RADICAL PROSTATECTOMY VERSUS WATCHFUL WAITING IN

EARLY PROSTATE CANCER

Anna Bill-Axelson, M.D., Lars Holmberg, M.D., Ph.D., Mirja Ruutu, M.D., Ph.D., Michael
Haggman, M.D., Ph.D., Swen-Olof Andersson, M.D., Ph.D., Stefan Bratell, M.D., Ph.D., Anders
Spangberg, M.D., Ph.D., Christer Busch, M.D., Ph.D., Stig Nordling, M.D., Ph.D., Hans Garmo,
Ph.D., Juni Palmgren, Ph.D., Hans-Olov Adami, M.D., Ph.D., Bo Johan Norlen, M.D., Ph.D., and
Jan-Erik Johansson, M.D., Ph.D., for the Scandinavian Prostate Cancer Group Study No. 4

ABSTRAK
Latar Belakang
Pada tahun 2002, kami melaporkan hasil awal dari percobaan membandingkan
radikal prostatektomi dengan watchful waiting dalam pengelolaan kanker prostat
dini. Setelah kurang lebih tiga tahun follow up, kami melaporkan hasil perkiraan
10 tahun.
Metode
Dari Oktober 1989 hingga Februari 1999, 695 laki-laki dengan kanker prostat dini
(rata-rata umur 64,7 tahun) secara acak dilakukan radikal prostatektomi (347 lakilaki) dan watchful waiting (348 laki-laki). Follow up akan selesai dilakukan
hingga tahun 2003, dengan mengabaikan evaluasi penyebab kematian. Titik akhir
primer adalah kematian akibat kanker prostat, sedang titik akhir sekunder
kematian dengan menilai dari beberapa penyebab yaitu metastasis dan progresi
lokal.
Hasil
Selama rata-rata 8,2 tahun follow up, 83 laki-laki pada kelompok bedah dan 106
laki-laki pada kelompok watchful waiting mengalami kematian (P=0,04). Ada 30
dari 347 laki-laki yang dilakukan operasi (8,6 persen) dan 50 dari 348 laki-laki
dilakukan watchful waiting (14,4 persen), mengalami kematian akibat kanker
prostat. Perbedaan kumulatif dari insiden kematian akibat kanker prostat

meningkat dari 2,0 persen setelah 5 tahun menjadi 5,3 persen setelah 10 tahun,
untuk risiko relatif sebesar interval 0,56 (dengal interval kepercayaan 95%, 0,360,88; P=0,01 dengan uji Gray). Untuk metastasis jauh, peningkatan yang sesuai
adalah dari 1,7 hingga 10,2 persen, untuk risiko relatif pada kelompok bedah 0,60
(dengan interval kepercayaan 95%, 0,42-0,86; P=0,004 dengan uji Gray), dan
untuk progresi lokal, kenaikan dari 19,1 hingga 25,1 persen, untuk resiko relatif
adalah 0,33 (dengan interval kepercayaan 95%, 0,25-0,44; P<0,001 dengan uji
Gray).
Kesimpulan
Radikal prostatektomi menurunkan angka kematian dari kanker prostat,
keseluruhan kematian (overall mortality), dan risiko akibat metastasis dan
progresi lokal dari kanker prostat. Secara keseluruhan perkiraan penurunan risiko
kematian setelah 10 tahun adalah kecil, tetapi dapat mendukung untuk
mengurangi metastasis dan progresi lokal dari kanker prostat.

PENDAHULUAN
Radikal prostatektomi menjadi salah satu prosedur tindakan bedah utama
di berbagai Negara Barat. Di Amerika Serikat sendiri, diperkirakan 60.000 lakilaki menjalani operasi ini setiap tahunnya. Namun, untuk pengetahuan kami,
hanya satu percobaan acak yang memiliki manfaat prostatektomi radikal.
Pada tahun 2002, kami telah mempresentasikan hasil klinis dari penelitian
yang membandingkan antara prostatektomi radikal dengan watchful waiting
dalam pengelolaan kanker prostat dini. Analisis kami didasarkan pada rata-rata
waktu follow up yaitu 6,2 tahun, waktu yang relatif singkat dalam kaitannya
dengan kanker prostat dini. Kami menemukan bahwa perbandingan radikal
prostatektomi dibandingkan dengan watchful waiting mengurangi risiko kematian
akibat kanker prostat sebesar 50 persen dan risiko mestastasis jauh sebesar 37
persen tetapi tidak mengalami penurunan statistik yang signifikan dalam
keseluruhan kematian.
Dan kini hadir sebuah analisis kedua setelah tambahan kurang lebih 3
tahun masa follow up, sesuai dengan protokol penelitian. Tujuan utama kami
adalah untuk menganalisis dua hipotesis : pertama, bahwa penurunan risiko
kematian akibat kanker prostat setelah dioperasi meningkat dari waktu ke waktu
karena bertujuan untuk mencegah tumor metastasis, dan kedua, bahwa radikal
prostatektomi secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup penderita
secara keseluruhan.

METODE
Studi Design
Rincian tentang desain penelitian dan metode telah diterbitkan
sebelumnya. Protokol telah ditetapkan tahun 1988, tersedia dengan teks lengkap
dari artikel ini di www.nejm.org.

Dari tahun 1989 hingga 1999, 695 laki-laki dari 14 pusat di Swedia,
Finlandia, dan Islandia yang terdaftar. Kriteria inklusi adalah umur di bawah 75
tahun; pasien yang baru didiagnosis, belum diobati, kanker prostat masih bersifat
lokal, dilihat dari penjabaran pemeriksaan sitologi atau histologi, dengan stadium
tumor T0d (sekarang telah berganti menjadi T1b), T1, atau T2 (yang sebelumnya
pada tahun 1994 disebut T1c) (Tabel 1); status kesehatan dengan izin
prostatektomi radikal; dan kemungkinan harapan hidup lebih dari 10 tahun.
Tumor harus dibedakan dengan cukup baik menurut definisi yang telah ditetapkan
oleh WHO. Pasien harus melakukan scan foto tulang yang menunjukkan tidak
adanya suatu kelainan dan Prostat Spesific Antigen (PSA) kurang dari 50 ng per
mililiter. Jika diagnosis telah didirikan setelah reseksi transuretral, setidaknya 6
jaringan prostat sudah diperiksa. Setelah informed consent oral diterima dari
memenuhi syarat pasien, mereka secara acak menjalani baik prostatektomi radikal
atau watchful waiting melalui layanan telepon di luar klinik. Stratifikasi dibuat
sesuai dengan grade tumor dan pusat randomisasi.
Untuk kelompok laki-laki yang menjalani radikal prostatektomi, operasi
dimulai dengan diseksi dari kelenjar getah bening panggul. Jika tidak ada tandatanda metastasis dalam frozen seksi, operasi dilanjutkan dengan retropubik radikal
prostatektomi. Sedangkan pada kelompok laki-laki yang menjalani watchful
waiting tidak menerima pengobatan awal selain reseksi transuretral.
Pengobatan hormonal dianjurkan pada kelompok laki-laki dengan gejala
progresi lokal dalam kelompok radikal prostatektomi dan untuk kedua kelompok
dengan kanker prostat yang telah menyebar. Reseksi transuretral dianjurkan
sebagai pengobatan awal kelompok watchful waiting dengan komplikasi obtruksi
saluran kemih.
Follow Up Dan Definisi Peristiwa Klinis
Pasien setiap 6 bulan selama 2 tahun pertama diawasi, dan kemudian
setiap tahun dilakukan pemeriksaan klinis dan tes darah (untuk mengevaluasi
hemoglobin, PSA, fosfatase alkali dan kreatinin). Scan foto tulang dan rontgen

dada dilakukan setiap tahun hingga tahun 1997, setelah itu, radiografi dada
diperoleh hanya sekali setahun untuk dua tahun pertama setelah pengacakan.
Follow up terus dilakukan untuk semua pasien kecuali sembilan, yang menjalani
tes darah (termasuk tes untuk mengukur kadar PSA) dan pemindaian tulang bila
memungkinkan, tetapi yang tidak memiliki kunjungan klinik karena usia tua dan
hidup bersama penyakit. Awal tahun 2003, scan tulang diijinkan setiap tahun
kedua jika pasien tidak memiliki biokimia atau tanda-tanda kemajuan klinis. Di
tahun 2001, data review sitologi dan histologi patologis yang tersedia di kriteria
inklusi telah keluar. Untuk tujuan analisis ini, semua catatan pasien yang diambil
dan individual terakhir untuk dicatat untuk kejadian baru.
Sebuah komite independen titik akhir menentukan penyebab kematian atas
dasar standar ekstraksi dari file pasien; untuk penentuan ini, kelompok perlakuan
tidak terungkap. Panitia menggunakan enam kategori penyebab kematian: kanker
prostat; penyebab utama lain tetapi dengan metastasis jauh, terlepas dari status
lokal; penyebab utama lain tetapi dengan perkembangan lokal, tanpa metastasis
jauh; penyebab utama lain, tapi dengan perkembangan lokal dan status tidak
diketahui mengenai metastasis jauh; penyebab utama lain, dengan bukti
kekambuhan tumor, perkembangan tumor, atau metastasis; dan penyebab utama
lain dalam bulan pertama setelah pengacakan.
Pada kelompok radikal prostatektomi, kemajuan lokal dapat diketahui
pada pemeriksaan histologi untuk mengetahui konfirmasi keadaan tumor lokal.
Pada kelompok watchful waiting, laki-laki dengan

pertumbuhan tumor

transcapsular atau dengan gejala obstruksi saluran kemih mengharuskan

melakukan intervensi untuk mengklasifikasikan kemajuan tumor lokal. Metastasis
jauh diketahui dengan pemeriksaan scan tulang, radiografi tulang, scan tomografi
dan rontgen dada yang mengungkapkan metastasis atau jika kelenjar getah bening
di situs lain selain situs daerah menunjukkan sitologi dan bukti histologis dari
kanker prostat.

Analisis Statistik
Ada 4 titik akhir utama yang dinilai: kematian akibat kanker prostat
(penyebab pertama dari kategori kematian) dianggap acara tersebut dan
kematian dari penyebab lain diperlakukan sebagai risiko bersaing; metastasis jauh,
dengan diagnosis yang dianggap acara dan kematian akibat penyebab lain
diperlakukan sebagai risiko bersaing; perkembangan lokal, dengan kematian
diperlakukan sebagai risiko bersaing; dan kematian akibat penyebab lain.
Semua analisis didapatkan sesuai dari prinsip kesungguhan untuk
pengobatan. Risiko relatif (dengan interval kepercayaan 95%) dan perbedaan

insiden kumulatif (dengan interval kepercayaan 95%) digunakan sebagai ukuran

untuk masing-masing poin akhir. Hasil kalkulasi resiko relatif di lakukan dengan
metode Cox propotional-hazards model. Dan kalkulasi insiden kumulatif
dilakukan dengan metode Kalbfeisch and Prentice. Sedangkan uji Gray digunakan
untuk menguji hipotesis bahwa tidak ada perbedaan antara pengobatan kelompok,
nilai P < 0,05 dianggap menunjukkan signifikansi statistik.
Pegaruh modifikasi pertama kali diselidiki melalui analisis bertingkat
sederhana. Untuk semua poin akhir, tiga analisis sub kelompok prespesifik adalah
dengan dilakukan: analisis sesuai usia saat diagnosis -- kurang dari 65 tahun
dibandingkan dengan 65 tahun atau lebih; analisis menurut tingkat PSA -- pada
diagnosis 10 ng per mililiter atau lebih rendah dibandingkan dengan lebih dari 10
ng per mililiter; dan analisis sesuai skor Gleason pada biopsi spesimen -- lebih
rendah dari skala 7 dibandingkan dengan skala 7 atau lebih (pada skala 2 sampai
10, dengan angka 10 menunjukkan tumor paling buruk). Setelah itu setiap
modifikasi efek radikal prostatektomi menurut sub kelompok diuji dengan metode
Cox porpotional-hazards model, yang mencakup interaksi antara subkelompok
kategori dan kelompok yang diacak. Dan langkah kedua, lebih lanjut kami
explorasi interaksi dengan memasukkan kemungkinan efek modifier (umur,
tingkat PSA dan skor Gleason) sebagai variabel kontinyu. Ketika ada indikasi
modifikasi efek, kemudian dicatat dan ditambahkan dalam tabel model Coxpropotional hazards.

HASIL
Kami telah mengacak 347 laki-laki untuk prostatektomi radikal dan 348
laki-laki untuk watchful waiting. Relevan karakteristik pada saat inklusi adalah
serupa pada dua kelompok. Kebanyakan pasien (76 persen) memiliki tahap T2
tumor (yaitu, tumor itu terkurung dalam prostat), dan hanya 12 persen T1c
(nonpalpable) tumor dideteksi dengan cara uji PSA (Tabel 1). Pada akhir tahun
2003, 21 laki-laki yang seharusnya dilakukan prostatektomi radikal tidak

mengalami operasi, dan 43 yang ditugaskan untuk watchful waiting memilih

menjalani pengobatan kuratif. Kelenjar getah bening metastasis, yang mana
menghalangi operasi, ditemukan frozen sections pada 23 laki-laki di kelompok
prostatektomi radikal.
Selama follow up, laki-laki pada kelompok yang menjalani radikal
prostatektomi yang meninggal karena kanker prostat hasilnya lebih sedikit
daripada kelompok watchful waiting (30 vs 50, P=0,01). Adapun penyebab
kematian selain kanker prostat, jumlah pada kedua kelompok hampir sama (53
dan 56). Namun, diantara laki-laki yang meninggal karena penyebab selain kanker
prostat, jumlah yang lebih besar pada kelompok watchful waiting adalah
metastasis dan progresi lokal. Dalam hal kematian oleh sebab apapun, 23 laki-laki
lebih banyak yang meninggal pada kelompok watchful waiting dibanding pada
kelompok radikal prostatektomi (106 vs 83, P=0,04) (Tabel 2).

Kematian Penyakit Tertentu

Perbedaan kedua kelompok dalam insiden kumulatif kematian akibat
kanker prostat meningkat dari waktu ke waktu, dari 2 persen (dengan interval
kepercayaan 95%, -0,6-4,7) setelah 5 tahun follow up menjadi 5,3 persen (dengan
interval kepercayaan 95%, -0,3-11,0) setelah 10 tahun, mendukung radikal
prostatektomi. Risiko relatif antara laki-laki yang dilakukan radikal prostatektomi,
dibandingkan dengan watchful waiting, adalah 0,56 (dengan interval kepercayaan
95%, 0,36-0,88) (Gambar 1A dan Tabel 3).

Metastasis Jauh
Insiden kumulatif dari metastasis jauh adalah serupa diantara kedua
kelompok selama 5 tahun pertama (8,1% kelompok radikal prostatektomi dan
9,8% kelompok watchful waiting, P=0,42). Namun, perbedaan muncul setelah
waktu itu: pada follow up kedua, 50 dari 347 laki-laki pada kelompok radikal
prostatektomi mempunyai metastasis jauh, dibandingkan dengan 79 dari 348 lakilaki pada kelompok watchful waiting. Pada kelompok radikal prostatektomi,
pengurangan risiko absolut pada 10 tahun adalah 10,2% (dengan interval
kepercayaan 95%, 3,1-17,2), sesuai dengan risiko relatif yaitu 0,60 (dengan
interval kepercayaan 95%, 0,42-0,86) (Gambar 2A dan Tabel 3).
Progresi Lokal
Perbedaan diantara kedua kelompok pada insiden kumulatif dari progresi
lokal adalah signifikan setelah 5 tahun follow up (8,1% pada kelompok radikal
prostatektomi vs 27,2% pada kelompok watchful waiting, P<0,01); perbedaan ini
meningkat dari waktu ke waktu, 64 laki-laki dengan progresi lokal diantara 347
pasien kelompok radikal prostatektomi, dibanding dengan 149 laki-laki diantara
348 kelompok watchful waiting, pada follow up kedua. Perbedaan pada
pengurangan risiko absolut setelah 10 tahun adalah 25,1% (19,2% vs 44,3%),
sesuai dengan risiko relatif pada kelompok radikal prostatektomi yaitu 0,33
(dengan interval kepercayaan 95%, 0,25-0,44) (Tabel 3).
Keseluruhan Kematian
Insiden kumulatif kematian akibat sebab apapun adalah serupa pada kedua
kelompok selama 5 tahun pertama (7,8% radikal prostatektomi vs 9,8% watchful
waiting). Pada follow up terakhir, 83 dari 347 laki-laki pada kelompok radikal
prostatektomi dan 106 dari 348 laki-laki pada kelompok watchful waiting
meninggal. Setelah pengacakan untuk radikal prostatektomi, penurunan absolut
pada risiko kematian akibat sebab apapun setelah 10 tahun adalah 5,0%, sesuai
dengan risiko relatif yaitu 0,74 (dengan interval kepercayaan 95%, 0,56-0,99;
P=0,04 menggunakan uji Gray) (Gambar 2B dan Tabel 3)

Perawatan Lain
Perawatan hormonal diberikan lebih jarang pada kelompok radikal
prostatektomi dibandingkan kelompok watchful waiting (110 dari 347 pasien vs
177 dari 348 pasien, P<0,01). Waktu rata-rata untuk perawatan hormonal adalah
4,5 tahun pada kelompok radikal prostatektomi dan 4,8 tahun pada kelompok
watchful waiting. Radiasi paliatif juga kurang sering diberikan pada kelompok
radikal prostatektomi dibandingkan kelompok watchful waiting (29 pasien vs 38
pasien, P=0,30), seperti juga laminektomi (4 pasien vs 11 pasien, P=0,04).
Analisis Subkelompok
Pada perencanaan, analisis bertingkat sederhana, kami menemukan bahwa
manfaat dari radikal prostatektomi dalam hal kematian penyakit spesifik berbeda
menurut kelompok umur tetapi tidak sesuai dengan level PSA saat diagnosis atau
skor Gleason. Penyelidikan lebih lanjut dari kematian penyakit spesifik dengan
menggunakan Cox proportional-hazards model yang mencakup randomisasi
kelompok, umur pasien sebagai variabel kontinyu, dan istilah interaksi yang
menunjukkan bahwa interaksi tersebut signifikan (P=0,03). Ketika model yang
sama ditambah dengan level PSA saat diagnosis, tingkatan tumor, skor Gleason,
dan tahun pada inklusi, nilai P untuk interaksi tersebut bergeser hingga 0,08.
Untuk keseluruhan kematian, nilai P untuk istilah interaksi sesuai dua analisis
hanya bergeser sedikit dan masih kurang dari 0,01. Insidensi kumulatif kematian
akibat kanker prostat pada laki-laki usia dibawah 65 tahun pada kelompok
watchful waiting adalah 19,2% dalam 10 tahun. Hal ini nyata lebih tinggi
dibandingkan insidensi kumulatif kematian di subkelompok lain didefinisikan
menurut pengacakan kelompok dan umur, yang insidennya bervariasi dari 8,5%
hingga 11,5% (Gambar 1B).

DISKUSI
Pada perbandingan radikal prostatektomi dengan watchful waiting untuk
pasien dengan kanker prostat, perbedaan absolut 10 tahun pada penyakit spesifik
dan keseluruhan kematian adalah signifikan, sebesar 5,3 (P=0,01) dan 5,0
(P=0,04) poin persentase, masing-masing, yang mendukung radikal prostatektomi.
Sebagai tambahan, insiden kumulatif dari metastasis jauh adalah 10,2% lebih
rendah pada kelompok bedah dibandingkan kelompok watchful waiting. Karena
manifestasi klinis yang disebarkan oleh penyakit ini selalu mendahului kematian,
penemuan ini mungkin dapat menurunkan risiko kematian akibat kanker prostat
pada kelompok radikal prostatektomi setelah follow up dalam jangka waktu yang
lama. Kami menemukan tidak ada bukti bahwa manfaat radikal prostatektomi
terlalu dibesar-besarkan oleh administrasi perawatan hormonal, sejak terapi
hormonal kurang sering diberikan pada kelompok radikal prostatektomi dibanding
dengan kelompok watchful waiting (110 pasien vs 177 pasien).
Kami menemukan bahwa penurunan kematian penyakit spesifik sebagai
hasil dari radikal prostatektomi terbesar diantara, atau terbatas pada, pasien yang
lebih muda dari usia 65 tahun. Analisis multivariat menunjukkan bahwa temuan
ini dapat disebabkan, hanya terbatas sejauh, perbedaan antara laki-laki yang lebih
muda dan yang lebih tua dalam distribusi level PSA atau skor Gleason; namun,
mungkin ada perbedaan karakteristik diantara laki-laki yang lebih muda dan yang
lebih tua pada saat inklusi. Hasil ini memiliki interpretasi yang terbatas untuk 2
alasan tambahan : mereka berdasarkan jumlah yang kecil, semenjak penelitian
tidak diperkuat analisis subkelompok, dan analisis ini adalah eksplorasi bukan
berdasarkan hipotesis biologik utama. Oleh karena itu, hasil analisis subkelompok
harus menjadi insentif untuk melakukan penelitian lebih lanjut daripada untuk
memperkenalkan perubahan langsung dalam praktek klinis.
Penelitian kohort observasional telah menganalisis tingkat kelangsungan
hidup pasien kanker yang dikelola dengan watchful waiting. Setelah 10 tahun
follow up, penelitian tersebut menghasilkan tingkat kelangsungan penyakit

spesifik adalah 87% (Chodak, et al), 86% (Johansson, et al), dan 83% (Adolfsson,
et al). Pada percobaan kami, angka 10 tahun yang bersangkutan adalah 85%.
Prognosis ini serupa dengan pasien secara acak melakukan watchful waiting pada
percobaan kami dan mereka yang dianalisis dalam studi observasional
menunjukkan bahwa temuan kami digeneralisasikan untuk pasien dalam
pengaturan yang sama. Jika watchful waiting dengan intervensi kuratif pada
pasien dengan kenaikan level PSA (yang dideteksi dengan pengawasan aktif)
menghasilkan kelangsungan hidup yang lebih baik dibanding dengan watchful
waiting tradisional, perbedaan antara watchful waiting dan operasi primer harus
berkurang. Sampai saat ini, bagaimanapun, tidak ada bukti dari uji coba secara
acak pemantauan level PSA dengan intervensi kuratif akan menghasilkan hasil
yang lebih baik daripada watchful waiting yang digunakan pada percobaan ini dan
studi observasional.
Pada periode follow up ini, kami menemukan perbedaan absolut
substansial antara kedua kelompok dalam hal progresi lokal (dapat menyebabkan
masalah dengan berkemih, nyeri, dan ansietas). Selain itu, dibutuhkan perawatan
hormonal peningkatan frekuensi pada kelompok watchful waiting, begitu pula
kebutuhan untuk radiasi paliatif; kedua tipe perawatan dihubungkan dengan efek
samping yang mempengaruhi kualitas hidup dan kesejahteraan pasien. Jadi, lebih
langsung, meskipun stabil, efek samping berkaitan dengan operasi (terutama,
impotensi dan inkontinensia) dan dilaporkan sebelumnya untuk penelitian ini,
harus dipertimbangkan dalam timbulnya gejala-gejala dan penggunaan perawatan
setelah progresi penyakit pada kelompok watchful waiting. Namun, untuk
beberapa alasan, reevaluasi biaya dan manfaat penyaringan radikal prostatektomi
di era ini dibutuhkan : jumlah pasien yang dibutuhkan untuk diobati mungkin
tinggi, dan waktu menyebabkan timbulnya gejala dan pengobatan mungkin lama
dalam menjalani pemantauan tersebut, tetapi penghapusan tumor kecil dapat
memfasilitasi operasi dan hasilnya efek samping lebih sedikit.
Perkiraan 10 tahun kami ini menunjukkan bahwa radikal prostatektomi
berhubungan dengan penurunan statistik signifikan pada semua titik poin akhir

yang kita selidiki, dengan penurunan relatif 44% pada kematian akibat kanker
prostat, dari 26% pada keseluruhan kematian, 40% pada risiko metastasis jauh,
dan 67% pada pertumbuhan lokal. Karena, secara absolut, penurunan kematian
sedang, pengambilan keputusan klinis, dan konseling pasien adalah sulit. Temuan
tambahan adalah radikal prostatektomi secara substansial mengurangi risiko
metastasis dan pertumbuhan tumor lokal yang disertai gejala, bagaimanapun,
mampu membantu pada beberapa terapi, dan kami berharap manfaat operasi ini
akan meningkat selama periode follow up berikutnya.