TUGAS

PRESENTATION
TOKSIKOLOGI C
ARMALA SAHID
N111 12 902

Biotransformasi xenobiotik

Biotransformasiadalah konversi
metabolisme bahan kimia endogen dan
xenobiotik untuk senyawa yang larut
dalam air lagi.
Modifikasi kimia dari xenobiotik oleh
biotransformasi dapat mengubah efek
biologisnya.Beberapa obat menjalani
biotransformasi menjadi metabolit aktif
yang mengerahkan efek farmakodinamik
atau beracun mereka.

Sifat Dasar xenobiotik Biotransforming Enzim

Biotransformasi xenobiotik dilakukan dengan
sejumlah enzim dengan kekhususan substrat
yang luas.Sintesis beberapa enzim ini dipicu oleh
xenobiotik (melalui proses induksi enzim), tetapi
dalam banyak kasus enzim disajikan konstitutif
(yaitu, disintesis tanpa adanya stimulus eksternal
dilihat).Meskipun
sintesis
hormon
steroid
dikatalisis oleh enzim sitokrom P450 di jaringan
steroidogenik, ini keluarga enzim dalam hati
mengubah hormon steroid menjadi metabolit
yang larut dalam air untuk dibuang.

Biotransformasi vs Metabolisme

Istilahbiotransformasidanmetabolismes
ering
digunakan
secara
sinonim,
terutama bila diterapkan pada obat
obatan.
Metabolismeistilah
yang
sering
digunakan untuk menggambarkan total
nasib
xenobiotik,
yang
meliputi
penyerapan, distribusi, biotransformasi,
dan eliminasi.

Aspek stereokimia dari Biotransformasi

Reaksi dikatalisis oleh enzim biotransforming

xenobiotik umumnya dibagi menjadi dua
kelompok, yang disebut tahap I dan tahap II.
Tahap I reaksi melibatkan hidrolisis, reduksi,
dan oksidasi.
Tahap II reaksi biotransformasi termasuk
glucuronidation, sulfonasi (lebih umum disebut
sulfation), asetilasi, metilasi, konjugasi dengan
glutation (sintesis asam mercapturic), dan
konjugasi dengan asam amino seperti glisin,
taurin, dan asam glutamat.

Xenobiotik Biotransformasi oleh Tahap I Enzim

Carboxylesterases adalah glikoprotein yang

hadir dalam serum dan sebagian besar
jaringan.
Peptidase, Banyak peptida manusia dan
beberapa hormon peptida rekombinan, faktor
pertumbuhan, sitokin, reseptor larut, dan
antibodi monoklonal digunakan terapi
Epoksida Hydrolase, Epoksida hidrolase
mengkatalisis -additiontransair untuk alkena
epoksida dan aren oksida dan hadir di hampir
semua jaringan

Oksidasi

Alkohol dehidrogenase, Alkohol dehidrogenase (ADH) adalah enzim

sitosol yang hadir dalam beberapa jaringan, termasuk hati, yang
memiliki tingkat tertinggi, ginjal, paru-paru, dan mukosa lambung.
Aldehyde Dehydrogenase, Aldehyde dehydrogenase (ALDH)
mengoksidasi aldehida menjadi asam karboksilat dengan
NAD+sebagai kofaktor
Dihydrodiol dehidrogenase, The aldo-keto reductase (AKR)
superfamili mencakup beberapa bentuk dehydrogenases
dihydrodiol, yang sitosol,
Molibdenum hydroxylases, Dua hydroxylases molibdenum besar
atau molybdozymes berpartisipasi dalam biotransformasi
xenobiotik: aldehyde oxidase dan xanthine dehidrogenase / xantin
oksidase (XD / XO).
Aldehyde oksidase, The molybdozyme aldehyde oxidase hanya ada
dalam bentuk oksidase

Monoamine oksidase, Oksidase monoamine (Maos)

terlibat dalam deaminasi oksidatif dari primer,
sekunder, dan tersier amina
Peroksidase-Dependent Cooxidation, Oksidatif
biotransformasi xenobiotik oleh peroksidase pasangan
pengurangan hidrogen peroksida dan lipid
hidroperoksida
Flavin monooxygenases, Hati, ginjal, paru-paru dan
mengandung satu atau lebih FAD mengandung
monooxygenases (FMOs) yang mengoksidasi nitrogen
nukleofilik, sulfur, dan fosfor hetero berbagai
xenobiotik.
Sitokrom P450, Di antara tahap I biotransforming
enzim, sistem sitokrom P450 menempati urutan
pertama dalam hal fleksibilitas katalitik dan jumlah
xenobiotik itu mendetoksifikasi atau mengaktifkan.

Aktivasi xenobiotik oleh sitokrom P450, Peran

enzim P450 manusia dalam aktivasi
procarcinogens dan protoxicants dan
beberapa sitokrom P450
P450 Knockout Tikus, Tikus transgenik yang
kekurangan satu atau lebih P450 enzim dapat
digunakan untuk mengevaluasi peran enzim
P450 tertentu dalam aktivasi xenobiotik
Induksi sitokrom P450, Reagen sitokrom P450
meningkatkan laju biotransformasi
xenobiotik.Beberapa enzim P450 dalam
mikrosom hati manusia diinduksi

Tahap II Enzim Reaksi

Tahap II reaksi biotransformasi termasuk
glucuronidation, sulfonasi (lebih umum disebut
sulfation), asetilasi, metilasi, konjugasi dengan
glutation (sintesis asam mercapturic), dan
konjugasi dengan asam amino seperti glisin,
taurin, dan asam glutamat.
Reaksi fase II umumnya melanjutkan jauh lebih
cepat daripada tahap I reaksi.Oleh karena itu,
tingkat penghapusan xenobiotik yang ekskresi
tergantung pada biotransformasi oleh sitokrom
P450 diikuti oleh fase II konjugasi umumnya
ditentukan oleh reaksi pertama.

Metilasi
Metilasi, jalur kecil biotransformasi,
umumnya menurun kelarutan air dari
xenobiotik
dan
masker
kelompok
fungsional
yang
mungkin
akan
terkonjugasi oleh enzim fase II lainnya.

Asetilasi
N-Acetylation
adalah
rute
utamabiotransformasi untuk xenobiotik
yang mengandung amina aromatik (RNH2) atau kelompok hidrazin (R-NHNH2),yang dikonversi menjadi amida
aromatik (R-NH-COCH3) dan Hydrazide
(R-NH-NH-COCH3), masing-masing.

Asam Amino Konjugasi,

Dua jalur utama dimana xenobiotik yang
terkonjugasi dengan asam amino diilustrasikan
dalam.Jalur pertama melibatkan konjugasi
xenobiotik yang mengandung gugus asam
karboksilat dengan gugus amino dari asam
amino seperti glisin, glutamin, dan taurin
Glutathione Konjugasi
Konjugasi xenobiotik dengan glutathione
mencakup sebuah array besar xenobiotik
elektrofilik, atau xenobiotik yang dapat
biotransformed untuk elektrofil

ADME Toksikan
Perhitungan
dan
penetapan
terhadap
waktu
absorpsi, distribusi, biotransformasi serta ekskresi
dari
bahan
kimia
dalam
tubuh
disebut
farmakokinetik atau toksikokinetik.
Bahan kimia yang diserap ke dalam aliran darah
melalui salah kulit, paru-paru, dan saluran
pencernaan didistribusikan ke seluruh tubuh ke
daerah yang dapat menghasilkan kerusakan organ
target atau jaringan target
Toksikan dikeluarkan dari sirkulasi sistemik oleh
biotransformasi, ekskresi, dan penyimpanan di
berbagai tempat di tubuh

Membran Sel
Toksikan umumnya melewati membran dari
sel, seperti epitel berlapis kulit, lapisan sel
tipis paru-paru atau saluran pencernaan,
endotelium kapiler, dan sel-sel organ target
atau jaringan. Protein masuk dalam bilayer.
Toksikan dapat melewati membran sel
dengan melalui
transpor pasif (tanpa
energi) maupun transport khusus (butuh
energi)

Terdapat sejumlah sistem transpor aktif yang berbeda

untuk endobiotik dan xenobiotik. Masing-masing transpor
aktif memiliki substrat tertentu.

Difusi terfasilitasi
Difusi terfasilitasi adalah melibatkan transport-carrier
yang memiliki sifat-sifat transpor aktif, tetapi substrat
tidak bergerak melawan gradien elektrokimia atau
konsentrasi dan proses transport tidak memerlukan
masukan energi.
Proses Transport Tambahan
Bentuk lain dari transport khusus, termasuk fagositosis
dan pinositosis, mekanisme ini untuk molekul yang
bergerak di sekitar membran.

Absorpsi
Proses melintasnya toksikan melalui
membran tubuh dan masuk kedalam
aliran darah disebut absorpsi. Daerah
absorpsi yang utama yaitu saluran cerna,
paru-paru, dan kulit. Jalur enteral
meliputi semua jalur yang melalui
sublingual, oral dan rektal, sedangkan
parenteral
meliputi
intravena,
intraperitoneal, intramuskular, subkutan
dll.

Absorpsi Toksikan oleh Saluran Cerna

Banyak toksikan yang berasal dari

lingkungan
masuk
melalui
ingesti
makanan
dan
diabsorpsi
bersama
makanan di dalam usus. Penyerapan
toksikan dapat terjadi sepanjang seluruh
saluran pencernaan, bahkan dalam
mulut dan dubur

Penyerapan toksikan oleh

Paru
Toksikan yang diserap oleh paru-paru biasanya
gas, uap cairan yang mudah menguap atau
aerosol.

Gas dan Uap

Penyerapan gas inhalasi terjadi terutama di
paru-paru. Namun, sebelum gas mencapai
paru-paru, melewati hidung, dengan turbinates,
yang meningkatkan luas permukaan.

Aerosol dan Partikel

Hal yang mempengaruhi penyerapan
setelah terpapar aerosol adalah ukuran
aerosol dan kelarutan dalam air zat kimia
yang terdapat dalam aerosol. Daerah
pengendapan molekul aerosol
tergantung pada ukuran partikel.

Penyerapan toksikan Melalui Kulit

Kulit manusia datang ke dalam kontak dengan

banyak agen betoksikan. Untungnya, kulit tidak
terlalu permeabel dan karena itu merupakan
pengahalang yang relatif baik untuk memisahkan
organisme dari lingkungan. Namun, beberapa
bahan kimia dapat diserap oleh kulit dalam jumlah
yang cukup untuk menghasilkan efek sistemik.

Penyerapan Toksikan setelah pemberian

melalui rute khusus

Selain penyerapan melalui kulit, paru-paru,

atau saluran pencernaan, bahan kimia dapat
diberikan
kepada
hewan
laboratorium
dengan
rute
khusus,
termasuk
(1)
intraperitoneal,
(2)
subkutan,
(3)
intramuskular, dan (4) rute intravena. Rute
intravena
memperkenalkan
toksikan
langsung
ke
dalam
aliran
darah,
menghilangkan proses penyerapan.

Distribusi
Setelah memasuki aliran darah, toksikan
mengalami distribusi (translokasi) ke
seluruh tubuh

Volume Distribusi
Jumlah cairan tubuh dapat dibagi menjadi
tiga kompartemen yang berbeda: (1)
cairan plasma, (2) cairan interstitial, dan
(3) cairan intraseluler

Penyimpanan toksikan di
Jaringan
Karena hanya fraksi bebas dari bahan
kimia yang berada dalam
kesetimbangan di seluruh tubuh,
pengikatan ataupun pelarutan dalam
konstituen tubuh tertentu sangat
mengubah distribusi xenobiotik

Protein Plasma sebagai Storage Depot

Beberapa protein plasma mengikat

xenobiotik serta beberapa konstituen
fisiologis tubuh. Seperti digambarkan
dalam, albumin, transferin, globulin, dan
lipoprotein dapat mengikat sejumlah
besar senyawa yang berbeda.

Hati dan Ginjal sebagai Storage Depot

Hati dan ginjal memiliki kapasitas tinggi
untuk mengikat banyak bahan kimia

Tulang sebagai Storage

Depot
Serapan tulang terhadap xenobiotik
terjadi melalui pertukaran yang terjadi
antara
permukaan
tulang
kristal
hidroksiapatit dan cairan ekstrasel.

Darah-Otak Barrier
Penghalang
darah-otak,
kurang
permeabel dibandingkan sebagian besar
wilayah lain dari tubuh. Ada empat
sebab
mengapa
toksikan
tidak
memasuki SSP dengan mudah. Pertama,
sel-sel endotel kapiler SSP bergabung
erat, meninggalkan sedikit atau tidak
ada pori-pori antara sel-sel

edistribusi toksikan

Arah aliran darah dan afinitas suatu

organ atau jaringan adalah faktor yang
paling penting yang mempengaruhi
distribusi xenobiotik. Bahan kimia dapat
memiliki afinitas mengikat pada binding
site atau pada konstituen seluler

ekskresi

Toksikan dikeluarkan dari tubuh dengan beberapa rute.

Banyak xenobiotik, meskipun, harus biotransformed
untuk lebih banyak produk yang larut dalam air
sebelum mereka dapat diekskresikan ke dalam urin.
Ekskresi urin
Toksikan diekskresikan ke dalam urin oleh mekanisme
yang sama oleh ginjal dalam membersihkan produk
akhir metabolisme perantara dari tubuh: filtrasi
glomerulus, tubulus ekskresi oleh difusi pasif, dan
sekresi tubular aktif.

Ekskresi Bilier
Hati menghilangkan zat-zat toksik dari
darah setelah penyerapan dari saluran
pencernaan, karena darah dari saluran
pencernaan melewati hati sebelum
mencapai sirkulasi umum.

Usus Ekskresi
Banyak
bahan
kimia
dalam
tinja
langsung dipindahkan dari darah ke
dalam usus oleh difusi pasif. Dalam
beberapa kasus, pengelupasan kulit yang
cepat
dari
sel-sel
usus
dapat
berkontribusi pada ekskresi fekal dari
beberapa senyawa.

Dinding Usus dan Flora Normal

Biotransformasi Mukosa dan ekskresibalik ke dalam lumen usus terjadi oleh
banyak senyawa. Telah diperkirakan
bahwa 30 sampai 42 persen dari bahan
kering kotoran berasal dari bakteri.
Keringat dan Air liur
Ekskresi agen toksik dalam keringat dan
air liur secara kuantitatif kurang penting.
Senyawa toksik diekskresikan ke dalam
keringat dapat menghasilkan dermatitis

kesimpulan
Manusia berada dalam kontak terus-menerus dengan
agen toksik. Tergantung pada sifat fisik dan kimianya,
agen toksik dapat diserap oleh saluran pencernaan,
paru-paru, dan / atau kulit. Banyak bahan kimia
memiliki toksisitas yang melekat sangat rendah
tetapi harus diaktifkan dengan biotransformasi
menjadi metabolit toksik, dan respon toksik
tergantung pada tingkat produksi metabolit toksik.
Dengan demikian, respon toksik yang diberikan oleh
bahan kimia yang kritis dipengaruhi oleh tingkat
penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.

kesimpulan
Manusia berada dalam kontak terus-menerus dengan
agen toksik. Tergantung pada sifat fisik dan kimianya,
agen toksik dapat diserap oleh saluran pencernaan,
paru-paru, dan / atau kulit. Banyak bahan kimia
memiliki toksisitas yang melekat sangat rendah
tetapi harus diaktifkan dengan biotransformasi
menjadi metabolit toksik, dan respon toksik
tergantung pada tingkat produksi metabolit toksik.
Dengan demikian, respon toksik yang diberikan oleh
bahan kimia yang kritis dipengaruhi oleh tingkat
penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.