Leucemii acute

Sunt boli maligne clonale ale tesutului hematoformator ce se caracterizeaza prin

proliferari neoplazice a precursorilor imaturi.
Hematopoieza:

Blasti
Treptat infiltreaza toata maduva osoasa
Pot fi descoperiti in sangele periferic
Pot infiltra orice tesut

20% cazuri care sufera mutatia=CSP

3 mari categorii de factori etiologici:
De mediu:
Iradierea (exista mereu o perioada de latenta de la expunere pana la
aparitia bolii cu vf maxim la 5 ani; Exista o relatie directa intre doza
de iradiere si aparitia bolii
Substante chimice: benzen,medicamente citotoxice( agenti alchilanti),
inhibitori de topoizomeraza 2, cloramfenicol
Femei insarcinate consumatoare de alcool
Virali : HTLV1=>leucemia cu celula T a adultului, limfom cu celula T
Genetici : sdr Down, Klinefelter, anemia Fanconi, boli cu fragilitate
cromozomiala
La gemenii monozigoti, daca unul din ei dezvolta leucemie acuta in primul an
de viata, probabilitatea ca si cel de al doilea sa faca leucemie acuta este de
90%.
Procesul de leucemogeneza apare intr-un nr foarte mic de celule care isi pierd
capacitatea de a se diferentia; incapabile sa se maturizeze, raman in stadiu foarte
tanar.In schimb isi pastreaza capacitatea de proliferare si dau nastere la celule fiice
de acelasi tip.
Hematopoieza normala e suprimata pt ca MO e infiltrata cu celulele care nu se
diferentiaza dar care prolifereaza incontinuu. Este o boala maligna generalizata de
la inceput.
Incidenta: 5 la 100000 loc/an
LAL: mai ales la copii (80%)
LAM: mai ales la adult, varstnic.

Clasificare FAB-morfologica
1. LAL(limfoblastica)
Se impart in :
L1-miccrolimfoblastic, celulele cu f putina citoplasma, intens bazofila,
membrana nucleului e regulata iar la niv nucleului se poate evidentia un mic
nucleol. Se intalneste frecvent la copii si are o rata de remisiuni complete de
peste 90%.
L2-pleiomorfic, celule heterogene ,ca forma si talie, mai multa citoplasma
bazofila, iar la nivelul nucleului devin vizibili 2-4 nucleoli. Predomina la adult cu o
rata de remisiuni complete de 80%
L3-tip Burkey, citoplasma intense , nuclei mari veziculosi si sunt TDT negativ si
au IG de suprafata prezenta. Este cu celula B aproape matura, dar tot anormala.
TDT-marker enzimatic doar pe limfoblasti.
Cele doua argumente, TDT si Ig de suprafata sunt in favoarea LAL 3.
In functie de tipul de celula:
1) Forma comuna( 60%): deriva din linia B. Sunt TDT pozitive si CD10 pozitive
2) In 20% cazuri LAL este cu celula T; TDT pozitive si CD10 negative; sunt
prezente ag de linie T.
Evolutie cu nr mare de leucocite, tumora mediastinala; frecvent la barbati
tineri=> Sindromul celor 3 T
3) 5%; cu celula beta aproape matura. IG de suprafata si TDT negative.
4) 15% leucemii acute tip null. Exprima doar TDT, fara alt marker.

2. LAM ( mieloblastica)
Se imparte in 8 subtipuri
1)
2)
3)
4)

M0= nediferentiata
M1=cu diferentiere minima
M2=cu diferentiere
M3= promielocitara; prezinta 2 caracteristici: poate debuta cu CID si
translocatia patognomonica 15-17
5) M4=mielomonocitara; avem si mieloblasti si blasti monocitoizi. Exista o
varianta cu M4 cu eozinofilie medulara; inversiunea de cromozom
16=>prognostic bun.
6) M5= monoblastica

7) M6=eritroblastica
8) M7=megakarioblastica; hepatosplenomegalie importanta. La nivel
medular: grad crescut de fibroza.
Coloratii citokimice ( pt identificarea liniei celulare)
-coloratia pt mieloperoxidaza. Pozitiva in leucemia acuta mieloblastica, mai putin
M0, M1, M5,6,7. Intotdeauna negative in LAL
-Coloratia PAS (evidentiaza glicogenul intracelular): pozitiva in LAL si negativa in
LAM. Mai putin in M6 si M7 care sunt PAS pozitive.
-reactia pt esteraze (continute pe monocit): pozitiva in M4 si in M5; in rest
negative

Imunofenotiparea celulelor blastice.

Se evidentiaza antigenele de suprafata sau intraplastice; ne ajuta la identificarea
tipului de celula, stabilirea gradului de diferentiere iar unele antigene sunt factori
de prognostic.

Examen citogenetic
Foarte important pt ca sunt unele forme de leucemie acuta ce au unele anomalii
cromozomiale specifice. Anomaliile cromozomiale sunt factor de prog de sine
stator si in functie de prez acestora ne schimbam si atitudinea terapeutica.
Aceste anomalii cromozomiale ne ajuta sa stabilim destul de repede recaderea
bolii.
Anomaliile cromozomiale sunt numerice si de structura.
In LAL: NUMERICE : Hiperdiploidia(>46 de cromozomi). In special peste 52
Hipodiploidia<46
STRUCTURA :Translocatia 9-21=> cromozom Philadelphia.cea mai
frecventa. Prog f prost.
Translocatia 4-11
Translocatia 1-19
Translocatia 8-14 si variantele ei. Este patagnomica pt LAL tip 3.
In LAM: NUMERICE: Monosomii (5, 7, si pierderea cromozomului sexual Y)

STRUCTURA : translocatia 8-21 (in M2)

15-17( in M3)
Inversiunea de cromozom 16 (in M4 cu eozinofile)
Rearanjamente de 11q23. Diverse translocatii in care e implicata
banda 23 de pe bratul lung al cr 11.
Cele subliniate sunt factor de prognostic favorabil. Restul sunt de prognostic
prost.

Probe de biologie moleculara

Manifestari clinice
Sunt date pe de o parte de infiltrarea cu celule blastice a MO si implicit a medularei
si pe de alta parte sunt date de infiltrarea cu celulele leucemice a diferitelor
tesuturi.
In general debutul e brutal cu alterare rapida a starii generale, febra, sdr
hemoragipar, astenie marcata.
La copii: debut cu dureri osoase.
Insuficienta medulara se manifesta prin: astenie, fatigabilitate, decompensari de IC
si angine.
Pacientii prezinta frecvent infectii bacteriene(neutropenie si scaderea producerii de
anticorpi), virale si fungice (alterare raspuns imun celular). Majoritatea pacientilor la
diagnostic prezinta sdr hemoragipar cu purpura, echimoze, hematoame, epistaxis,
gingivorgaii si de temut hemoragii digestive, la nivel renal si la niv cerebral.
Pacientii sangereaza prin trombocitopenie, CID, sdr de hipervascozitate( leucostazacreste procentul de celule blastice in periferie)
Adenopatiile sunt mai frecv in LAL, dar pot aparea si in M4 si M5.
Hepatosplenomegalia e mai frecv in LAL dar poate aparea si in M4, 5, 7.
Inflitrare la niv ap resp, nazofaringelui sau la nivel pleural=> pleurezie leucemica;
ap CV=> pericardita leucemica.

Inflitrare la SNC=>asimptomatica si este decelata cu ocazia punctiei lombare

(obligatorie la toti pacientii cu LAL) sau clinic f zgomotoasa (pareze, paralizii, pana
la coma)
Determinarea meningee e frecventa in LAL dar poate aparea si in LAM.
Infilitrare la nivelul glandelor (salivara, lacrimala) si mai ales determinarea
testiculara la copii cu LAL.
Infiltrare la niv ap renal: cu celule blastice, nefropatia urica, infectii sau hemoragii.
Hipertrofia gingivala esate patognomonica pt LAM M4 si M5.

Diagnostic de laborator

Hemoleucograma
1) Seria rosie: anemie, care este intitial normocroma normocitara aregenerativa
pt ca maduva e invadata de celule anormale
2) Leucocite: sunt in general crescute si sunt peste 50.000 in maj cazurilor;
exista si leucemii cu nr normal sau scazut de leucocite => forme
aleucogenice
3) Trombocite: sunt in gen scazute, frecvent sunt sub 20.000 pe mm3.
Formula leucocitara: elem f tinere (blastii) si elem adulte. Fara elemente
intermediere=> Hiatus leucemic
Hlg sugestiva de leucemie acuta (examen)
Hb: 6g/dl
Leucocite: 80.000 mm3
Trombocite: 15.000mm3
Formula leucocitara: mieloblasti 50%; promielocit 0, mielocit 0, metomielocit
0. Segmentate si nesegmentate 30%; eozinofile 0, bazofile 0, limfocite 15%,
monocite 5%
HLG de leucemie acuta promielocitara
Hb:7g/dl
Leucocite: 100.000 mm3
Trombocite 5000-10000 mm3(!!! CID)
Formula leucocitara: mieloblasti 20%, promielocite 50%, mielocit 0,
metamielocit 0, nesegmentate si segmentate 20%, eozonofil 0, bazofil 0,
limfocit 5%, monocit 5%
Frotiu de sange periferic: schizocite=marker de CID

Medulograma

Sa vedem gradul de infiltrare medulara si uneori subtipul de leucemie acuta

In general maduva e f bogata prin prezenta celulelor blastice cu diminuarea
hematopoiezei normale. Ca sa avem leucemie >30% blasti. <30% blasti in
maduva=> sdr mielodisplazic
Situatia in care punctia e alba este atunci cand exista un inflitrat foarte mare de
blasti sau in M7 si atunci se face punctie biopsie osoasa.
Atat in sangele periferic cat si in MO facem coloratii citochimice, imunofenotipare,
examen citogenetic, biochimie moleculara.

Biochimie: uree, creatinina

Ac uric si LDH crescute
Ionograma: Na si K (scazute la pacientii cu afectare tubulara=> nefopatii urice); K
crescut in LAM M7 pt ca megakariocitul e bogat in potasiu.
Lizozim seric si urinar crescut in M4 si M5
Investigatii bacteriologice: hemoculturi, exudate
Imagistice: det extramdedulare de boala
Examen LCR obligatoriu in LAL.
In LAM: pct lombara doar daca exista suspiciune de det meningeala
Hemostaza: pt a decela CID

Dg poz: anamneza, examen clinic, HLG + medulograma; inclusiv coloratii

citochimice, imunofenotipare
Diagnostic diferential
- sd mielodisplazice (aspect maduva osoasa)
-r. leucemoida (infectii severe, soc toxico-septic, leucocitoza) DAR nu au
hiatus leucemic; se face punctie medulara
-alte cauze de trombocitopenie: PTT idiopatica ( se face punctie medulara:
maduva foarte bogata, fara blasti, cu foarte multe megakariocite)
-aplazia medulara: maduva bogata in leucemie, maduva f saraca in aplazie

-alte hemopatii maligne (leucemia mieloida cronica in puseu blastic)

Evolutie si complicatii
Caracterul acut al unei leucemii acute e dat de rapiditatea cu care se instaleaza
boala si care daca este netratata=> deces.
Chimioterapia=> remisiuni de f lunga durata si uneori vindecare mai ales in LAL a
copilului.
Remisiune completa= ex clinic normal, normalizare hemoleucograma, <5% blasti in
maduva.
Decesul se datoreaza in special complicatiilor infectioase, hemoragice si a unor
complicatii legate de tratament.
Cele mai frecv complicatii: cele legate de insuficienta medulara (anemie cu
neutropenie severa, cu sangerari), nefropatia urica ce poate merge pana la IR acuta
Si mai sunt compl legate de tratament:
complicatii precoce: cistita hemoragica ( dupa ciclofosfamida), IC ireversibila
(antracicline), neuropatii periferice (dupa derivatii de VINKA: vincristin si vinblasin)
complicatii tardive: sterilitate si aparitia celei de a doua neoplazii.
Factori prognostic:

Factori clinici: varsta, supravietuire invers prop cu varsta.

Nr de leucitate si mase tumorale la dg
Det meningee la diagnostic
Sexul (incidenta mai mare la barbati)
Factori biologici: nr de leucocite la dg
Tip de leucemie: LAL prognostic mai bun decat LAM
Leukemia acuta de novo are prog mai bun decat leukemia secundara
(tratament, iradiere, sdr mielodisplazic)
Subtipul de leucemie: L1 are prog cel mai bun. LA monoblastica
si megakarioblastica (m5 si M7) au prog prost
Anomalii cromozomiale factor de prog de sine stator
Unele aspecte imunofenotipice precum si anumite anomalii
moleculare
Factori ce tin de tratament
Boala minima reziduala
Rezistenta la medicament
Durata necesara obtinerii remisiunii complete( cu cat e mai mica cu
atat rasp si rezultatul pe temrmen lung sunt mai bune)

Tratament

Are 2 obiective:
1. sustinerea pacientului in perioada critica
2. Obtinerea si mentinerea remisiunii complete

1. Profilaxia si tratamentul infectiilor: izolare pacient (camera sterila),

dezinfectie cavitate bucala, decontaminare digestiva cu capsule in care exista
antibiotic, antimicotic (>50% din septicemii au ca pct de plecare germeni
dig); daca pacientul face febra se recolteza 3 hemoculturi si se incepe
tratamentul antibiotic cu spectru larg.
Pt infectii virale=> acyclovir
Infectii fungice: fluconazol, nizoral. In Aspergiloza pulmonara se face
tratament cu voriconazol si amfolericina B
La pac neutropenici si cu soc toxico septic se poate adm masa granulocitara
Anemie- se face transfuzie de masa eritrocitara (sa se mentina Hb >8g/dl)
Sangerare in context de trombocitopenie- se da masa trombocitara
Sangerere in context CID- masa trombocitara si factor de
coagulare(crioprecipitata, criofibrinogen), corticoterapie, heparina
Sangereaza in context sdr de hipervascozitate (manif neurologice hemoragice
si modif ale vaselor retiniene) se face leucofereza ca sa scadem rapid nr de
leucocite.
In nefropatia urica cu functie renala pastrata: hidratare, alcalinizire urina, se
adm milurit (600=600 mg/zi); daca are IRA se face dializa
Reechilibrare hidroelectrolitica
Terapia durerii
2. 3 etape (inductie, consolidare, intretinere)
LAL:
1) Corticoterapie, vincristin, antraciclina, elastametanaza??
2) Ciclofosfamida, metrotexat in doza mare, citozar in doza mare
3) Purinetol (6 mercaptopurin) si metrotexat
Din 3 in 3 luni se mai pot face cure de chimioterapie folosind medicamentele
din primele 2 etape
F important! In LAL se face punctie lombara
a)daca LCR e steril (nu exista blasti) se adm intrarahidian dexametazona,
MTX si citozar. Se fac 6 adm o data pe sapt sau la 2 sapt dupa care se face
iradierea craniana.
b) daca LCR cu blasti se fac aceste adm aproape zilnic pana se sterilizeaza
LCR. Apoi se face iradierea craniana.
Dupa 3 ani de tratament de intretinere si in remisiune se poate intrerupe
tratamentul
LAM

1) Citozar, antracicline, 6 tioguanina, etopozid

2) Idem 1
3) Idem LAL: Purinetol si MTX
In LAM promielocitara asociem si acid retinoic.
Tratament: ac monoclonali: anti CD 33(marker de celule stem)
Singura modalitate curativa: transplant
Alotransplant (donor sanatos). Riscul grefa-contra gazda cu mortalitate foarte mare
de 45%
Autotransplant(celulele pacientului) .Dezavanataj- recadere pt ca celulele
pacientului pe care le recoltezi sunt in perioasa de remisiune

Indicatii transplant:

Leukemia acuta mieloblastica in prima remisiune completa

Leukemia acuta limfoblastica in a doua remisiune completa

Anomaliile cromozomiale ne orienteaza atitudinea terapeutica. O leucemie acuta

limfoblastica cu cromozom Philadelphia este de prognostic prost. Pe langa
chimioterapie, pacientii beneficiaza de tratament cu inhibitori de
tirozonkianza( imatinib, dasatinib, nilotinib)
Proteina de fuziune bcr-alb are functie de tirozin kinaza.