif- Semua leukosit, EC trombosit ‘Yang baru disintesis | Spesies oksigen yang Semua leukosit sudah diaktifkan Nitrik oksid Makrofag Sitokin Limfosit, EC, makrofag Aktivasi Sistem kini faktor XII (bradikinin) [fee Koagulasi/ — sistem fibrinolisis vv Cc, . HEPAR Lave Sa } anafiiotoksin (sumber utama) fomplamen ‘|.Ca C54 (membrane attack complex) GAMBAR 2-4 Mediator kimia untuk inflamasi. EC, sel endotel (endothelial cells). Pelepasan sel mast disebabkan oleh agen fisik (misalnya trauma, panas), reaksi imun yang melibatkan IgE (Bab 6), fragmen komplemen C3a serta C5a (anofilatoksin), sitokin (misalnya IL1 serta IL8) dan faktor-faktor pelepas- histamin yang berasal dari leukosit (Jeucocyte-derived histamine-releasing factors). Pelepasan trombosit distimulasi melalui kontak dengan kolagen, trombin, adenosin difosfat (ADP), kompleks antigen-antibodi, dan faktor pengaktif-trombosit (platelet-activating factor [PAF]). Protein Plasma Tiga mediator yang berasal dari plasma dan saling berhubungan memainkan peranan yang penting dalam proses inflamasi; komplemen, kinin dan sistem pembekuan. 40 © Inflamasi Akut dan Kronik Sistem Komplemen * Protein komplemen terdapat dalam bentuk inaktif dengan nomor C1 hingga C9; protein ini secara khas diaktifkan menjadi enzim protease yang memecah protein komplemen lainnya dalam sebuah rangkaian penguat. « Tahap paling penting hagi fungsi biologi komplemen adalah aktivasi komponen ketiga, yaitu C3. Pembelahan C3 terjadi dengan bantuan enzim C3 convertase yang terbentuk melalui: lintasan klasik sesudah fiksasi C1 pada kompleks antigen-antibodi; lintasan alternatif yang dipicu oleh molekul permukaan mikroba (misalnya endotoksin) serta polisakarida kompleks; dan lintasan Iektin, tempat lektin yang terikat-manosa di dalam plasma berikatan dengan karbohidrat mikroba dan mengaktifkan C1. « Pemecahan C3 menghasilkan dua fragmen yang secara fungsional berbeda, yaitu C3a dan C3b. C3a dilepas dan C3b terikat secara kovalen dengan sel atau molekul tempat komplemen diaktifkan. C3b dan fragmen komplemen lainnya bergabung untuk memecah C5 menjadi potongan C5a dan C5b. C5b mengikat komponen akhir (C6-C9) dan mencapai puncaknya saat pembentukan kompleks penyerang membran (MAC, tersusun molekul C9 multipel). « Fungsi biologik komplemen dapat dibagi menjadi dua kategori umum: lisis sel akibat-MAC dan perubahan akibat fragmen komplemen pada permeabilitas vaskular, kemotaksis serta opsonisasi, C3a dan CSa (disebut juga anafilatoksin) menstimulasi pelepasan histamin dari sel mast dan dengan demikian terjadi peningkatan permeabilitas vaskular serta vasodilatasi. C5a juga mengaktifkan metabolisme arakidonat sehingga terjadi pelepasan mediator inflamasi tambahan. Ca merupakan kemoatraktan leukosit yang kuat. C3b merupakan opsonin. Aktivasi komplemen diregulasi dengan ketat oleh protein pengatur yangterkait dengan sel (misalnya decay-accelerating factor atau DAF) dan yang beredar dalam darah (misalnya inhibitor C1). Defek pada DAF akan menyebabkan hemoglobinuria nokturnal paroksismal yang ditandai oleh lisis rekuren sel darah merah yang dimediasi oleh komplemen dan anemia. Defisiensi inhibitor CI akan menyebabkan edema angioneurotik herediter yang ditandai oleh edema yang episodik dan berpotensi mengancam jiwa Sistem Kinin Protein plasma kininogen dipecah oleh enzim protease spesifik yang dinamakan halikrein untuk menghasilkan bradikinin, yaitu nonapeptida vasoaktif yang menyebabkan vasodilatasi, peningkatan permeabilitas vaskular dan nyeri. Aktivasi faktor Hageman (faktor XTT) pada permukaan sel menghasilkan faktor pembekuan XIJa, yang mengubah prakalikrein plasma menjadi kalikrein; kalikrein memecah kininogen dengan berat-molekul-besar untuk menghasilkan bradikinin. Kalikrein juga merupakan aktivator faktor Hageman yang poten (membentuk lengkungan autokatalitik), memiliki aktivitas kemotaktik dan menyebabkan agregasi neutrofil.