Stability of Drug(s) Bu Iin

Bartolomeus Widyasta
128114115
Margareta Novi Wijayanti
128114117
Medaliana Hartini
- 128114118
Desion Sudi
- 128114121
Vinsensia Septima Ria Yovita 128114123
Maria Faustina Sari
- 128114125

ICH Q1A(R) stability testing of new drug substances and products

disebut parent guideline (petunjuk induk)

Mendeskripsikan

kapan

dan

bagaimana

ekstrapolasi

dapat dipertimbangkan ketika mengusulkan sebuah retest

period untuk sebuah senyawa obat ataupun self life dari
produk obat yang melampaui periodenya yang di-cover
oleh data yang tersedia dari studi stabilitas dibawah
kondisi penyimpanan jangka panjang

Petunjuk evaluasi dan analisis statistik dari data stabilitas

tersedia pada parent guideline.

Taraf kepercayaan 0,25

Parent Guideline berisi sedikit detail dan tidak mengkover

berbagaimacam faktor yang terlibat dalam sebuah studi desain
penuh atau pengurangan (full-or-reduced design).

Guideline ini menyediakan rekomendasi pada penetapan

retest period dan self lives untuk senyawa obat dan
produk obat yang dimaksudkan untuk disimpan pada
atau dibawah room temperature*

*Note:

Istilah

room

temperature

merujuk

pada

lingkungan biasa pada umumnya dan bukan suhu

penyimpanan yang tertera pada lebel kemasan

General principles
Data presentation
Extrapolation
Data evaluation for retest period or self life estimation for drug substances or
products intended forroom temperature storage
No significant change at accelerated condition
Significant change at accelerated condition
Data evaluation ro retest period or self life estimation for drug substances or products
intended for storage below room temperature
Drug substances or products intended for storage in a refrigenerator
Drug substances or products intended for storage in a freezer
Drug substances or products intended for storage below -200C
Generat statistical approaches

Tujuan dari studi stabilitas dengan dasar minimum pengujian dari 3

batches

dari

senyawa

obat

atau

produk

obat

adalah

untuk

menetapkan retest period dan self live dan instruksi penyimpanan

yang dapat diterapkan untuk seluruh batch hasil produksi dan
pengemasan yang akan datang dalam keaadaan atau situasi yang
mirip

Derajat variabilitas dari suatu batch akan berefek pada kepercayaan

bahwa sebuah batch produksi selanjutnya akan tetap berada di dalam
kriteria yang dapat diterima pada retest period dan self live .

Informasi stabilitas harus mencakup fisik, kimia, dan uji

mikroba, termasuk juga atribut tertentu dari bentuk
sediaan (misalnya kecepatan disolusi untuk sediaan oral
padat)

Pada

umumnya,

(misalnya:

kadar

atribut

kuantitatif

logam,

produk

kimia

tertentu

degradasi,

dan

kandungan pengawet) untuk senyawa ataupun produk

dapat diasumsikan mengikuti orde 0 dalama masa
penyimpanan jangka panjang.

Seluruh data yang didapat harus dipresentasikan dalam

sebuah format yang tepat (misalkan: bentuk tabel,
grafik, naratif)

Hasil uji quantitative yang didapat dilaporkan sebagai

yang terukur (misalnya: analisis kadar logampercent of
label claim)

Ekstrapolasi adalah praktek menggunakan himpunan

data yang diketaui untuk menduga tentang data yang
akan datang

Ekstrapolasi untuk memperpanjang retest period atau

self

life

diluar

periode

dikover

oleh

data

dengan

penyimpanan yang lama dapat diajukan pada aplikasi,

khususnya jika tidak ada perubahan yang signifikan
dilakukan observasi pada kondisi dipercepat

Jika dimana tidak terjadi peribahan

signifikan yang terjadi pada kondisi
dipercepat, periode pengujian ulang
tergantung

pada

lamanya

penyimpanan secara alami and data

penyimpanan yang dipercepat

Senyawa obat mungkin akan tetap baik dalam kriteria yang

dapat diterima untuk atribut selama retest period / self life
yang diusulkan
Retest period yang diusulkan dapat dilakukan hingga 2x,
tapi tidak boleh lebih dari 12 bulan diluar periode yang
dicakup oleh data jangka panjang

Statistical analysis of the long-term data can be useful in

establishing a retest period of self-life

Perbedaan dalam stabilitas diobservasi antara batch atau antara

faktor lain (kekuatan, ukuran kemasan, dan atau isi kemasan) atau
faktor kombinasi (kekuatan oleh ukuran kemasan dan atau isi
kemasan) yang menghalangi penggabungan data, retest period
yang diusulkan seharusnya tidak melebihi periode terpendek
didukung oleh, setiap batch, faktor lain, atau kombinasi faktor

Data not Amenable to

Statistical Analysis
Long-term data tidak disetujui

Data Amenable to Statistical

Analysis

Long-term

data

analisis

pendukung

relevan

analisis yang dilakukan, perluasan

disediakan
Retest period yang diusulkan
mencapai 1,5x, tapi tidak boleh
lebih dari 6 bulan diluar periode
yang dicakup oleh data jangka
panjang

dari ekstrapolasi harus sama dengan

ketika

data

tapi

tidak

tidak

untuk

untuk analisis statistik, tapi data

yang

statistik

disetujui

ada

disetujui

untukanalisis statistik
Jika analisiis statistik dilakukan,
retest
period
yang
diusulkan
mencapai 2x, tapi tidak boleh lebih
dari 12 bulan diluar periode yang
dicakup oleh data jangka panjang

Perubahan signifikan terjadi pada kondisi dipercepat, retest

periode & shelf life tergantung pada hasil pengujian
stabilitas.

Retest periode & Shelf life tidak boleh melebihi periode

yang dicakup oleh data jangka panjang

Penyimpanan pada Lemari pendingin

o Tidak ada perubahan yang signifikan pada kondisi dipercepat
o Perubahan Siginifikan pada kondisi dipercepat

Retest periode & shelf life data jangka panjang

Pengujian pada batch tunggal pada suhu tinggi untuk
mengetahui efek jangka pendek ketika pengiriman atau
penanganan.

Data obat atau produk yang ditujukan untuk penyimpanan

dibawah -20oC dilakukan periode tes ulang untuk
mengetahui seberapa lama umur (tahan) untuk disimpan

Tujuan
menetapkan, dengan tingkat kepercayaan
yang tinggi, retest period atau self life selama atribut
kuantitatif akan tetap dalam kriteria penerimaan untuk
semua batch masa mendatang yang diproduksi, dikemas,
dan disimpan dalam kondisi yang sama.

Analisis regresi

pendekatan yang tepat untuk

mengevaluasi data stabilitas untuk
atribut kuantitatif dan
menetapkan retest period atau self

life

Pendekatan

memperkirakan retest period atau

self life untuk batch
tunggal,batch individu,
atau beberapa batch bila
dikombinasikan
setelah uji statistik yang sesuai

Pendekatan statistik yang dapat dilakukan :

Untuk menentukan apakah data semua batch mendukung
usulan retest period atau shelf life
Untuk menentukan apakah data dari batch yang berbeda
dapat digabung menjadi satu keseluruhan dari satu retest
period atau shelf life (testing for poolability)

Jika tiap batch memiliki estimasi retest period atau shelf life
yang lebih panjang dari yang diusulkan maka usulannya
diterima. Jika ada satu atau lebih yang lebih pendek dari
usulan maka perlu dilakukan poolability test untuk
menentukan apakah batch-batch tersebut dapat digabung
untuk mendapatkan estimasi retest period atau shelf life
yang lebih panjang atau tidak

Analysis of covariance (ANCOVA)

Untuk melihat perbedaan slope dan intercept dari regresi
linier tiap batch nya pada significant level 0,25.

Jika ada perbedaan signifikan pada slope maka data semua

batch tidak boleh digabung.
Jika ada perbedaan signifikan pada intercept tapi tidak ada
perbedaan signifikan pada slope maka data dapat digabung
dengan tujuan mengestimasi slope.
Jika tidak ada perbedaan signifikan baik pada slope maupun
intercept maka data semua batch dapat digabung.

Contohnya jika dimungkinkan dapat ditentukan acceptable

difference pada slope atau mean retest period atau shelf
life antar batch yang dapat digunakan untuk
mendeterminasi data poolability
Tetapi prosedur tersebut harus didefiniskan, dievaluasi dan
di justifikasi secara prospektif, dimana agar sesuai dengan
aturan yang berlaku.
Uji dalam bentuk simulasi dapat juga digunakan jika
memungkinkan, untuk mendemonstrasikan data statistik
prosedur alternatif appropiate

Determinasi data dari semua kombinasi faktor yang

mendukung shelf life usulan
Menguji poolability untuk mendeterminasi apakah data dari
faktor kombinasi yang berbeda dapat dikombinasikan untuk
sebuah pengestimasian shelf life tertentu. (single shelf life)

Untuk mengetahui apakah shelf life estimasi lebih lama dari

shelf life yang di usulkan
Menggunakan model di B.3.2.2.1 dan shelf life harus
diestimasi pada tiap level dari tiap faktor dan kombinasi
faktor

Jika semua estimasi shelf life original model lebih lama

diterima dan pemodelan lanjutan tidak perlu dilakukan
Jika satu atau lebih lebih pendek maka B.3.2.2.1

Data stabilitas dari kombinasi faktor-faktor yang berbeda

sebaiknya tidak dikombinasikan kecuali ada data uji
statistik yang mendukung untuk poolability

Dapat digunakan jika tiap kombinasi faktor terpisah (tidak

saling berkaitan)
Contoh jika sebuah produk tersedia dalam 2 kekuatan dan 4
ukuran yang berbeda, maka 8 set data dari kombinasi 2x4
kekuatan-ukuran dapat di analisis 8 shelf life terpisah
Jika hanya 1 shelf life yang diinginkanadalah yang paling
pendek

Jika semua faktor dan kombinasi faktor diuji poolability dan

dapat dikombinasikan biasanya akan didapat single shelf
life yang lebih panjang karena tingkat kepercayaan menjadi
lebih sempit dengan meningkatnya data akibat kombinasi
faktor.

Tujuan: mengetahui data dapat di kombinasi atau tidak

Dapat digunakan untuk uji perbedaan slope dan intersep
regresi linier diantara faktor-faktor dan kombinasi faktor
Model statistik harus termasuk intersep dan slope terms
dari semua efek dan interaksi efek dan sebuah term yang
menggambarkan random error dari pengukuran
jika interaksi tertinggi keciltidak perlu
Jika data dari sediaan jadi sebelum dikemas maka intersep
kemasan dapat dikeluarkan dari model

Biasanya dilakukan dengan urutan yang sesuai

Slope terms sebelum intersep terms||dan interaction effects
sebelum main effects
Contohnya dimulai dengan slope termsintercept terms
dari interaksi tertinggi dan dilanjutkan slopeintercept
terms dari main effects.
Semua uji harus dilakukan pada tingkat kepercayaan yang
sesuai
0.25 batch-related terms
0.05 non-batch-related terms

dapat dikombinasikan shelf life baca Section B.1

tidak dapat dikombinasikan ada 2 alternatif
1. Shelf life lain di estimasi dari tiap level faktor-faktor dan
dari kombinasi faktor yang tersisa dalam model
2. Sebuah shelf life tunggal dapat diestimasi berdasarkan
shelf life terpendek diantara seuma level faktor dan
kombinasi faktor yang tersisa dalam model

Prosedur yang sesuai untuk menilai ekuivalensi pada slope

atau pada rata-rata shelf life dapat digunakan untuk
menentukan data poolabilitiy.
Prosedur tersebut harus didefinisikan secara prospektif,
dievaluasi, terjastifikasi benar dan apabila telah sesuai,
dibahas dengan otoritas .

Drug product tersedia dalam tiga kekuatan (S1, S2, dan S3)
dan tiga ukuran wadah (P1, P2, dan P3) dan berdasarkan
bracketing design di mana hanya dua ukuran wadah
ekstrim (P1 dan P3) yang diuji, enam set data dari 3x2
kombinasi kekuatan-ukuran akan diperoleh.

Bracketing design mengasumsikan bahwa stabilitas kekuatan

atau ukuran intermediate direpresentasikan oleh stabilitas pada
kondisi ekstrim. Jika analisis statistikal menunjukkan bahwa
stabilitas pada kekuatan atau ukuran ekstrim berbeda, maka
setidaknya kekuatan atau ukuran intermediate tidak lebih stabil
daripada kekuatan atau ukuran ekstrim.

Desain matrixing hanya sebagian kecil dari jumlah total sampel yang
diuji pada setiap titik waktu tertentu.
Penting untuk memastikan bahwa semua faktor dan kombinasi faktor
yang dapat berdampak pada estimasi shelf life telah diuji dengan
tepat.
Untuk interpretasi bermakna dari estimasi hasil studi dan shelf life,
asumsi tertentu harus dibuat dan dibenarkan. misalnya,asumsi bahwa
stabilitas sampel yang diuji merupakan stabilitas semua sampel harus
valid.
Jika desain tidak seimbang, beberapa faktor atau faktor interaksi
mungkin tidak diduga. Selanjutnya untuk berbagai tingkat kombinasi
faktor untuk poolable, mungkin harus diasumsikan bahwa faktor
interaksi yang lebih tinggi dapat diabaikan.

Analisis statistik harus secara jelas mengidentifikasi

prosedur dan asumsi yang digunakan.
Saat bracketing dan matrixing dikobinasikan dalam satu
desain, prosedur statistik yang dideskripsikan pada
Section .3 dapat diaplikasikan.