Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

Kegiatan Belajar

JUDUL :

Toksikologi Obat: OBAT YANG MENYEBABKAN

HEPATOTOKSISITAS

120 Menit

PENDAHULUAN
B
Obat dalam dosis terapi dapat menyembuhkan berbagai penyakit. Meskipun
demikian keamanan penggunaan setiap obat adalah berbeda-beda. Salah satu
organ yang bekerja berat dalam hal biotransformasi adalah hepar selain ginjal.
Obat yang menyebabkan kerusakan hepar

merupakan komplikasi potensial

hampir setiap obat yang diresepkan, karena hepar merupakan pusat metabolisme
obat dan substansi asing. Beberapa senyawa menghasilkan metabolit yang
menyebabkan kerusakan hepar yang sama, tergantung dosis yang diberikan.
Sebagian besar obat membentuk produk sampingan yang beracun meskipun
hanya pada orang tertentu. Kerusakan

hepatosit menghasilkan baik secara

langsung dari gangguan fungsi intraseluler atau integritas membran atau secara
tidak langsung dari kerusakan membran me-mediasi imunitas. Faktor yang
menaikkan akumulasi racun hepatosit termasuk perubahan genetik pada enzim
yang memungkinkan pembentukan metabolit berbahaya, kompetisi dengan obat
lain, dan penipisan substrat yang diperlukan untuk detoksifikasi metabolit.

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

Dalam modul ini diperkenalkan tinjauan

teoritis untuk memahami obat yang

menyebabkan kerusakan hepar, menguraikan jenis yang paling umum dari

kerusakan, hepatotoksisitas karena kombinasi obat, formulasi baru, dan cara
pengobatan alternatif (vitamin dan obat herbal), dan mendiskusikan diagnosis,
pengobatan, dan pencegahan.

A . TUJUAN
Setelah mempelajari modul ini, peserta didik diharapkan dapat memahami efek
dan keamanan obat terhadap gangguan fungsi hepar. Dapat memberi contoh obat
yang berpengaruh kepada hepar.

TUJUAN PEMBELAJARAN

Mahasiswa mampu menjelaskan tentang mekanisme terjadinya kerusakan hepar

karena bahan obat. Mahasiswa dapat menjelaskan enzim yang berperan dan
metabolisme obat di hepar. Mahasiswa dapat memberi pertimbangan penggunaan
obat-obat an yang menyebabkan kerusakan hepar meskipun dosis terapi.

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

URAIAN MATERI
1. Pengantar
Kebanyakan obat dan racun memasuki tubuh melalui saluran pencernaan,
dengan sebagian kecil saja diserap secara langsung melalui paru-paru atau kulit
atau melalui rute parenteral. Setiap senyawa asing dikeluarkan tanpa diubah atau
dimetabolisme oleh enzim, mengalami transformasi kimia spontan, atau sama
sekali tidak diubahkan. Sebagian besar senyawa yang lipofilik, memasuki tubuh
melalui saluran pencernaan dan hambatan membran hepatosit. Biotransformasi
adalah proses dimana obat dosis terapeutik yang diberikan lebih hidrofilik sehingga
dapat disaring oleh glomerulus atau diekskresikan dalam empedu. Biotransformasi
dari nonpolar menjadi senyawa polar berlangsung dalam beberapa langkah,
dikelompokkan sebagai reaksi fase 1 dan fase 2.
A. Reaksi Fase 1
Pada reaksi fase 1, terjadi oksidasi atau demethylasi, dengan zat antara sitokrom
P450 , gen superfamili

( CYP ) yang memiliki hampir 300 anggota. Berbagai reaksi

oksidatif fase 1 dilakukan oleh enzim yang membentuk sistem P450. Ditemukan terutama
di hati tetapi juga di saluran pencernaan , ginjal, otak , dan jaringan lain , enzim P450
terdiri dari apoprotein unik dan heme prostetik group, yang mengikat oksigen setelah
reaksi transfer elektron dari NADPH , dihasilkan dalam hidroksilasi senyawa alifatik dan
aromatik, O-, N-, atau S-dealkylasi , atau dehalogenasi . Reaksi khas dari jenis ini
menghasilkan gugus hidroksil, yang kemudian dapat berpartisipasi dalam reaksi fase 2.
Setiap kelompok gen dengan 40 persen asam amino homolog menyusun sebuah
kelompok gen produk ( isozym ) yang dapat berfungsi dengan cara yang sama. Misalnya,
CYP3 adalah family yang terdiri dari A subfamily dan beberapa gen , bernomor 1, 2, dan

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

sebagainya. Enzim utama untuk metabolisme eritromisin pada manusia adalah P450
3A4 .
B. Reaksi Fase 2

Setelah reaksi fase 1, sebagian besar senyawa masih tidak terlalu larut dalam
air dan membutuhkan metabolisme lebih lanjut. Dalam reaksi fase 2, kelompok
polar larut air terikat ke oksigen hidroksil oleh glucuronidasi atau sulfasi, membentuk
eter atau sambungan ester. Ini adalah satu langkah yang diperlukan untuk
metabolisme hepatik dari beberapa senyawa, tetapi untuk sebagian besar, reaksi
fase 2 didahului atau diikuti oleh oksidasi fase 1. Senyawa membutuhkan

glucuronidasi termasuk acetaminophen, morfin, dan furosemide, serta bilirubin.

Sulfasi sama pentingnya dengan glucuronidasi, terutama untuk metabolisme
senyawa steroid dan asam empedu. Ada beberapa jenis sulfotransferasi dengan
spesifikasi

yang

tumpang

tindih,

masing-masing

menggunakan

phosphoadenosine-5-phosphosulfate yang disintesis dari ion ATP dan

3'sulfat.

Meskipun reaksi fase 2 biasanya dicapai tanpa efek yang merugikan, mereka
kadang-kadang

dapat

menyebabkan

produk

sampingan

beracun

atau

karsinogenik.
C. Metabolisme Glutathione
Jalur metabolisme ketiga untuk detoksifikasi banyak senyawa melibatkan
glutathione, suatu tiol yang mengandung tripeptida yang mampu mengikat
senyawa elektrofilik yang berbahaya melalui glutathione S-transferase. Substrat
Glutathione habis dalam proses detoksifikasi dan harus digantikan dengan
senyawa sulfhidril dari makanan atau dengan sistein yang mengandung obatobatan seperti N-acetylcysteine. Reaksi Glutathione S-transferase adalah pusat
detoksifikasi sejumlah senyawa, termasuk acetaminophen. Enzim lain, seperti

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

alkohol dehidrogenase, penting untuk menghilangkan beberapa senyawa, namun

jalur metabolisme utama bagi sebagian besar agen adalah yang dibahas di atas.
D. Patogenesis Reaksi Toksis
Karena hepatosit adalah mesin metabolik utama hati, reaksi obat yang
paling merugikan penyebab pertama nekrosis hepatosit.

Reaksi yang paling

umum menyebabkan nekrosis sel adalah pembentukan ikatan kovalen antara

metabolit reaktif dari senyawa induk dan protein sel atau DNA. Oksidasi dapat
terjadi jika senyawa reaktif elektrofilik terakumulasi atau jika oksigen intermediat
(seperti anion superoksida atau radikal bebas) terbentuk, yang kemudian bereaksi
dengan komponen seluler. Mungkin contoh terbaik adalah asetaminofen.
Meskipun digunakan secara umum untuk penghilang rasa sakit nonnarkotik,
acetaminophen memiliki efek toksik yang bisa diprediksi jika dikonsumsi dalam
jumlah yang melebihi yang dianjurkan dalam kemasan, menyebabkan nekrosis
centrilobular dosis dalam hati . Jalur metabolisme acetaminophen melibatkan
reaksi fase 1 dan 2, detoksifikasi glutathione, dan pembentukan intermediet
reaktif , yang mengganggu makromolekul sel. Sebagai aturan umum , kapasitas
glucuronidasi jauh lebih besar daripada yang biasanya diperlukan setiap hari ,
bahkan pasien dengan penyakit hati memiliki glucuronidasi yang adequat. Jika
glucuronyl transferase dan sulfotransferase tersedia , reaksi fase 2 akan
mendominasi , dengan hanya sebagian kecil dari acetaminophen
dimetabolisme

secara

langsung

oleh

sitokrom

P450

kecuali

yang
jumlah

acetaminophen melebihi kapasitas enzim fase 2. Pada point ini , suatu senyawa
elektrofilik, N-asetil-p-benzoquinoneimine (NAPQI), terbentuk melalui sitokrom

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

P450 dan dapat mengikat secara kovalen dengan makromolekul sel, sehingga
mengganggu fungsi mitokondria dan mungkin nuklear . Pembentukan ikatan
kovalen tidak terjadi jika NAPQI dapat didetoksifikasi melalui konjugasi (melalui Stransferasi glutathione), melalui serangkaian langkah, asam mercapturic, tidak
berbahaya, produk yang larut dalam air yang diekskresikan oleh ginjal. Dengan
demikian, setiap situasi yang mengarah ke penurunan glutathione akan
meningkatkan toksisitas , sedangkan peningkatan glutathione yang tersedia akan
mengurangi efek ini . Kelaparan dan alkohol menguras glutathione mitokondria,
sedangkan N - acetylcysteine mengisi ulang

glutathione dan melindungi

kerusakan akibat acetaminophen. Dalam cara yang sama, isozim P450 ( P450
2E1 ) yang bertanggung jawab untuk konversi asetaminofen menjadi NAPQI ,
adalah diinduksi oleh etanol dan dihambat oleh cimetidine. Dengan demikian,
pada beberapa tahap metabolisme, meningkatkan toksisitas etanol, sedangkan
cimetidine dapat berfungsi sebagai antidotum. Usia lanjut dan insufisiensi ginjal
mungkin memiliki peran tambahan dipertimbangkan.
E. Polimorfisme Enzym

Kebanyakan obat sangat jarang menyebabkan reaksi toksik dan tanpa pola
yang berhubungan dengan dosis. Penjelasan peristiwa langka beracun termasuk
varian isozim P450, yang berkontribusi baik berkurangnya metabolisme prekursor
yang diberikan atau kelebihan pembentukan metabolit toksik. Salah satu contoh
adalah debrisoquin, senyawa antihipertensi dipasarkan di Eropa dan dipelajari
secara ekstensif , karena metabolit kemih yang dapat dengan mudah dianalisis.
Debrisoquin adalah hidroksilasi oleh P450 2D6, seperti perhexiline maleat,

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

propranolol, quinidine, dan desipramine. Hampir 10 persen dari orang normal tidak
terdeteksi kekurangan P450 2D6. Pada orang-orang tersebut, obat dimetabolisme
terutama oleh enzim ini akan memiliki waktu paruh yang panjang. Hal ini, yang
diwariskan sebagai sifat resesif autosomal, melibatkan produksi abnormal dari
RNA , sehingga apoprotein yang tepat tidak dapat dibuat. Studi P450 2D6
menunjukkan bahwa varian genetik enzim adalah adakalanya salah satu
penjelasan dan mengisolasi reaksi toksik terhadap zat yang hampir semua orang
dapat memetabolisme .
F. Nekrosis hepatosit
Penyebab sebenarnya dari kematian sel masih belum jelas. Salah satu
akibat dari pengikatan kovalen substrat atau peroksidasi lipid dalam sel adalah
peningkatan kadar kalsium sitosol. Kalsium penting untuk pengaturan sejumlah
fungsi sel, termasuk pemeliharaan sitoskeleton dan integritas membran. Aktin
depolimerisasi dan polimerisasi tergantung pada ion kalsium dalam sitosol. Hasil
penelitian dengan menggunakan NAPQI dalam isolasi hepatoksit menunjukkan
bahwa perubahan dalam homeostasis kalsium terjadi dengan masuknya ion
kalsium ke dalam sitosol. Apakah ini adalah penyebab atau akibat dari transportasi
membran tidak jelas, tetapi perubahan permeabilitas dapat menyebabkan blebs
dalam membran sel dan hilangnya integritas membran. Mekanisme lain juga
mungkin, pengikatan kovalen intermediet reaktif terhadap sel protein tampaknya
bisa menjadi langkah awal.
Selain menghasilkan efek toksik langsung, pembentukan obat-protein dapat
menyebabkan reaksi alergi, seperti yang diamati pada halotan. Meskipun
demikian, pembentukan antibodi terhadap spesies enzim P450 setelah reaksi

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

hepatotoksik tidak selalu menunjukkan bahwa antibodi ini memiliki peran

patogenetik.
Peran Faktor fisiologis
Metabolisme senyawa apapun adalah proses yang kompleks. Tabel 1
dalam Modul ini adalah Variabel (selain potensi toksik dari senyawa itu sendiri)
yang mungkin berperan dalam metabolisme.
Table 1 Variabel yang mempengaruhi Metabolisme Obat
Umur
Jenis Kelamin
Makanan
Mikronutrient (Kalsium, Zat besi, Mg, Copper, dan Seng)
Kaffein
Sayuran Penginduksi enzyme
Lipid
Ethanol
Kehamilan
Diabetes
Penyakit Hati
Penyakit Ginjal
Immune stimuli
interferon
interleukin-6
Polimorphisme Enzyme
Interferensi obat - obat
Induksi Enzym
Beberapa faktor yang sering terlibat, yang paling sering adalah induksi
enzim. Umumnya senyawa yang merangsang adalah etanol, fenobarbital , dan
fenitoin, tapi asap rokok juga merupakan inducer kuat terhadap spesies enzim
P450 tertentu.

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

2. Jenis Reaksi Obat

Meskipun sebagian besar efek hepatotoksik melibatkan nekrosis hepatosit ,

beberapa obat merusak saluran empedu atau canaliculi , menyebabkan kolestasis
tanpa merusak hepatosit. Terapeutik lainnya mempengaruhi sel-sel endotel
sinusoidal atau ( mengakibatkan penyakit veno - oklusif atau fibrosis ) atau sel
menjadi penyimpan lemak ( menyebabkan toksisitas vitamin A , yang mengarah ke
fibrosis ) atau menyebabkan pola tertentu dari kerusakan hati yang mempengaruhi
beberapa jenis sel.

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

Reaksi obat dapat diklasifikasikan sebagai hepatoseluler, kolestasis, atau

campuran, tetapi ini adalah istilah umum dan tidak berlaku untuk semua situasi .
Cara yang paling praktis dalam mengkategorikan reaksi obat sesuai dengan jenis
reaksi diamati berdasarkan perubahan histologis dan jenis sel yang terlibat , serta
gambaran klinis ( Tabel 2)
Tabel 2. Reaksi Toksik Terjadi di Hati
Tipe Reaksi
Reaksi Langsung
Reaksi Idiosincratic
Reaksi toksik-alergi
Alergik Hepatitis
Reaksi Granulomatous
Hepatitis Kronik
Alcoholic hepatitis

Contoh
Acetaminophen, Karbon
Tetraklorida, Mushrooms, phosphorus
Isoniazid, disulfiram, Propyl-thiouracil
Halothane, isoflurane, Ticrynafen
Phenytoin, Amoxicillin-asam clavulanat,
Sulfonamid
Diltiazem, quinidine, phenytoin,
procainamide
Nitrofurantoin, methyldopa, isoniazid,
trazodone
Amiodarone, perhexiline maleat, asam
valproat

10

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

Microvesicular steatosis
Fibrosis atau cirrhosis
Veno-occlusive disease
ischemic damage

Tetrasiklin, aspirin, zidovudine,

didanosin, haluridine
Methotrexate, vitamin A, methyldopa
Cyclophosphamide, obat kemoterapi
lain, herbal
Kokain, asam nikotinat,
methylenedioxyamphetamine

a. Reaksi Toksik Langsung (asetaminophen)

Acetaminophen adalah contoh dari obat
beracun

langsung.

Dua

kasus

klinis

yang menyebabkan reaksi

menjelaskan

kebanyakan

kasus

acetaminophen terkait nekrosis hati : "kesalahan terapi" overdosis bunuh diri

disengaja dan Dalam kasus kedua , seorang alkoholik minum asetaminofen untuk
menghilangkan rasa sakit dalam dosis yang melebihi yang dianjurkan dalam
brosur ( 4 g setiap 24 jam ). Hasilnya adalah reaksi toksik langsung karena
mekanisme induksin enzim dan mekanisme deplesi glutathione seperti yang
penjelasan sebelummnya. Kelaparan juga dapat berperan , mungkin penyebab
deplesi glutathione. Sindrom alkohol asetaminofen ini, yang sering tidak diakui ,
mungkin bentuk yang paling umum dari gagal hati akut di Amerika Serikat dan
Australia. Serum alanin (ALT) yang sangat tinggi dan nilai aminotransferase
aspartat (AST) (rata-rata , sekitar 9000 U per liter dalam satu studi ) membedakan
kondisi ini dari virus atau alkohol hepatitis , tetapi nilai yang sangat tinggi juga
diamati pada pasien yang sengaja overdosis acetaminophen . Bahkan dengan
pengukuran kadar asetaminofen dalam darah , mungkin sulit untuk memprediksi
hasil dari banyak pasien.

Jika ada ketidakpastian tentang dosis atau waktu

11

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

menelan atau jika dosis tampaknya telah berlebihan terlepas dari tingkat
acetaminophen darah , N - acetylcysteine harus diberikan melalui selang
nasogastrik segera dan untuk 48 jam berikutnya, memberikan substrat glutathione
.
Reaksi idiosinkrasi ( Isoniazid )
Tidak seperti acetaminophen, mayoritas reaksi obat seperti yang diamati
pada isoniazid , adalah idiosyncratic dan tidak bisa diprediksi. Lima belas sampai
20 persen pasien yang menerima isoniazid sebagai obat tunggal untuk profilaksis
terhadap TBC telah meningkatkan serum alanin dan kadar aminotransferase
aspartat , tetapi hanya 1 persen yang mengalami nekrosis hati yang cukup parah,
yang memerlukan penghentian obat . Beberapa faktor menjelaskan secara umum
( meskipun sporadis ) reaksi toksik yang diamati . Pertama , penggunaan simultan
alkohol atau rifampisin dapat meningkatkan toksisitas isoniazid . Kedua, orang tua
mungkin lebih cenderung memiliki reaksi toksik daripada orang muda Ketiga,
perbedaan genetik adalah penting, karena orang-orang yang mampu asetilasi
isoniazid cepat memiliki kemungkinan peningkatan reaksi toksik yang dihasilkan
dari pembentukan acetylhydrazine, yang kemudian diubah oleh sitokrom P450
menjadi metabolit reaktif. Beberapa studi menunjukkan bahwa orang dengan
asetilasi lambat memiliki risiko lebih besar untuk reaksi toksik melalui jalur terpisah
yang mengarah pada pembentukan hidrazin, yang dengan sendirinya mungkin
toxic. Dalam kasus isoniazid dan mungkin obat-obatan lain yang menyebabkan
reaksi idiosinkratik , seperti reaksi tidak benar-benar idiosyncratic tapi terjadi ketika
serangkaian pengaruh genetik dan lingkungan bertepatan untuk menghasilkan
jumlah yang cukup untuk satu atau lebih metabolit toksik. Pada kebanyakan

12

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

pasien , tidak ada reaksi alergi, dan gambar histologis hampir tidak bisa dibedakan
dari yang virus. Diklofenak adalah contoh lain dari obat yang umum digunakan,
seperti obat nonsteroid lainnya, kadang-kadang menyebabkan reaksi hepatotoksik
yang lebih serius.
b. Gabungan Racun dan Reaksi Alergi ( Halothane )

Obat anestesi yang jarang digunakan yang sangat populer selama

beberapa tahun , halotan dapat menyebabkan kombinasi reaksi beracun dan
alergi yang mengarah ke kerusakan hati. Hepatitis yang parah karena halotan
umumnya berkembang setelah beberapa eksposur terhadap obat seperti yang
terjadi pada tindakan subspesialisasi bedah. Meskipun biasanya tidak ada ruam ,
demam dan eosinofilia yang teramati, dan fitur biopsi histologis specimen hati
yang mirip dengan yang terlihat pada reaksi idiosinkratik. Ketinggian awal dalam
serum alanine aminotransferase aspartat tertunda, tetapi interval antara halotan
dan reaksi toksik menjadi lebih pendek. Protein yang terbentuk dari awal reaksi
toksik memberikan hapten untuk pembentukan antibodi, sehingga dengan paparan
berikutnya , antibodi dan sel membentuk antigen halotan-protein pada permukaan
hepatosit menyebabkan sel lysis. Proses serupa terjadi dengan halogenasi lain,
obat anestesi volatil.
c. Hepatitis alergik ( Phenytoin )

Obat-obatan seperti fenitoin dapat menyebabkan reaksi alergi sistemik

ditandai dengan demam, ruam, limfadenopati, eosinofilia, dan adanya eosinofil
atau granuloma pada biopsy specimen hati. Reaksi alergi ini disertai dengan

13

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

nekrosis hepatosit dan cholestasis. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk

gabungan reaksi alergi dan hepatotoksik tidak diketahui, tetapi resolusi lambat
penyakit menunjukkan bahwa allergen tetap pada permukaan hepatosit selama
beberapa minggu atau bulan.
Obat yang menyebabkan sindrom hipersensitivitas hepatitis pada penyakit
seperti mononukleosis yang mungkin mirip dengan penyakit virus atau faringitis
streptokokus , sehingga obat tidak dihentikan , meskipun tanda-tanda terkena
hepatitis . Hasilnya sering merupakan bentuk parah dari sindrom Stevens Johnson , dengan demam yang berlangsung selama berminggu-minggu.
Substitusi fenobarbital untuk fenitoin kadang-kadang menghasilkan reaktivitas
silang dan reaksi hipersensitivitas yang sama. Seperti halnya obat terapeutik,
penanganan yang cepat dari reaksi toksik dan penghentian obat adalah kunci
untuk membatasi kerusakan hati . Bentuk dari reaksi alergi yang kadang-kadang
tidak jelas, meskipun eosinofilia atau granuloma mungkin ada dalam hasil biopsi
spesimen hati.
d. Reaksi Cholestatic ( Estradiol )

Obat-obatan yang terutama mempengaruhi aliran empedu, menyebabkan

kerusakan

kolestatik,

termasuk

estradiol,

klorpromazin,

trimethoprim-

sulfamethoxazole, rifampisin, eritromisin estolate, nafcillin, dan captopril. Biopsi

hati menunjukkan pembengkakan dari canaliculi dengan empedu dan kerusakan
minimal hepatoseluler. Eosinofil dapat ditemukan dalam kondisi agak meradang .
Mekanisme kerusakan kolestasis masih belum jelas . Estradiol dan estrogen
lainnya telah terbukti menurunkan aliran empedu dan Na+ / K+ -ATPase ,
mengubah persimpangan antara sel-sel, dan mengubah fluiditas membran

14

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

hepatosit. Mengingat sejumlah besar wanita (dan pria ) mengambil estrogen,

bentuk kolestasis ini adalah sangat langka.
e. Reaksi granulomatosa

Noncaseating granuloma menyerupai sarkoidosis di hati disebabkan oleh

berbagai obat . Gambaran klinis sama dengan bentuk lain dari hepatitis
granulomatosa : demam ringan dan kelelahan kronis, dengan penyakit kuning
adalah kasus yang jarang terjadi.
Tabel 3. Obat yang Berhubungan dengan Penyakit Liver Granulomatous

Allupurinol; Aspirin
Carbamazepine;Cephalexin;Diazepam
Halothane;Hydralazine
Isoniazid;Methyldopa
Metolazone;Nitrofurantoin
Oxyphenbutazone;Penicillin
Phenytoin;Procainamide
Procarbazine;Quinidine
Sulfonamides;Sulfonylureas;Trichlormethiazide

f.

Obat yang menyebabkan hepatitis kronis ( Methyldopa )

Metildopa dan sejumlah senyawa lain menyebabkan bentuk yang lebih

lambat dari kerusakan hati yang mirip autoimun hepatitis kronis aktif.
Hyperglobulinemia mungkin ada, dengan tes positif untuk antibodi antinuclear .
Obat yang memproduksi reaksi ini adalah oxyphenisatin, pencahar yang ditarik

15

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

telah dari pasar. Identifikasi dini hubungan obat dengan hepatitis

kronis tidak

mudah,

didiagnosis.

sirosis

dapat

berkembang

sebelum

hepatitis

ini

Mengidentifikasi obat atau toksin yang menyebabkan sirosis sulit jika pasien telah
mengkonsumsi alkohol atau jika telah terkena virus hepatitis. Namun demikian,
selain metildopa,

acetaminophen, nitrofurantoin, trazodone, dan fenitoin telah

dinilai menyebabkan sindrom ini. Karena obat ini digunakan untuk pengobatan
jangka panjang, pemantauan efek tak diinginkan mungkin tidak memadai.
Beberapa resep dalam kasus nitrofurantoin, yang digunakan untuk mengontrol
infeksi saluran kemih berulang.
g. Fatty Liver dan Hepatitis alcoholic ( Amiodarone )

Meskipun fatty liver paling sering berhubungan dengan obesitas, diabetes,

alkoholisme, atau terapi kortikosteroid, amiodaron dan beberapa obat lain dapat
menyebabkan gangguan mirip dengan hepatitis alkoholik, disebut steatohepatitis
nonalkoholic . Amiodaron , yang memiliki profil histologis dan klinis yang unik,
adalah obat antiarrhythmia yang digunakan untuk mengobati takikardia ventrikel
yang mengancam jiwa. Obat ini ( dan beberapa senyawa terkait ) telah terbukti
menyebabkan toksisitas hati yang berat, dalam bentuk akut atau kronis, sebagai
bagian dari sindrom multisistem . Pasien biasanya memiliki serum alanine dan
tingkat aminotransferase aspartat yang cukup tinggi, dengan lesi karakteristik
steatohepatitis, dan sirosis dapat berkembang hanya dalam beberapa bulan .
Adanya lemak mikrovesikular dalam hepatosit memiliki arti yang berbeda
dari steatosis macrovesicular yang dibahas di atas. Vesikel halus berhubungan
dengan disfungsi seluler yang cukup tapi tanpa kematian sel. Ini adalah lesi

16

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

karakteristik fatty liver yang disebabkan oleh kehamilan, dosis tinggi tetrasiklin, dan
sindrom Reye terkait dengan aspirin. Steatosis macrovesicular dan microvesicular
terjadi dalam hubungan dengan sindrom immunodeficiency (AIDS) dan dengan
penggunaan zidovudine. Lesi tersebut dilaporkan dalam delapan pasien yang
menerima zidovudine dan pada satu pasien diobati dengan didanosine. Laporan
ini adalah menerangkan

hasil tragis dengan fialuridine , analog nukleosida baru

untuk pengobatan hepatitis B. Seperti pasien yang diobati dengan didanosine,

beberapa pasien yang mendapat fialuridine mengalami asidosis laktat yang fatal
dalam hubungan dengan microvesicular steatosis setelah delapan minggu terapi.
Perubahan ini diasumsikan menjadi tahap dari metabolisme oksidatif mitokondria.
h. Indolent Sirosis ( Methotrexate )

Dari beberapa obat yang menyebabkan perkembangan bertahap menjadi

sirosis tanpa manifestasi dari penyakit klinis, methotrexate adalah contoh yang
paling sering dikaji. Obat ini digunakan pada pasien dengan psoriasis berat atau
rheumatoid arthritis, dan toksisitas dapat berkembang selama beberapa tahun
tanpa gejala atau tanda hepatitis atau biokimia abnormal lainnya. Biopsi hati
adalah satu-satunya cara yang pasti untuk menegakkan diagnosis sirosis
disebabkan oleh reaksi obat. Biopsi pretreatment tidak diindikasikan kecuali pasien
memiliki nilai fungsi hati yang abnormal atau ada kecurigaan dari alkoholisme .
Banyak dokter secara rutin melakukan biopsi setelah pemberian dosis total 2500
mg metotreksat. Methyldopa dan vitamin A

telah dilaporkan menyebabkan

sindrom serupa.

17

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

i.

Penyakit Veno oklusif

Kemoterapi intensif, biasanya termasuk obat siklofosfamid, paling erat

terkait dengan perkembangan penyakit oklusi dari venula hati yang kecil menjadi
kerusakan endothelial-sel. Onset mendadak dari hepatomegali, ascites, sakit
kuning , dan gejala lain dari insufficiency hati ini, yang merupakan komplikasi yang
paling umum dari transplantasi sumsum tulang. Suatu sindrom serupa diamati
pada orang yang minum "bush tea " Jamaika.
3. Faktor-faktor lain untuk Obat yang menyebabkan penyakit Liver
a. Penyalahgunaan kokain

Kerusakan hati Ischemik dikenal sebagai komplikasi dari gagal jantung

parah namun juga bisa disebabkan oleh reaksi terhadap obat hipotensi . Meskipun
penyalahgunaan kokain merupakan masalah yang banyak terjadi, hanya sedikit
yang telah ditulis tentang kerusakan hati akibat kokain. Setelah menelan kokain ,
dapat terjadi shock dan koagulasi intravaskular, dengan bukti myonecrosis . Efek
toksik pada hati cenderung terkait iskemik, hasil dari hipotensi sistemik yang
disebabkan oleh koroner (dan arteri sistemik ) vasospasme dengan kegagalan
jantung kongestif. Untuk memilah bentuk yang lebih mudah dari kerusakan hati
pada penyalahguna kokain diperumit oleh penyalahgunaan bersamaan obat lain,
termasuk alkohol , dan dengan adanya virus hepatitis, tetapi kokain tampaknya
menjadi

langsung

rhabdomyolysis

hepatotoksik.

telah

diamati

Reaksi
dengan

sistemik
pelepasan

yang
asam

sama

dengan

nikotinat

dan

methylenedioxyamphetamine ( " ekstasi " ) .

b. Obat yang tidak diresepkan dan obat yang direformulasi

18

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

Pemberiaan bahan obat melalui perhitungan diasumsikan lebih aman

daripada obat yang diresepkan, tapi ini tidak selalu terjadi. Obat pencahar yang
mengandung oxyphenisatin adalah contoh obat yang tidak diresepkan yang
berhubungan dengan kerusakan hati. Produk yang dijual di toko-toko makanan
kesehatan dapat sangat berbahaya, karena mereka diasumsikan setidaknya tidak
beracun, bahkan jika tidak efektif. Karena asumsi ini implisit, pasien lebih mungkin
untuk menginduksi reaksi toksik dengan melebihi dosis yang dianjurkan. Daftar
obat-obatan alternatif yang dapat menyebabkan reaksi toksik termasuk vitamin A,
germander, daun chaparral, comfrey, dan jin bu huan, produk herbal Cina.
Profil keamanan mungkin berubah bila obat direformulasi. Sebagai contoh,
asam nikotinat, obat yang

relatif aman, akan sangat meningkat efek

hepatotoksiknya saat dibuat dalam bentuk pelepasan lambat. Penggunaan

formulasi lepas lambat menyebabkan toleransi dosis yang lebih tinggi, yang pada
gilirannya menyebabkan hipotensi, kerusakan hati iskemik, dan kegagalan hati.
c. Multidrug Regimens
Tidak mengherankan bahwa satu obat dapat mengganggu biotransformasi
obat lain. Yang mengejutkan adalah bahwa gangguan tersebut tidak terjadi lebih
sering. Ada beberapa situasi di mana kombinasi obat dikaitkan dengan
peningkatan risiko reaksi toksik. Pertama, obat dapat dikombinasikan dalam
formulasi

tunggal,

seperti

trimetoprim-sulfametoksazol,

amoksisilin-

asam

klavulanat, dan isoniazid-rifampin. Dengan masing-masing kombinasi obat, ada

banyak laporan reaksi hepatotoksik yang lebih parah daripada yang terkait dengan
satu obat digunakan sendiri. Mekanisme kerusakan melibatkan induksi sitokrom

19

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

P450 oleh salah satu obat, yang meningkatkan jumlah metabolit toksik yang
terbentuk dari yang lain.
Isoniazid dan rifampisin dapat digunakan secara bersamaan sebagai obat
tunggal daripada sebagai formulasi gabungan. Bahkan obat sendiri pun bisa
menjadi penyebab reaksi hepatotoksik, meskipun rifampisin umumnya merusak
serapan bilirubin. Selain itu, toksisitas asetaminofen dapat diperkuat oleh
isoniazid. Semakin rumit jika empat dan lima-obat rejimen yang digunakan untuk
tuberkulosis. Untuk alasan yang tidak jelas, pasien dengan AIDS tampaknya
memiliki peningkatan kerentanan terhadap kerusakan hati, khususnya berkaitan
dengan kotrimoksazol, pentamidin, dan oksallin.
d. Diagnosis, Pengobatan, dan Pencegahan

Diagnosis obat yang menyebabkan kerusakan hati sering dikaburkan oleh

kesulitan dalam menentukan waktu konsumsi obat yang tepat berdasarkan riwayat
pasien . Penting untuk suatu diagnosis adalah bahwa pasien tidak sakit sebelum
menelan obat , menjadi sakit saat meminumnya, dan, dalam banyak kasus,
memiliki peningkatan mencolok setelah penhentian. Karena obat dengan hepatitis
bisa berakibat fatal, sangat penting untuk menyadari kemungkinan reaksi hepatic
yang parah, dan segera menghentikan setiap obat yang berpotensi beracun. Cara
terbaik untuk mengidentifikasi obat yang menyebabkan reaksi adalah dengan
membuat garis waktu dari semua obat tertelan dan mencurigai pengobatan
apapun yang menggunakan obat yang berpotensi hepatotoksik mulai selama tiga
bulan sebelum timbulnya penyakit. Banyak obat , termasuk digoxin dan teofilin,
yang hampir tidak pernah terlibat sebagai penyebab kerusakan hati, sedangkan

20

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

kelas obat tertentu , seperti obat nonsteroid, dan beberapa obat antibiotik biasanya
terlibat.
Pengobatan utama untuk hepatotoksisitas akibat obat adalah penghentian
obat, dengan observasi seksama terhadap pasien untuk memastikan peningkatan
yang diharapkan mulai terjadi dalam beberapa hari. Obat tertentu, seperti
amoksisilin asam klavulanat dan fenitoin, telah dikaitkan dengan sindrom di
mana kondisi benar-benar memburuk selama beberapa minggu setelah obat itu
dihentikan dan butuh waktu berbulan-bulan untuk menyelesaikan secara lengkap.
Setiap tahun, puluhan obat farmakologis baru muncul di pasar. Tekanan
dari masyarakat, serta industri farmasi, untuk membawa obat baru ke pasar besar,
dan berita peringatan obat gagal, seperti ticrynafen, sering dilupakan. Setiap obat
baru yang disetujui oleh Food and Drug Administration telah mengalami uji klinis
yang ketat, tetapi tidak ada pengganti untuk penggunaan yang lebih luas yang
mengikuti lisensi produk. Beberapa obat baru yang terkait dengan nekrosis hati
akut tercantum dalam Tabel 4
Tabel 4 Daftar Obat Baru Terkait dengan Reaksi hepatotoksik
Chlorzoxazone;Clozapine
Diclofenac;Doxepin
Etoposide;Etretinate
Floxacillin;Flutamide
Glyburide;Ketoconazole
Labetalol;Lisinopril
Lovastatin;Norfloxacin
Ofloxacin;Pentamidine
Piroxicam;Terbutaline
Ticlopidine;Trazodone

21

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

Dokter dapat menunda peresepan obat baru selama tahun pertama setelah
pengenalan mereka, terutama jika mereka tidak menawarkan keunggulan. Selain
itu, dokter harus mengingatkan pasien mereka untuk waspada terhadap tandatanda kerusakan hati yang disebabkan oleh obat, terutama dalam kasus obat yang
telah

diakui efek hepatotoksiknya. Untuk hepatotoxins yang sudah diketahui,

seperti isoniazid dan diklofenak, monitoring bulanan tingkat serum alanin dan
aspartat aminotransferase disarankan selama enam bulan pertama pengobatan.
Karena banyak reaksi obat berkembang dengan cepat, monitoring bukanlah
perlindungan lengkap terhadap toksisitas. Banyak reaksi obat yang fatal yang
mungkin telah dicegah, bagaimanapun, obat telah ditarik pada tanda pertama dari
penyakit. Karena itu pendidikan pasien penting untuk pencegahan hepatotoksisitas
akibat obat. Pasien yang tidak menyadari bahwa obat menyebabkan cidera adalah
mungkin dan mereka didorong untuk melanjutkan penggunaan obat meskipun
tanda-tanda awal toksisitas berada pada risiko tertinggi untuk reaksi fatal.

LATIHAN
Hati merupakan Organ Penting dalam melakukan metabolisme obat. Jelaskan Apa yang
terjadi ketika obat masuk kedalam hepar.

22

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

RANGKUMAN
Biotransformasi adalah proses dimana obat terapeutik yang diberikan lebih
hidrofilik sehingga dapat disaring oleh glomerulus atau diekskresikan dalam
empedu. Biotransformasi dari nonpolar menjadi senyawa polar berlangsung
dalam beberapa langkah, dikelompokkan sebagai reaksi fase 1 dan fase 2.
Reaksi Fase 1

Pada reaksi fase 1, terjadi oksidasi atau demethylasi, dengan zat antara
sitokrom P450 , gen superfamili ( CYP ) yang memiliki hampir 300 member.
Berbagai reaksi oksidatif fase 1 dilakukan oleh enzim yang membentuk sistem
P450.
Reaksi Fase 2
Setelah mengalami reaksi fase 1... Dalam reaksi fase 2, kelompok polar larut
air terikat ke oksigen hidroksil oleh glucuronidasi atau sulfasi, membentuk eter
atau sambungan ester. Ini adalah satu langkah yang diperlukan untuk
metabolisme hepatik dari beberapa senyawa, tetapi untuk sebagian besar,
reaksi fase 2 didahului atau diikuti oleh oksidasi fase 1. Senyawa
membutuhkan glucuronidasi termasuk acetaminophen, morfin, dan furosemide,
serta bilirubin. Sulfasi sama pentingnya dengan glucuronidasi, terutama untuk
metabolisme senyawa steroid dan asam empedu.

Metabolisme Glutathione

23

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

Jalur metabolisme ketiga untuk detoksifikasi banyak senyawa melibatkan glutathione,

suatu tiol yang mengandung tripeptida yang mampu mengikat senyawa elektrofilik yang
berbahaya melalui glutathione S-transferase. Substrat Glutathione habis dalam proses
detoksifikasi dan harus digantikan dengan senyawa sulfhidril dari makanan atau dengan
sistein yang mengandung obat-obatan seperti N-acetylcysteine. Pemberian Obat meski
dalam dosis terapi, maka kerusakan terhadap organ hepar menjadi pertimbangan selain
organ vital lainya.

TES FORMATIF
1. Jelaskan Reaksi yang terjadi pada sejumlah obat yang mengalami Reaksi
Fase 1 dengan zat antara sitkorom P450.
2. Jelaskan Reaksi yang terjadi pada sejumlah obat yang mengalami Reaksi
Fase 2 dengan zat antara sitokorom P450.
3. Sebutkan Beberapa Obat Baru Terkait dengan Reaksi hepatotoksik.
4. Jelaskan Variabel yang mempengaruhi Metabolisme Obat.

A.
B.
GLOSARIUM
C.

DAFTAR PUSTAKA

24

Bahan Ajar Mata Kuliah: Farmakologi

1. Goodman & Gilman's Pharmacology > Appendices >

Appendix I. Principles of Prescription Order Writing and
Patient Compliance >
2. F. Estelle R. Simons, M.D., Advances in H1-Antihistamines, N
Engl J Med 2004;351:2203-17.
3. D.K. Badyal, A.P. Dadhich, Cytochrome P450 And Drug
Interactions., Indian Journal of Pharmacology 2001; 33:
248-259

25