Anda di halaman 1dari 32

1

REFERAT

HIPERURISEMIA

Nama:
Erwin Bawono, S.Ked

Pembimbing:

dr. Luluk Aflakah, Sp.PD

BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT DALAM


RSUD KABUPATEN KEDIRI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA
SURABAYA 2015

LEMBAR PENGESAHAN

Dalam referat ini penulis mengangkat judul


HIPERURISEMIA
Telah diterima dan disahkan
Oleh :

Pare, 23 Maret 2015


Yang Bersangkutan
Dokter Pembimbing,

Penulis,

dr. Luluk Aflakah, Sp.PD

Erwin Bawono, S.Ked

NIP. 198211121989031002

NPM.09700105

Mengetahui,
Dokter Pembimbing Klinik

dr. Luluk Aflakah, Sp.PD


NIP. 198211121989031002

KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa
karena atas berkat, rahmat, dan karunia-Nya, sehingga saya dapat menyelesaikan
Referat di SMF INTERNA RSUD Kabupaten Kediri FK Universitas Wijaya
Kusuma Surabaya yang berjudul Hiperurisemia. Referat ini diajukan untuk
memenuhi tugas dalam rangka menjalani kepaniteraan klinik di SMF INTERNA
RSUD Kabupaten Kediri.
Bersamaan ini perkenankanlah kami mengucapkan terima kasih sebesarbesarnya dengan hati yg tulus kepada:
1. dr. Luluk Aflakah, Sp.PD sebagai Kepala SMF Interna.
Saya juga menyadari bahwa penulisan referat ini masih jauh dari sempurna,
oleh karena itu saya sangat mengharapkan segala masukan serta kritik yang
membangun demi sempurnanya tulisan ini. Akhirnya saya berharap semoga
referat ini bermanfaat bagi pihak-pihak yang terkait.

Pare, 23 Maret 2015

Erwin Bawono, S.Ked

DAFTAR ISI

COVER........1
LEMBAR PENGESAHAN.2
KATA PENGANTAR.3
DAFTAR ISI4
BAB I PENDAHULUAN6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA..................8
2.1 HIPERURISEMIA...8
2.1.1 PURIN...................................................................................9
2.1.2 EPIDEMIOLOGI.....10
2.1.3 ETIOLOGI...........10
2.1.4 FAKTOR RESIKO...............................................................11
2.1.4.1 NUTRISI.12
2.1.4.2 OBAT-OBATAN12
2.1.4.3 USIA DAN JENIS KELAMIN...13
2.1.4.4 HIPERTENSI..13
2.1.4.5 DIABETES MELLITUS.14
2.1.4.6 GAGAL GINJAL14
2.1.4.7 OBESITAS..14
2.1.4.8 KONSUMSI ALKOHOL15
2.2 METABOLISME ASAM URAT.15
2.3 PATOFISIOLOGI HIPERURISEMIA.17
2.4 NEFROPATI URAT.22
2.4.1 NEFROPATI ASAM URAT AKUT...22
2.4.2 NEFROPATI ASAM URAT KRONIS...23
2.4.3 NEFROLITIASIS ASAM URAT24
2.5 DIAGNOSIS NEFROPATI URAT..27
2.5.1 ANAMNESA DAN PEMERIKSAAN FISIK.27
2.5.2 PEMERIKSAAN LABORATORIUM27
2.5.2.1 PEMERIKSAAN ASAM URAT SERUM27

2.5.2.2 PEMERIKSAAN URIN RUTIN...28


2.5.2.3 KRISTAL ASAM URAT CAIRAN SENDI.29
DAFTAR PUSTAKA30

BAB I
PENDAHULUAN

Asam urat adalah senyawa nitrogen yang dihasilkan dari proses katabolisme
purin baik dari makanan maupun dari asam nukleat endogen (asam
deoksiribonukleat). Asam urat sebagian besar diekskresi melalui ginjal dan hanya
sebagian kecil melalui saluran cerna. Setiap orang memiliki asam urat di dalam
tubuhnya karena pada setiap metabolisme normal dihasilkan asam urat. Kadar
asam urat dalam tubuh yang meningkat berlebihan disebut hiperurisemia.1

Hiperurisemia dapat menyebabkan penimbunan kristal asam urat. Jika


penimbunan terjadi pada ginjal maka asam urat dapat mengakibatkan kerusakan
pada ginjal. Pada stadium awal penyakit ginjal tidak menimbulkan gejala apapun.
Namun seiring dengan keadaan hiperurisemia yang terus terjadi, maka akan
terjadi kerusakan ginjal yang lebih lanjut. Keadaan hiperurisemia ini menjadi
masalah khusus bagi manusia karena kelarutan yang terbatas, khususnya dalam
lingkungan yang asam pada tubulus ginjal. Hal ini menimbulkan masalah karena
manusia tidak memiliki enzim urikase, yang mengubah asam urat menjadi
senyawa yang lebih larut yaitu allantoin. Tiga bentuk penyakit ginjal yang
berkaitan dengan asam urat berlebih yaitu nefropati asam urat akut, nefropati
asam urat kronis, dan nefrolitiasis asam urat.1
Beberapa peneliti menyatakan kadar asam urat bukan hanya menjadi penanda
berkurangnya fungsi ginjal dan menjadi faktor independen pada penyakit jantung,
tetapi dapat juga sebagai faktor risiko penyebab berkembangnya penyakit ginjal.
Pada hewan percobaan didapatkan keadaan kerusakan ginjal dengan peningkatan
kadar asam urat. Asam urat juga berperan pada proses adhesive platelet.
Hiperurisemia dapat menjadi salah satu kunci mekanisme aktivasi renin
angiotensin dan siklooksigenase-2 dalam perkembangan penyakit ginjal, dapat
juga dengan proses up-regulation angiotensin-1 pada otot polos pembuluh darah,
stimulasi oxonic acid mengakibatkan hipertensi sistemik, glomerular hypertrophy,
afferent arteriolar sclerosis, dan infiltrasi makrofag ke ginjal.2
Penyakit hiperurisemia lebih sering menyerang pria berusia lebih dari 40
tahun, karena kadar asam urat pada pria cenderung meningkat dengan
bertambahnya usia. Jika penyakit ini menyerang wanita, maka wanita yang

menderita adalah wanita yang sudah menopause. Pada wanita yang belum
menopause, kadar hormon estrogen cukup tinggi, yang membantu mengeluarkan
asam urat darah melalui urin. Pria tidak memiliki hormon estrogen yang tinggi,
sehingga asam urat sulit dikeluarkan melalui urin.3
Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai hiperurisemia, etiologi dan
faktor risiko menderita hiperurisemia, metabolisme asam urat, transpor asam urat
pada ginjal, patofisiologi hiperurisemia menyebabkan kerusakan ginjal, nefropati
urat, dan diagnosis nefropati urat.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hiperurisemia
Hiperurisemia adalah peningkatan kadar asam urat darah lebih dari normal.
Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin dalam tubuh. Dalam keadaan
normal terjadi keseimbangan antara pembentukan dan degradasi nukleotida purin
serta kemampuan ginjal dalam mengekskresikan asam urat. Apabila terjadi
kelebihan pembentukan (overproduction) atau penurunan ekskresi
(underexcretion) atau keduanya maka akan terjadi peningkatan kadar asam urat

darah yang disebut dengan hiperurisemia. Dikatakan hiperurisemia bila asam urat
serum lebih dari 7 mg/dL (lebih dari 0,42 mmol/l) pada pria dan lebih dari 5.7
mg/dL (lebih dari 0,34 mmol/l) pada wanita. Kadar asam urat normal pada pria
adalah 3.4-7.0 mg/dL, dan pada wanita adalah 2.4-5.7 mg/dL.4
Hiperurisemia yang berkepanjangan dapat menyebabkan penyakit Gout atau
pirai, namun tidak semua hiperurisemia akan menimbulkan kelainan patologik
berupa Gout. Gout adalah suatu sindrom yang disebabkan oleh respon peradangan
akibat deposisi kristal monosodium urat pada jaringan. Penyakit Gout terdiri dari
Gout artritis, pembentukan tophus, kelainan ginjal berupa nefropati asam urat dan
pembentukan batu pada saluran kemih. Gout merupakan diagnosis klinis
sedangkan hiperurisemia adalah keadaan biokimia darah.4

2.1.1 Purin
Purin adalah inti dari senyawa komponen molekul nukleotida asam nukleat
RNA dan DNA. Nukleotida purin merupakan senyawa kecil mengandung nitrogen
yang berperan sangat penting pada peranan biologik. Diantara senyawa-senyawa
lain, nukleotida berperan sebagai karier metabolisme energi (misalnya ATP),
sebagai substrat sintesis RNA dan DNA, sebagai komponen-komponen enzim
(misalnya NAD), dan sebagai pengatur alosterik aktivitas enzimatik.5
Purin termasuk komponen non-esensial bagi tubuh, artinya purin dapat diproduksi
oleh tubuh sendiri. Apabila kita mengkonsumsi makanan yang mengandung purin, maka purin
tersebut akan langsung dikatabolisme oleh usus.5
Urat (bentuk ion dari asam urat), hanya dihasilkan oleh jaringan tubuh yang
mengandung xantin oxidase terutama dihati dan usus. Produksi urat bervariasi

tergantung konsumsi makanan mengandung purin, kecepatan pembentukan, biosintesis


dan penghancuran purin di tubuh. Normalnya, 2/3 -3/4 urat di ekskresi oleh ginjal
melalui urin. Sisanya melalui saluran cerna.5

Gambar 1 Proses pemecahan protein


Sumber : Toha5
2.1.2 Epidemiologi Hiperurisemia
Angka kejadian hiperurisemia dan Gout berdasarkan berbagai kepustakaan
sangat bervariasi, diperkirakan antara 2.3-17.6%. Menurut Vazquez dkk. pada
tahun 2004 hiperurisemia terjadi pada 5-30% populasi umum dan prevalensinya
dapat lebih tinggi pada kelompok etnik tertentu. Prevalensi hiperurisemia pada
saat ini menunjukkan peningkatan di seluruh dunia, diduga karena peningkatan
prevalensi hipertensi dan penggunaan obat-obatan.
Data yang dikemukakan oleh Luk AJ dkk. pada tahun 2005, prevalensi Gout
bervariasi yaitu dari 0,2-10 % di Eropa dan Amerika Serikat. Kejadian
hiperurisemia dan Gout banyak dijumpai pada penduduk Filipina, Samoan, Maori,
dan penduduk di daerah Pasifik Selatan lainnya dibandingkan bangsa Eropa. Hal

10

tersebut diduga karena asupan makanan tinggi purin seperti ikan laut dan faktor
genetik.

2.1.3 Etiologi Hiperurisemia


Berdasarkan penyebabnya, hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi :

Hiperurisemia primer
Hiperurisemia primer merupakan hiperurisemia yang tidak disebabkan
oleh penyakit lain. Biasanya berhubungan dengan kelainan molekuler

yang belum jelas dan adanya kelainan enzim.6


Hiperurisemia sekunder
Hiperurisemia sekunder merupakan hiperurisemia yang disebabkan
oleh penyakit atau penyebab lain. Hiperurisemia jenis ini dibagi menjadi
beberapa kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan

de novo biosynthesis, peningkatan degradasi ATP, dan underexcretion.6


Hiperurisemia idiopatik
Hiperurisemia idiopatik merupakan jenis hiperurisemia yang tidak jelas
penyebab primernya dan tidak ada kelainan genetik, fisiologi serta anatomi
yang jelas.6

2.1.4 Faktor Risiko Terjadinya Hiperurisemia


Peningkatan kadar asam urat dalam darah dapat terjadi karena interaksi
berbagai faktor risiko. Keadaan hiperurisemia tidak selalu tampak dari gejala
klinis sehingga mempunyai risiko yang besar untuk terjadinya berbagai
komplikasi terutama di ginjal.7 Mekanisme beberapa faktor risiko terjadinya
hiperurisemia dapat dilihat pada gambar 2.1.

11

Gambar 2 Faktor Risiko Terjadinya Hiperurisemia


Sumber : Roddy E7
2.1.4.1 Nutrisi
Purin adalah salah satu senyawa basa organik yang menyusun asam nukleat
dan termasuk dalam kelompok asam amino yang berguna untuk pembentukan
protein. Makanan dengan kadar purin tinggi (150 180 mg/100 gram) antara lain
jeroan, daging sapi, babi, kambing atau makanan dari hasil laut (sea food),
kacang-kacangan, bayam, jamur, kembang kol, sarden, dan kerang. Konsumsi
makanan tinggi purin dapat menimbulkan penyakit asam urat. Dengan demikian
pada penderita radang sendi tanpa mengetahui penyebabnya, selalu berupaya
menghindari makanan tinggi purin.7

2.1.4.2 Obat- obatan


Penggunaan obat-obatan tertentu juga dapat memicu peningkatan kadar asam
urat atau membantu dalam mengekskresikan asam urat. Salah satu jenis obat yang

12

membantu proses ekskresi asam urat yaitu probenesid dan sulfinpirazon. Untuk
memperoleh hasil yang diinginkan maka ketika menggunakan obat tersebut
diperlukan minum air putih yang banyak supaya dapat menurunkan tingkat
saturasi asam urat sehingga dapat diekskresikan dengan mudah.8
Aspirin dapat menghambat proses ekskresi asam urat sehingga memperparah
keadaan hiperurisemia. Begitu juga dengan obat antihipertensi yang memiliki
dampak hampir sama dengan jenis aspirin. Obat antihipertensi memiliki efek
samping yaitu menghambat metabolisme lipid dalam tubuh. Timbunan lipid di
dalam tubuh dapat mengganggu proses ekskresi asam urat melalui urin. Salah satu
obat antihipertensi yang memiliki efek peningkatan kadar asam urat tersebut
adalah tiazid.8
2.1.4.3 Usia dan Jenis Kelamin
Hiperurisemia sering dijumpai pada lanjut usia (lansia) yaitu rata-rata lebih dari
50 tahun. Akan tetapi tidak semua lansia dapat mengalami hiperurisemia. Hal ini
disebabkan karena pada sebagian lansia masih diproduksi steroid seks dalam
jumlah yang cukup. Steroid seks ini akan memproduksi androgen, estrogen dan
progesteron. Adanya hormon estrogen ini yang akan membantu pengeluaran asam
urat melalui urin.3
Penderita lansia yang mengalami hiperurisemia disebabkan penurunan
produksi beberapa enzim dan hormon di dalam tubuh yang berperan dalam proses
ekskresi asam urat. Wanita memiliki hormon estrogen. Produksi hormon ini akan
meningkat ketika pada usia pubertas, sehingga wanita sangat jarang mengalami
hiperurisemia. Hormon estrogen ini berfungsi untuk membantu ekskresi asam

13

urat. Pada wanita menopause, cenderung lebih sering mengalami hiperurisemia


yang disebabkan penurunan hormon estrogen tersebut.3

2.1.4.4 Hipertensi
Hipertensi akan menyebabkan terjadinya vasokonstriksi pembuluh darah
sehingga terjadi penurunan aliran darah glomerulus. Hal ini akan mengaktivasi
sistem renin-angiotensin yang menyebabkan peningkatan reabsorpsi natrium.
Pada prinsipnya air selalu mengikuti gerak dari natrium sehingga pada saat terjadi
reabsorpsi natrium maka air akan mengalami reabsorpsi pula. Pada saat terjadi
resistensi natrium dan air maka ekskresi asam urat dapat terhambat. Selain
menyebabkan penurunan aliran darah glomerulus, hipertensi juga berdampak pada
terjadinya kerusakan pembuluh darah. Kerusakan pembuluh darah mengakibatkan
iskemia pada jaringan yang akan meningkatkan produksi laktat sehingga ekskresi
asam urat berkurang dan mengakibatkan asam urat dalam darah meningkat.9

2.1.4.5 Diabetes Melitus


Diabetes Melitus adalah suatu penyakit menahun yang ditandai dengan kadar
glukosa darah melebihi normal (hiperglikemia) dan adanya gangguan
metabolisme karbohidrat, lemak dan protein yang disebabkan oleh defisiensi
insulin secara relatif atau absolut. Hiperglikemia dapat menginduksi pembentukan
stres oksidatif yaitu dengan pembentukan reactive oxygen species (ROS) akibat
peningkatan respirasi pada mitokondria dan peningkatan aktivitas enzim xantin
oksidase sehingga dapat meningkatkan produksi asam urat.10

14

2.1.4.6 Gagal Ginjal


Pasien dengan gagal ginjal mengakibatkan tubuh gagal mengeluarkan
timbunan asam urat melalui urin. Semakin lama timbunan asam urat ini akan
menyebabkan hiperurisemia dan berbagai komplikasi antara lain batu urat dalam
ginjal. Kecenderungan penderita gagal ginjal akan mengalami hiperurisemia
sebesar 47-67 %.11

2.1.4.7 Obesitas
Pada obesitas, lemak banyak disimpan di jaringan adiposa dalam bentuk
trigliserida. Selain itu timbunan kolesterol pada obesitas juga banyak. Pada kadar
normal kolesterol merupakan salah satu bahan untuk membentuk hormon seks
steroid (estrogen, progesteron, androgen) akan tetapi jika produksinya berlebih
kolesterol tersebut akan menumpuk di endotel pembuluh darah dan terjadi plak
sehingga menghalangi darah maupun senyawa lain termasuk asam urat untuk
bersirkulasi.7

2.1.4.8 Konsumsi Alkohol


Konsumsi alkohol berpengaruh pada kejadian hiperurisemia. Alkohol memicu
peningkatan produksi asam urat karena kandungan etanol dan purin yang terdapat
dalam alkohol. Selain itu produk sampingan dari alkohol adalah asam laktat.
Produk asam laktat ini juga akan menghambat pengeluaran asam urat melalui urin
sehingga terjadi hiperurisemia. Konsumsi alkohol juga dapat menyebabkan
perlemakan di dalam hati. Perlemakan hati akibat alkohol bersifat reversible.
Perlemakan hati terjadi pada individu yang mengonsumsi lebih dari 60 gram

15

alkohol per hari. Mekanisme alkohol menginduksi perlemakan hati yaitu terjadi
peningkatan glycerol 3-phosphate yang menyebabkan peningkatan esterifikasi
asam lemak dan menyebabkan peningkatan lipolisis melalui stimulasi langsung
aksis adrenal-pituitary serta menyebabkan inhibisi oksidasi asam lemak dan
melepaskan VLDL ke dalam darah sehingga terjadi hiperlipidemia. Terjadinya
hiperlipidemia akan menyebabkan terbentuknya plak pada endotel pembuluh
darah sehingga dapat menyebabkan hiperurisemia.12

2.2 Metabolisme Asam Urat


Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin. Proses pembentukan
asam urat sebagian besar berasal dari metabolisme nukleotida purin endogen,
guanylic acid (GMP), inosinic acid (IMP), dan adenylic acid (AMP). Perubahan
intermediet hypoxanthine dan guanine menjadi xanthine dikatalisis oleh enzim
xanthine oxidase dengan produk akhir asam urat. Sintesis purin melibatkan dua
jalur, yaitu jalur de novo dan jalur penghematan (salvage pathway) yang dapat
dilihat pada gambar 2.2.13

Jalur de novo melibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat melalui
prekursor nonpurin. Substrat awalnya adalah ribosa-5-fosfat, yang diubah
melalui serangkaian zat antara menjadi nukleotida purin (asam inosinat,
asam guanilat, asam adenilat). Jalur ini dikendalikan oleh serangkaian
mekanisme yang kompleks, dan terdapat beberapa enzim yang
mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (FRPF) sintetase dan
amidofosforibosiltransferase (amido-FRT). Terdapat suatu mekanisme

16

inhibisi umpan balik oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya
untuk mencegah pembentukan yang berlebihan.13

Jalur penghematan adalah jalur pembentukan nukleotida purin melalui


basa purin bebasnya, pemecahan asam nukleat, atau asupan makanan.
Jalur ini tidak melalui zat-zat perantara seperti pada jalur de novo. Basa
purin bebas (adenin, guanin, hipoxantin) berkondensasi dengan FRPF
untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari asam urat. Reaksi ini
dikatalisis oleh dua enzim yaitu hipoxantin guanin fosforibosiltransferase
(HGFRT) dan adenin fosforibosiltransferase (AFRT).13

Gambar 3 Metabolisme Asam Urat


Sumber : Rodwell13
2.3 Patofisiologi Hiperurisemia Menyebabkan Kerusakan Ginjal
Asam urat adalah mediator penting terjadinya kerusakan ginjal. Peningkatan
kadar asam urat serum memiliki efek pada ginjal dan pembuluh darah.

17

Hiperurisemia menyebabkan inflamasi vaskuler dan proliferasi otot polos,


penurunan NO dan peningkatan ROS, peningkatan produksi renin, serta lesi
vaskuler pada ginjal.14
Proliferasi otot polos terjadi akibat aktivasi mitogen spesifik oleh asam urat.
Walaupun otot polos tidak memiliki reseptor untuk asam urat, asam urat tetap
dapat masuk ke dalam sel dengan bantuan organic anion transporter (OAT).
Setelah masuk ke dalam sel otot polos, asam urat mengaktifkan protein kinase
(Erk 1/2). Selanjutya Erk 1/2 akan menginduksi sintesis de novo dari COX-2 dan
tromboksan lokal serta mengatur regulasi platelet derived growth factor A
(PDGF A). Hasil akhir proses tersebut adalah aktivasi mitogen spesifik yang
menyebabkan proliferasi sel.14
Penelitian Kang dkk. menunjukkan bahwa peningkatan kadar asam urat dapat
menyebabkan proses inflamasi pada human vascular smooth muscle cells
(HVSMC) dan human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) sehingga
menstimulasi terbentuknya C-reactive protein (CRP). Peningkatan terbentuknya
CRP bertanggung jawab terhadap proliferasi dan migrasi sel. Asam urat
meningkatkan migrasi HVSMC namun menghambat migrasi HUVEC. Pada
HUVEC asam urat menghambat pembebasan nitric oxide (NO) sehingga akan
lebih mudah terbentuknya aterosklerosis pembuluh darah.14
Asam urat juga menyebabkan akumulasi kristal urat di sekitar plak
aterosklerosis yang telah terbentuk. Kristal urat tersebut dapat mengaktifkan
komplemen melalui jalur klasik. Aktivasi komplemen mengakibatkan berbagai
efek biologis seperti inflamasi, kemotaksis, opsonisasi, dan aktivitas sitolitik.
Asam urat juga menstimulasi sintesis monocyte chemoattractant protein-1

18

(MCP-1) pada otot polos tikus dengan mengaktivasi p38 MAP kinase, faktor
transkripsi nuklear, NF-KB, dan AP-1. Monocyte chemoattractant protein-1
merupakan kemokin yang berperan penting dalam penyakit vaskular dan
aterosklerosis. Selanjutnya akan terjadi peningkatan produksi sitokin proinflamasi
seperti TNF-, IL-1, dan IL-6. Interleukin-6 yang juga dikenal sebagai
hepatocyte stimulating factor merangsang hepatosit untuk memproduksi CRP.
C-reactive protein yang terbentuk menurunkan produksi NO dengan cara
menghambat enzim nitrit oksidase sintase (eNOS).14
Pada tahun 2003 Johnson dkk. melakukan percobaan pada tikus dan tidak
menemukan terjadinya penimbunan kristal urat di ginjal namun ditemukan adanya
peningkatan tekanan darah. Hipertensi yang terjadi berkaitan dengan penurunan
produksi NO oleh apparatus jukstaglomerulus. Tikus tersebut juga menderita
vaskulopati berat pada arteri interlobularis dan arteriol afferen akibat peningkatan
COX-2 dan renin. Kadar NO yang rendah semakin memperparah disfungsi
endotel yang terjadi.14
Salah satu peran asam urat adalah mengaktivasi sistem renin-angiotensin,
mediator penting pada gangguan ginjal lewat efek hemodinamik yang
meningkatkan tekanan sistemik pada glomerular, serta efek fibrogenik pada sel
ginjal dan vaskular. Pada percobaan tikus, peningkatan kadar asam urat
meningkatkan ekspresi renin jukstaglomerular dan pemberian enalapril
mengendalikan tekanan darah, memperbaiki arteriopati serta mencegah kerusakan
ginjal. Pemberian alopurinol dan benziodaron untuk mencegah hiperurisemia
menurunkan kadar renin yang mengurangi kerusakan ginjal. Pada hewan
percobaan, hiperurisemia mengakibatkan terjadi vaskulopati preglomerular berat,

19

terlihat adanya penebalan dan peningkatan jumlah sel otot polos vaskuler serta
infiltrasi makrofag pada subendotel, media dan adventisia. Perubahan ini
menimbulkan arteriopati obliterasi yang memperberat kerusakan ginjal karena
iskemia sirkulasi postglomerular. Menyempitnya lumen juga meningkatkan
ekskresi renin dan menyebabkan hipertensi.14 Mekanisme vaskulopati yang
diakibatkan oleh hiperurisemia dapat dilihat pada gambar 2.3.

Gambar 4 Vaskulopati yang Diakibatkan Hiperurisemia


Sumber : Zoccali C14

Angiotensin II juga menyebabkan proliferasi dan hipertrofi sel otot polos


vaskular serta mengaktivasi sel radang sehingga dapat menyebabkan vaskulopati.
Vaskulopati yang terjadi akibat hiperurisemia dapat dicegah dengan cara
menghambat sistem renin-angiotensin, proliferasi sel otot polos vaskular dan
dengan blockade reseptor anti thrombin-1 (AT-1). Hiperurisemia dapat

20

menyebabkan iskemia pada jaringan sehingga memobilisasi endothelial


progenitor cells (EPC) untuk memperbaiki vaskular yang rusak. Namun pada
keadaan hiperurisemia kronik terjadi penurunan mobilisasi EPC dengan
mekanisme yang belum jelas.15
Lebih jauh lagi hiperurisemia akan menyebabkan perubahan mikrovaskuler
pada ginjal yang mirip dengan gambaran arteriosklerosis pada hipertensi esensial.
Lesi vaskuler tersebut menyebabkan iskemia. Selanjutnya iskemia menyebabkan
pelepasan laktat dan peningkatan produksi asam urat. Laktat sendiri bersifat
menghambat sekresi asam urat dengan cara blockade OAT. Peningkatan produksi
asam urat terjadi karena iskemia menyebabkan pemecahan ATP menjadi adenosin
dan xanthine. Hal tersebut menciptakan suatu lingkaran setan. Kondisi
hiperurisemia meningkatkan aktivitas enzim xanthine oksidase. Padahal enzim
tersebut juga membentuk superoksida sebagai akibat langsung aktivitasnya.
Peningkatan jumlah oksidan menyebabkan stress oksidatif yang semakin
menurunkan produksi NO dan memperparah disfungsi endotel yang terjadi. Lesi
pada vaskuler ginjal ini akan memicu terjadinya salt sensitive hypertension yaitu
peningkatan tekanan darah yang lebih tinggi pada konsumsi jumlah natrium yang
sama.15 Mekanisme hiperurisemia menyebabkan kerusakan ginjal dapat dilihat
pada gambar 2.4

21

Gambar 5 Patofisiologi Hiperurisemia Menyebabkan Kerusakan Ginjal


Sumber : Watanabe dkk15

2.4 Nefropati Urat


Penyakit ginjal yang disebabkan oleh asam urat atau penumpukan kristal urat
disebut nefropati urat dan terbagi menjadi tiga jenis yaitu nefropati asam urat
akut, nefropati urat kronik dan nefrolitiasis asam urat.2

2.4.1 Nefropati Asam Urat Akut


Kelebihan asam urat terjadi terutama ketika terjadi percepatan kerusakan
jaringan. Nefropati asam urat akut adalah istilah yang diterapkan untuk gagal
ginjal akut yang disebabkan obstruksi tubulus ginjal oleh kristal asam urat dan
urat. Hal ini diamati pada keganasan terutama lekemia dan limfoma dengan

22

perputaran sel cepat atau terjadi lisis sel akibat obat kemoterapi atau terapi
radiasi.2
Pelepasan nukleotida intraseluler menyebabkan hiperurisemia parah. Ketika
urat disaring pada konsentrasi yang sangat tinggi dari plasma dan lebih
terkonsentrasi di tubular, pH menjadi lebih asam, dapat mengakibatkan obstruksi
tubulus, duktus koledokus, dan bahkan pelvis dan ureter. Pada hewan percobaan
pengendapan asam urat dan urat terjadi terutama dalam sistem duktus koledokus
dan di dalam vasa recta.2
Penumpukan kristal menyebabkan tekanan tubular dan intrarenal meningkat
sehingga mengakibatkan kompresi ekstrinsik pembuluh vena ginjal yang
berdiameter kecil dan menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah ginjal
dan penurunan aliran darah ginjal. Tekanan tubular tinggi dan penurunan aliran
darah ginjal menyebabkan penurunan filtrasi glomerulus dan dapat menyebabkan
gagal ginjal akut.2

2.4.2 Nefropati Asam Urat Kronis


Nefropati urat kronik atau Gouty nefropati adalah suatu keadaan penumpukan
asam urat atau kristal urat pada parenkim dan lumen tubulus yang secara
independen dapat menyebabkan cedera langsung pada ginjal sehingga
menyebabkan gagal ginjal. Nefropati urat kronik adalah suatu bentuk penyakit
ginjal kronik yang diinduksi oleh penumpukan monosodium urat pada interstitial
medulla, yang menyebabkan respons inflamasi kronik dan serupa dengan yang
terjadi pada pembentukan mikrotopus pada bagian tubuh lain, yang berpotensi
menyebabkan fibrosis interstitial dan gagal ginjal kronik. Penimbunan kristal urat

23

dan serangan yang berulang akan menyebabkan terbentuknya endapan seperti


kapur putih yang disebut tofi/tofus (tophus). Pada tempat tersebut endapan akan
memicu reaksi peradangan granulomatosa, yang ditandai dengan massa urat amorf
(kristal) dikelilingi oleh makrofag, limfosit, fibroblas, dan giant cell.2
Penelitian Heinig dkk. pada binatang pengerat membuktikan bahwa
hiperurisemia meningkatkan tekanan darah, menimbulkkan lesi pada
mikrovaskuler ginjal, glomerular dan tubulointerstitial, namun mekanismenya
masih belum diketahui. Penelitian lain pada otopsi 79-99% pasien Gout
menunjukkan lesi histologis pada nefropati urat kronik berupa glomerulosklerosis,
fibrosis interstitial, arteriosklerosis dan sering kali disertai penumpukan kristal
urat interstitial fokal. Penelitian Domrong dkk. menunjukkan bahwa odds ratio
(OR) terjadinya penurunan fungsi ginjal adalah 1.82 kali pada kadar asam urat
lebih dari 6.29 mg/dL dibandingkan dengan kadar asam urat kurang dari
4.5mg/dL. Pada penelitian ini hiperurisemia bukan merupakan hasil dari
penurunan fungsi ginjal, karena semua pasien yang diteliti memiliki GFR lebih
dari 60 ml/min/1.73 m2, dengan kesimpulan hiperurisemia merupakan faktor
independen pada gagal ginjal. Penelitian Marcelo dkk didapatkan bahwa
hiperurisemia berhubungan dengan risiko terjadinya penyakit ginjal, dan
hubungan ini terganggu oleh beberapa keadaan seperti sindrom metabolik dan
faktor pengganggu lainnya. Penelitian Obermayr dkk mendapatkan, kadar asam
urat serum yang dapat mengakibatkan penyakit ginjal yaitu pada wanita 6-7
mg/dl, dan 7-8 mg/dl pada pria. Selanjutnya didapatkan peningkatan OR sebesar
25% pada kadar asam urat serum lebih dari 9.0 mg/dl dengan GFR kurang dari
60 ml/min/1.73 m2. Peningkatan kadar asam urat serum berhubungan dengan

24

terganggunya transportasi asam urat pada nefron ketika fungsi ginjal sedang
buruk, dengan hasil yang menunjukkan langsung atau tidak langsung efek toksik
dari asam urat sehingga mengakibatkan terjadinya gagal ginjal kronik.2

2.4.3 Nefrolitiasis Asam urat


Pembentukan batu merupakan proses dinamik yang melibatkan bahan-bahan
kimia dari urin. Patofisiologi terbentuknya batu diawali dari stasis urin pada
saluran kemih yang mengakibatkan penumpukan bahan-bahan organik dan
anorganik, selanjutnya terjadi presipitasi kristal dan terbentuknya inti batu,
beragregasi dan membentuk kristal yang besar. Kemudian akan menempel pada
saluran kemih dan akan beragregasi kembali sehingga membentuk batu yang lebih
besar.16
Berdasarkan data dari WHO, prevalensi penderita nefrolitiasis asam urat di
Amerika serikat yaitu 5-10 %, India kurang dari 1 %, Swedia 4 %, Jepang 15 %,
Jerman 17 %, dan Israel 40 %. Pembentukan batu asam urat ini tergantung pada
beberapa faktor diantaranya jenis kelamin, usia, herediter, kondisi geografis,
iklim, diet dan pekerjaan. Sedangkan etiologi dari pembentukan batu asam urat ini
adalah karena pH urin yang rendah, dehidrasi, dan hiperurikosuria.16 Skema
pembentukan batu asam urat dapat dlihat pada Gambar 2.5 di bawah ini.

25

Gambar 6 Patofisiologi Pembentukan Batu Asam Urat


Sumber : Ngo dkk15

Batu asam urat dapat dihasilkan secara kongenital, didapat, atau idiopatik.
Kelainan kongenital yang berhubungan dengan batu asam urat melibatkan
transpor urat di tubulus ginjal atau metabolisme asam urat menyebabkan
hiperurikosuria. Kelainan didapat dapat berupa diare kronik, turunnya volume
urin, penyakit-penyakit myeloproliferatif, tingginya konsumsi protein hewani, dan
obat-obatan.16
Proses pembentukan batu asam urat yang diakibatkan karena pH urin yang
rendah dapat dijelaskan dengan reaksi asam dan basa. Ketika nitrogen dilarutkan
ke dalam air dan urat menerima proton bebas maka akan terbentuk asam urat dan
selanjutnya akan membentuk urat kembali. Reaksi tersebut dapat kita lihat pada
persamaan di bawah ini :
Urat + H+ Asam Urat

26

Dalam keadaan pH urin rendah yang terjadi secara terus menerus mengakibatkan
mudah terbentuk endapan dan kristal sehingga terbentuknya batu asam urat.16
Dehidrasi dapat mengakibatkan peningkatan larutan lithogenic di dalam urin.
Karena kelarutan asam urat terbatas, tingginya kadar urat mengakibatkan
pengendapan asam urat dan menghasilkan monosodium urat. Penelitian mengenai
terbentuknya batu asam urat di daerah tropis dan lingkungan yang panas
mendukung hipotesis ini.16
Hiperurikosuria adalah ekskresi urat di dalam urin dengan jumlah lebih dari
800 mg/hari pada pria dan lebih dari 750 mg/hari pada wanita, dan dapat menjadi
faktor penyebab terjadinya pembentukan batu asam urat. Hiperurikosuria menjadi
faktor penyebab pembentukan batu karena menyebabkan hipersaturasi urin.
Menariknya pada pasien hiperurikosuria masih dapat membentuk batu asam urat
walaupun pH urin normal. Hiperurikosuria dapat disebabkan oleh diet yang tidak
benar dan mutasi di transporter URAT-1.16

2.5 Diagnosis Nefropati Urat


Penegakan diagnosis nefropati urat meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, dan
pemeriksaan laboratorium.4

2.5.1 Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik

27

Anamnesis ditemukan rasa nyeri pada sendi yang spesifik dan timbul secara
mendadak, rasa nyeri ini paling sering timbul pada malam hari atau pagi dini hari.
Tidak didapatkan riwayat pernah terbentur sebelumnya. Riwayat keturunan pada
anggota keluarga yang juga mengalami hiperurisemia. Usia dan jenis kelamin juga
dapat mempengaruhi faktor resiko terkena hiperurisemia.4
Pemeriksaan fisik pada penderita hiperurisemia bisa ditemukan bengkak
kemerahan pada sendi yang terkena, terdapat krepitasi pada sendi yang timbul
nyeri.4

2.5.2 Pemeriksaan Laboratorium


Pemeriksaan laboratorium bertujuan untuk memastikan diagnosis nefropati
urat. Pemeriksaan laboratorium yang rutin dilakukan adalah pemeriksaan asam
urat serum, pemeriksaan urin rutin, dan kristal asam urat cairan sendi.4

2.5.2.1 Pemeriksaan Asam Urat Serum


Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin. Pengukuran kadar asam
urat digunakan sebagai parameter diagnostik dan penanganan gangguan
metabolisme purin. Kadar Asam urat meningkat pada gagal ginjal, penyakit Gout,
lekemia, psoriasis, dan penderita yang mendapat sitostatika.4
Metode pemeriksaan asam urat darah adalah enzimatik kolorimetri dengan
prinsip pemeriksaan yaitu terbentuknya asam urat melalui reaksi dengan urikase.

28

H2O2 yang terbentuk dengan asam 3,5-dikloro-2-hidroksibenzenesulfonik


(DCHBS) dan 4-aminofenazone (PAP) dikatalisasi oleh peroksidase membentuk
quinoneimine yang berwarna merah keunguan sebagai indikator.

Intensitas warna larutan yang terbentuk sebanding dengan kadar asam urat
serum yang ditentukan berdasarkan peningkatan absorbansi larutan. Nilai rujukan
normal asam urat serum pada pria yaitu 3.4-7.0 mg/dl atau 200-420 umol/l dan
pada wanita 2.4-5.7 mg/dl atau 140-340 umol/l.4

2.5.2.2 Pemeriksaan Urin Rutin


Urinalisis atau pemeriksaan urin dapat digunakan untuk mengevaluasi
gangguan organ atau keadaan tertentu salah satunya adalah gangguan ginjal dan
keadaan hiperurisemia. Pemeriksaan urin ini meliputi pemeriksaan makroskopis
urin, kimia urin, dan mikroskopis urin.3
Makroskopis urin yang mendukung gangguan di ginjal yaitu ditemukannya
kekeruhan pada urin. Pada kimia urin dapat ditemukan bahan-bahan seperti
glukosa, protein dan lain-lain. Sedangkan pada mikroskopis urin dapat ditemukan
sedimen dan kristal. Pada keadaan hiperurisemia dan gangguan ginjal dapat
ditemukan kristal asam urat.3
2.5.2.3 Kristal Asam Urat Cairan Sendi
Asam urat merupakan produk metabolisme dari pemecahan protein, yang
terdapat pada cairan sendi dalam konsentrasi ekstraseluler yang tinggi dan
umumnya menghasilkan struktur kristal. Kristal urat berbentuk seperti jarum dan
ditemukan bebas dalam cairan atau dalam lekosit. Pemeriksaan cairan sendi

29

merupakan pemeriksaan untuk melihat deposit kristal asam urat pada sendi yang
mengalami peradangan (Gout).17
Metode pemeriksaan ini adalah pemeriksaan manual dengan prinsip yaitu
kristal asam urat akan mengendap bila dilakukan sentrifugasi. Bahan pemeriksaan
untuk pemeriksaan ini adalah cairan sendi. Prosedur pemeriksaan kristal asam urat
ini adalah sebagai berikut : 17

Tabung sentrifuge diisi dengan 10 cc cairan sendi

Tabung sentrifuge diletakkan ke dalam alat sentrifugasi dan tabung lain


di letakkan pada arah yang berlawanan dan sudah diisi air 10 cc (untuk
keseimbangan)

Alat sentrifugasi diputar dengan kecepatan 1500 rpm selama 5 menit

Seluruh supernatan dituang


Posisi tabung ditegakkan kembali sehingga sisa-sisa supernatan yang
tidak tertuang bercampur dengan sedimen

Pada kaca obyek ditetes sedimen dan kaca penutup dipasang

Lihat di bawah mikroskop dengan pembesaran lensa objektif 10 kali.

Kondensor diturunkan kemudian lihat dengan pembesaran lensa


objektif.
DAFTAR PUSTAKA

1.

Wortmann RL. 2005. Gout and Other Disorders of Purine Metabolism.


Dalam: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, editor. Harrisons
Principles of Internal Medicine Edisi ke-16. New York: McGraw Hill.

30

2.

Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, Oberbauer R,


et al. 2008. Elevated Uric Acid Increases the Risk for Kidney Disease. J
Am Soc Nephro.

3.

Becker MA, Jolly M. 2005. Clinical Gout and The Pathogenesis of


Hyperuricemia. Dalam: WJ K, editor. A Text Book of Rheumatology. Edisi
ke-15. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins.

4.

Wortmann RL. 2009. Gout and hyperuricemia. Dalam: Firestein GS, Budd
RC, Harris ED, editor. Kelleys Textbook of Rheumatology. Edisi ke-8.
Philadelphia: Saunders.

5.

Toha, 2001, Biokimia, Metabolisme Biomolekul, Bandung, Alfabeta.

6.

Dincer HE, Levinson DJ. 2002. Asymptomatic Hyperuricemia: To Treat or


Not To Treat. Cleveland Clinic Journal of Medicine.

7.

Roddy E. 2008, Hyperuricemia, Gout, and Lifestyle Factors. J Rheumatol.

8.

Shinosaki T, Yonetani Y. 1991. Hyperuricemia Induced by the Uricosuric


Drug Probenecid in Rats Japan J Pharmacol.

9.

Heinig M, Johnson RJ. 2006. Role of Uric Acid in Hypertension, Renal


Disease, and Metabolic Syndrome. Cleveland Clinic Journal of Medicine.

31

10.

Ogbera AO, Azenabor AO. 2010. Hyperuricaemia and the metabolic


syndrome in type 2 DM. Diabetol Metab Syndr.

11.

Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF. 2008. Uric Acid and Incident
Kidney Disease in the Community. J Am Soc Nephrol.

12.

Atkinson K, Karlson EW, Willett W. 2004. Alcohol intake and risk of


incident gout in men: a prospective study. Lancet.

13.

Rodwell VW. 2009. Metabolism of purine and pyrimidine nucleotides.


Dalam: Murray RK, Bender DA, Botham KM, editor. Harpers Illustrated
Biochemistry. Edisi ke-6. New York: McGraw Hill.

14.

Zoccali C, Maio R, Mallamaci F. 2006. Uric Acid and Endothelial


Dysfunction in Essential Hypertension. J Am Soc Nephrol.

15.

Watanabe S, Kang DH, Feng L. 2002. Uric Acid, Hominoid evolution, and
the Pathogenesis of salt sensitivity. Hypertension Res.

16.

Ngo TC, Assimos DG. 2007. Uric Acid Nephrolithiasis: Recent Progress
and Future Directions. Rev Urol.

32

17.

Gandasubrata R. 2004. Penuntun Laboratorium Klinik. Edisi ke-11.


Jakarta: Dian Rakyat.