12

11
1
10

2
A
3

HORMON
STEROID

8
7

17
D

5
4

13

14

16
15

HORMON STEROID

I.
II.
III.

Hormon = zat yg dihasilkan kelenjar endokrin, dg

fungsi mengatur fungsi fisiologis organ dalam tubuh.
Umumnya berstruktur kompleks , hingga sukar
diisolasi ataupun disintesa.
Atas dasar struktur dibedakan :- Hormon steroid dan
- Hormon Non-Steroid
PENAMAAN DAN PENOMORAN HORMON
STEROID
MODIFIKASI STRUKTUR
KLASIFIKASI

I.

PENAMAAN DAN PENOMORAN HORMON STEROID

1. Struktur dasar :

12
11
1
10

2
A
3

17
D

14

16
15

5
4

13

2. Konfigurasi gugusan:
- konfigurasi beta () digambarkan dengan garis tebal
- konfigurasi alfa () digambarkan dengan garis putus
CH3

CH3

-metil

- metil

3. Dasar penamaan
Penamaan didasarkan atas senyawa asalnya (cholistan, androstan,
pregnan dan estran ):

OH

ANDROSTAN

TESTOSTERON
( 17--HIDROKSI 4-ANDROSTEN 3-ON)

CH3

CH2OH

CH2

C
C

O
OH

O
C

PREGNAN

KORTISON (17,21-DIHIDROKSI 4-PREGNEN-3,11,20-TRION)

OH
C

HO

ESTRAN

ESTRADIOL
(1,3,5(10)-ESTRATRIEN-3,17-DIOL)

4. Ikatan rangkap
-Ikatan rangkap yang menghubungkan 2 atom C yg berurutan, ditunjukkan
dengan nomor atom yg lebih rendah. 5-Androsten : ikatan rangkap C 5 dan
C6 (= 5 Androsten)
-Jika tidak berurutan, disebutkan kedua nomor atom. 8(14)-Androsten:
ikatan rangkap C8 dan C14 (= 8(14) Androsten)
5. Pada umumnya posisi C-10 dan C-13 ada substitusi metil, sedang pada
C-17 ada substitusi dg maksimum 2 atom C dengan atom O

II. MODIFIKASI STRUKTUR

-Untuk merubah sifat farmakokinetik senyawa steroid dapat dibuat lebih larut dlm
lemak atau dlm air dgn membuat senyawa ester pd gugus hidroksil.
- Derivat yg larut dlm lemak untuk memperlambat pelepasan obat serta
memperbaiki penyerapan kulit. Derivat yg larut dlm air untuk injeksi.
O

OH

O
C

TESTOSTERON

ESTER; menaikkan kelarutan dalam lemak

CH2OH
C

H2C

(CH2)2 C

ONa

C
C
C

PREDNISON Na-SUKSINAT, larut dlm air

(GARAM DARI ESTER)

PREDNISON

III. KLASIFIKASI
Secara garis besar dibagi : A. Hormon Kortikosteroid
B. Hormon Kelamin (Seksogen)
A. Hormon Kortikosteroid :

- Adrenokortikal
- Adrenokortikoid

Secara alamiah dihasilkan oleh bagian korteks kelenjar anak ginjal

(terutama aldosteron dan hidrokortison )

Sekarang banyak dibuat secara sintetik atau semisintetik.

1. KLASIFIKASI:
Sesuai fungsi utamanya dibagi menjadi 2 golongan:
-

Glukokortikoid, yg berfungsi mengendalikan produksi glukogen dari

protein (mis: kortison)

Mineralkortikoid, yg berfungsi mengendalikan ekskresi Na,K,dan air

oleh ginjal ( mis: Aldosteron)

Atas dasar sifat retensi terhadap garam , dikelompokkan:

(a) Mineralkortikoid ( retensi garam tinggi); cont: Aldosteron,
Desoksikortikosteron, Fludrokortison
(b) Glukokortikoid retensi garam sedang ; cont: Kortison,Hidrokortison,
Prednison, Prednisolon.
(c) Glukokortikoid retensi garam rendah; cont : Deksametason, Triamsinolon,
Betametason.

2. Penggunaan dalam terapi

-

Terutama sifat glukokortikoid, termasuk anti-inflamasi dan anti-alergi

Penggunaan jangka panjang menyebabkan gejala hipertensi, edema

dan moon-face

Mineralokortikoid unt penyakit Addisoni, hipoglikemia, hipotensi,

berat badan berkurang.

3. Hubungan struktur dan aktivitas:

3. Hubungan struktur dan aktivitas:

(a) Substitusi yg menaikkan aktivitas antiinflamasi glukokortikoid :
1-dehidro (1) ; 6--fluoro
(b) Substitusi yg menurunkan aktivitas mineralokortika:

16-hidroksi ; 16 dan 16 -metil ; 17 -ketol

( c) Substitusi yg menaikkan sifat glukokortikoid dan mineralokortikoid ;
9 -fluoro ; 9 -kloro ; 2 - metil

4. Produk yang penting:

a. Mineralokortikoid (retensi garam tinggi):

(1) Desoksi kortikosteron asetat (DOCA)
(2) Fludrokortison
(3) Aldosteron
STRUKTUR :

H2 C

CH 3

Senyawa ester,
dibuat scr
sintetik ;
preparat : tablet,
injeksi dlm minyak

H 2C

Ester lain:
PIVALAT

CH 2OH
O

DESOKSI KORTIKOSTERON ASETAT /DOCA

H2C

CH 3

CH
C

HO

OH
HO
C

F
O

FLUDROKORTISON

Senyawa ester , dibuat sintetik

preparat : tablet

ALDOSTERON

Mineralokortikoid alami; ada guigus

aldehid, bersifat reduktor
( mereduksi Ag-amoniakal )

b. Glukokortikoid retensi garam sedang

(1) Kortison :
-

Sintesa total atau semisintesa dari progesteron,

ergosterol, sapogenin

CH 2OH
C
C

Gugus 11-keto tidak bentuk oksim dg hidroksilamin

dan tidak bentuk fenilhidrazon dgn fenilhidrazin
Gugus 17-hidroksi kurang reaktif , tetapi gugus 21hidroksi segera bentuk ester dg asam organik
(kortison asetat)
Preparat : tablet, injeksi

O
OH

O
C

KORTISON

(2) Hidrokortison ( Kortisol ):

-

CH 2OH

Hormon utama yg dikeluarkan korteks adrenal atau

dibuat dg mereduksi kortison asetat setelah 3-keto
dan 20-keto dilindungi dg fenilhidrazon

Didalam tubuh kortison dapat diubah menjadi

hidrokortison atau sebaliknya

Dikenal bentuk : ester asetat,valerat, Na-suksinat,

Na-fosfat. Preparat : tablet, salep.

C
C
HO
C

HIDROKORTISON / KORTISOL

O
OH

CH 2OH

(3) Prednisolon

-11 , 17,21- Trihidroksi pregnan -1-4 dien

3,20-dion

OH

HO
C

- Merupakan 1-dehidro analog hidrokortison

- Dibuat secara mikrobiologis dari
hidrokortison
- Dalam perdagangan dikenal beberapa
bentuk ester : asetat , suksinat, Na-fosfat
untuk injeksi

PREDNISOLON

CH 2OH

- Preparat : tablet, salep, injeksi.

C
C
O

(4) Prednison

-17 ,21-Dihidroksi pregnan-1,4-dien

3,11,20-trion
- Merupakan 1-Dehidro analog kortison
- Preparat : tablet

PREDNISON

O
OH

CH 2OH

c. Glukokortikoid retensi garam rendah

(1) Metil prednisolon

-

Adanya -metil pada C-6 menaikkan sifat

glukokortikoid.

Dalam perdagangan dikenal garam Na ester

suksinat.

OH

HO
C

METIL PREDNISOLON

CH 3
CH 2OH

(2) Triamsinolon
-

Senyawa 9 - Fluoro 16 hidroksi

prednisolon
Gugus 16 hidroksi menghilangkan sifat
retensi garam yg tidak diinginkan, meskipun
diikuti penurunan sifat antiinflamasi
Sifat antiinflamasi dtingkatkan dg
pembentukan senyawa ketol, misal;
Triamsinolon asetonat (topikal)

OH

HO

OH

F
O

TRIAMSINOLON

CH 3

O
C
O

CH 3

ASETONAT

CH 2OH

(3) Fluosinolon

C
C

-Adanya 6 Fluoro meningkatkan sifat

OH

HO

antiinflamasi

OH

- Untuk penggunaan topikal digunakan

bentuk asetonat

F
O

FLUOSINOLON

F
CH 2OH

(4) Betametason

C
C

-Adanya 9 Fluoro naikkan sifat

HO

glukokortikoid, tetapi juga retensi garam

OH
CH 3

-Adanya 16 -metil menetralkan sifat

retensi garam, tetapi menurunkan sifat
antiinflamasi
- Diedarkan dalam bentuk : ester valerat,
asetat, benzoat, Na-fosfat

F
O

BETAMETASON

CH 2OH
C
C
HO

(5) Deksametason

O
OH
CH 3

- Merupakan 16 epimer dari Betametason

(16 - metil )

- Dalam bentuk ester asetat, Na fosfat

O

DEKSAMETASON

HORMON KELAMIN
Merupakan turunan steroid; molekulnya bersifat planar dan tidak lentur.
Kerangka dasarnya : siklopentanaperhidrofenantren yang bersifat
kaku (rigid).
3 aspek stereokimia H.kelamin yang penting diketahui karena dapat
mempengaruhi aktivitas :
1. Letak gugus pada cincin; aksial atau ekuatorial.
2. Posisi gugus pada bidang; konfigurasi dan ; dan isomer cis atau
trans.
3. Konformasi cincin sikloheksan; bentuk kursi atau perahu.
Hormon kelamin dibagi 4; yaitu :
1.
Hormon androgen
2.
Hormon estrogen
3.
Hormon progestin
4.
Obat kontrasepsi

1.

Hormon Androgen
seperti : testosteron dan dihidrotestosteron dihasilkan oleh testis; dan
dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis
dan ovarium.
Pada laki-laki hormon androgen mpy bbrp fungsi fisiologis; yaitu :
- mengontrol dan perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin.
- Mempengaruhi kemampuan penampilan seksual.
- Pertumbuhan tulang rangka dan otot rangka.
- Merangsang perkembangan masa pubertas.
Pengobatan : - Hipogonadisme; hipopituitarisme ketidakcukupan
hormon pada laki-laki
- Impotensi
- Osteoporosis
- Tumor payudara
- Anabolik steroid (meningkatkan pertumbuhan pada
anak-anak). Sering disalahgunakan ; misal : doping
bagi olahragawan.

Berdasarkan aktivitas H. androgen dibagi menjadi dua kelompok :

1.
Senyawa androgenik; contoh : Tetosteron; metiltestosteron;
fluoksimesteron; mesterolon; dan metandrostenolon
2.
Senyawa anabolik; contoh : oksimetolon; stanozolol; nandrolon; dan
etilestrenol
Struktur umum :

Testosteron

Struktur beberapa turunan testosteron :

Hubungan struktur aktivitas :

a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas
androgenik.
b. Gugus 17-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan reseptor;
oleh karena lebih aktif dibandingkan 17-hidroksi.
c. 17-metiltestosteron lebih aktif dibanding 17-etiltestosteron
d. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik; kecuali
substitusipada atom C4 dan C9. Contoh : Fluoksimesteron (aktivitas androgenik
5-10 kali > testosteron. Analog testosteron : mesterolon dan
metandrostenolon. Metandrostenolon mempunyai aktivitas androgenik sama
dengan testosteron.

e. Hilangnya gugus metil pada C19 (19-norandrogen) meningkatkan

aktivitas metabolik. Contoh : nandrolon (nortestosteron) dan
etilestrenol.

f. Adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon); akan memperlemah

efek androgenik; demikian pula terhadap efek estrogenik dan
progestogenik.

Contoh senyawa androgenik :

1.
Metiltestosteron
2.
Testosteron enantat (testoviron-depot); testosteron propionat
3.
Fluoksimesteron (halotestin)
4.
Mesterolon (Proviron)
5.
Metandrostenolon (Neo Anabolene; Dianabol)
Contoh senyawa anabolik :
1.
Etilestrenol (Orgabolin)
2.
Nandrolon fenilpropionat (Durabolin); nandrolon dekanoat (Decadurabolin)
3.
Stanozolol (Winstrol)

2. Hormon estrogen
Estrogen H. kelamin wanita; diproduksi oleh ovarium; plasenta; dan
korteks adrenalis. Pada laki-laki diproduksi oleh testis dan
korteks adrenalis.
Hormon estrogen alami pada manusia estradiol; estron; dan estriol
Estradiol dikeluarkan oleh ovarium

estron
dehidrogenasi

estriol.
metabolisis

Pengobatan : 1. Ketidaknormalan sistem reproduksi wanita

2. Karsinoma tumor prostat dan payudara
3. Kontrasepsi oral dikombinasi H. progestin
4. dismenorhu; amenorhu; endometriosis; menstruasi tidak
normal; osteoporosis; kegagalan pengembangan ovarium;
mengontrol sindrom sesudah menopause.

Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi :

A. Estrogen steroid
1. Estrogen alami. Contoh : estradiol; estriol; dan estron
2. Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat; estradiol
dipropionat; estradiol valerat; estradiol sipionat; dan estradiol
enantat.
3. Estrogen terkonjugasi. Contoh : senyawa estrogen terkonjugasi
4. Turunan semisintetik. Contoh : asam doisinolat; etinilestradiol;
mestranol; dan kuinestrol.
B. Estrogen non steroid (estrogen sintetik)
Contoh : benzestrol; dienestrol; dietilstilbestrol; heksestrol; klorotrianisen
dan metalenestril.
C. Antiestrogen (antagonis estrogen)

A.

Estrogen Steroid
mengandung inti steroid; contoh : estron; estriol; estradiol;
etinilestradiol; mestranol dan kuinestrol.
Hubungan struktur aktivitas :
a. Allen dan Doissy; mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawasenyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik; yaitu
estron; estriol dan 17-estradiol. Penelitian lebih lanjut
menunjukkan bahwa 17-estradiol mempunyai aktivitas estrogenik 3
kali > estron dan 6 kali > estriol.

b. Pemasukan gugus OH pada posisi C6; C7 dan C11 menurunkan

aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH); cincin D dari
estron akan pecah asam doisinolat (aktivitas estrogenik > estron).
Menunjukkan cincin D kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik.

Contoh H. estrogen steroid :

1.
Estrogen terkonjugasi alami (Premarin); mengandung campuran
sodium estron sulfat (50-60%) dan sodium ekuilin sulfat (20-35%);
didapat dengan cara ekstraksi urin kuda hamil.
2.
Estradiol. Umumnya digunakan dalam bentuk ester benzoat; valerat;
sipionat atau dipropionat.
3.
Etinilestradiol (Lynoral)
4.
Mestranol; adalah bentuk 3-metilester dari etinilestradiol. Digunakan
sebagai kontrasepsi oral; dikombinasi dengan progestin seperti
noretindron.
B. Estrogen Non Steroid
Tidak mengandung inti steroid. Contoh : dietilstilbestrol; heksestrol;
benzestrol; dienestrol dan klorotrianisen.

Hubungan struktur aktivitas turunan dietilstilbestrol

1. Yang aktif sebagai estrogenik bentuk isomer trans; bentuk isomer cis
aktivitasnya rendah.

2. Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktivitas estrogenik;

penggantian dengan gugus lain menurunkan aktiviitas secara drastis.
3. Aktivitas maksimum dicapai bila R3 dan R4 adalah gugus etil;
pengurangan atau penambahan jumlah atom C menurunkan aktivitas
estrogenik.

Struktur dan aktivitas estrogenik turunan dietilstilbestrol

C. Antiestrogen (antagonis estrogen)

Adalah senyawa yang digunakan sebagai perangsang ovulasi karena
mempunyai efek langsung terhadap hipotalamus dalam
meningkatkan produksi Folicle Stimulating Hormone (FSH).
Contoh :
1. Klomifen sitrat (Profertil; Mestrolin)
Untuk pengobatan ketidaksuburan pada wanita (infertilitas;) dan
pengobatan oligosperma pada pria.

2. Human Menopausal Gonadotropin (HMG)

Adalah ekstrak yang diperoleh dari kelenjar pituitari manusia atau dari
urin wanita postmenopause. Untuk pengobatan infertilitas pada
wanita dan oligosperma pada pria.

3. Hormon Progestin
Adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah dihasilkan oleh korpus
luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami adalah
progesteron hasil biosintesis kolesterol.
Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi dua kelompok; yaitu :
turunan progesteron dan turunan testosteron.
a. Turunan progesteron
1. Progestin alami dan esternya; contoh : progesteron dan
hidroksiprogesteronkaproat.
2. Turunan progesteron; contoh : klormadinon asetat; didrogesteron;
medroksiprogesteron asetat dan megestrol asetat.
3. Turunan 19-norprogesteron; contoh : amadinon asetat dan
nomegestrol asetat.
b. Turunan testosteron
1. Turunan testosteron; contoh : dimetisteron dan etisteron
2. Turunan 19-nortestosteron; contoh : alilestrenol; etinidiol diasetat;
levonorgestrel; linestrenol; noretindron; noretinodrel; norgestrel dan
kuingestanol asetat.

Hormon progestin yang sering digunakan sebagai oral kontrasepsi

dalam bentuk kombinasi dengan H. estrogen adalah : noretindron;
levo-norgestrel; etinodiol diasetat dan linestrenol.
Contoh :
1.
Noretindron (noretisteron = Primolut N)
2.
Norgestrel; mempunyai aktivitas penghambatan ovulasi >
noretindron dan juga mempunyai efek androgenik. Digunakan untuk
kontrasepsi oral dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan
etinilestradiol; untuk mengontrol kelainan menstruasi atau
pengobatan endometriosis. Levo-norgestrel (1-Norgestrel) adalah (-)enantiomer; aktivitasnya 2 kali > campuran rasematnya (norgestrel).
3.
Etinodiol diasetat; terutama digunakan untuk kontrasepsi oral
dikombinasi dengan etinilestradiol.
4.
Linestrenol (endometril)
5.
Alilestrenol (Gestanon); digunakan untuk mencegah keguguran dan
memelihara kehamilan.
6.
Gestrinon (Dimetriose)

4. Obat Kontrasepsi
Mekanisme kerja : Siklus menstruasi dikontrol oleh Luteinizing Hormone
(LH) dan Follicle Stimulating Hormone (FSH) berasal dari berasal
dari adenohipofisis; 2 hormon hipotalamus; FSH Released Factor
(FRF) dan gonadorelin (GnRH) ovarium dan saluran reproduksi.
FRF dan GnRH dapat merangsang pengeluaran LH dan FSH dari
adenohipofisis; sedangkan LH dan FSH merangsang ovarium
memproduksi H.estrogen dan progestin.
Hubungan antara hipotalamus; kelenjar pititari; ovarium dan saluran
reproduksi pada siklus menstruasi.

Hari pertama menstruasi kadar estrogen dan progestin dalam plasma

rendah. FH dan FSH meransang beberapa folikel ovarium
berkembang lebih cepat dibanding yang lain.
Sesudah beberapa hari hanya satu folikel yang berkembang terus.
Folikel tersebut mulai memproduksi estrogen yang dapat menyebabkan
penebalan endometrium uterus.
Setelah 14 hari kadar LH; FSH dan estrogen dalam plasma mencapai
maksimum. Peningkatan kadar LH folikel pecah; melepaskan ovum
yang masak dan folikel berubah menjadi korpus luteum mengeluarkan
progesteron dan estrogen.
Peningkatan kadar progesteron dan estrogen menhambat kerja
hipotalamus dan adenohipofisis melalui mekanisme proses
penghambatan kemabali (Feed back mechanism) dan merangsang
pembentukan endometrium uterus.
Hari ke-25 bila tidak terjadi fertilisasi; produksi hormon menurun
terjadi menstruasi.

Kadar hormon ovarium dan gonadotropin dalam plasma selama siklus

seksual wanita normal.

Cara kerja H. progestin dan estrogen sebagai

kontrasepsi :
Mencegah proses ovulasi dengan cara menekan
produksi LH dan FSH melalui mekanisme
proses penghambatan kembali.
Bentuk sediaan obat kontrasepsi :
1. Tablet kombinasi H.progestin dan estrogen
2. Tablet hormon progestin
3. Injeksi H. progestin
4. Implant H.progestin dan
5. spermisida pada vagina

Ad.1
Digunakan secara oral selama 21-22 hari; diikuti dengan 6-7 hari tablet
plasebo. Tablet diberikan pada hari ke-5 sp hari ke-25 dari siklus
menstruasi.
Contoh kombinasi H.progestin dan estrogen pada kontrasepsi oral (Tabel):

Ad.2 Tablet tunggal H. progestin (pil mini)

Digunakan secara oral; setiap hari satu tablet.
Contoh :
1.
Linestrenol 0.5 mg (Exluton)
2.
Noretindron 0.35 mg (Micronor)
3.
Norgestrel 0.075 (Ovrette)

Ad.3 Injeksi H.progestin

Diberikan secara IM dan efektif selama 3-6 bulan
Contoh :
1.
suspensi medroksiprogesteron asetat 150 mg (Depo-Provera)
2.
Noretindron enantat 200 mg dalam larutan minyak (Noristerat)
Ad. 4 Implant H. progestin
Digunakan secara subdermal dan efektif selama 5-7 tahun.
Contoh : Levo-norgestrel 36 mg (Norplant)

Ad. 5 Spermisida pada vagina

Digunakan secara setempat dengan cara dimasukkan ke
vagina.Spermisida dapat membunuh spermatozoa sehingga
mencegah pembuahan ovum.
Dipasarkan dalam bentuk sediaan krim; jeli; supositoria.
Ada tiga kelompok spermisida vagina :
1.
Senyawa asam; contoh : turunan fenol; asam borat dan asam tartrat
2.
Bakterisida; contoh : amonium kuartener dan fenil merkuri nitrat
3.
Surfaktan; contoh : lauret; nonoksinol dan oktoksinol