REFERAT
HIPERURISEMIA
Nama:
Erwin Bawono, S.Ked
Pembimbing:
LEMBAR PENGESAHAN
Penulis,
NIP. 198211121989031002
NPM.09700105
Mengetahui,
Dokter Pembimbing Klinik
KATA PENGANTAR
Segala puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa
karena atas berkat, rahmat, dan karunia-Nya, sehingga saya dapat menyelesaikan
Referat di SMF INTERNA RSUD Kabupaten Kediri FK Universitas Wijaya
Kusuma Surabaya yang berjudul Hiperurisemia. Referat ini diajukan untuk
memenuhi tugas dalam rangka menjalani kepaniteraan klinik di SMF INTERNA
RSUD Kabupaten Kediri.
Bersamaan ini perkenankanlah kami mengucapkan terima kasih sebesarbesarnya dengan hati yg tulus kepada:
1. dr. Luluk Aflakah, Sp.PD sebagai Kepala SMF Interna.
Saya juga menyadari bahwa penulisan referat ini masih jauh dari sempurna,
oleh karena itu saya sangat mengharapkan segala masukan serta kritik yang
membangun demi sempurnanya tulisan ini. Akhirnya saya berharap semoga
referat ini bermanfaat bagi pihak-pihak yang terkait.
DAFTAR ISI
COVER........1
LEMBAR PENGESAHAN.2
KATA PENGANTAR.3
DAFTAR ISI4
BAB I PENDAHULUAN6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA..................8
2.1 HIPERURISEMIA...8
2.1.1 PURIN...................................................................................9
2.1.2 EPIDEMIOLOGI.....10
2.1.3 ETIOLOGI...........10
2.1.4 FAKTOR RESIKO...............................................................11
2.1.4.1 NUTRISI.12
2.1.4.2 OBAT-OBATAN12
2.1.4.3 USIA DAN JENIS KELAMIN...13
2.1.4.4 HIPERTENSI..13
2.1.4.5 DIABETES MELLITUS.14
2.1.4.6 GAGAL GINJAL14
2.1.4.7 OBESITAS..14
2.1.4.8 KONSUMSI ALKOHOL15
2.2 METABOLISME ASAM URAT.15
2.3 PATOFISIOLOGI HIPERURISEMIA.17
2.4 NEFROPATI URAT.22
2.4.1 NEFROPATI ASAM URAT AKUT...22
2.4.2 NEFROPATI ASAM URAT KRONIS...23
2.4.3 NEFROLITIASIS ASAM URAT24
2.5 DIAGNOSIS NEFROPATI URAT..27
2.5.1 ANAMNESA DAN PEMERIKSAAN FISIK.27
2.5.2 PEMERIKSAAN LABORATORIUM27
2.5.2.1 PEMERIKSAAN ASAM URAT SERUM27
BAB I
PENDAHULUAN
Asam urat adalah senyawa nitrogen yang dihasilkan dari proses katabolisme
purin baik dari makanan maupun dari asam nukleat endogen (asam
deoksiribonukleat). Asam urat sebagian besar diekskresi melalui ginjal dan hanya
sebagian kecil melalui saluran cerna. Setiap orang memiliki asam urat di dalam
tubuhnya karena pada setiap metabolisme normal dihasilkan asam urat. Kadar
asam urat dalam tubuh yang meningkat berlebihan disebut hiperurisemia.1
menderita adalah wanita yang sudah menopause. Pada wanita yang belum
menopause, kadar hormon estrogen cukup tinggi, yang membantu mengeluarkan
asam urat darah melalui urin. Pria tidak memiliki hormon estrogen yang tinggi,
sehingga asam urat sulit dikeluarkan melalui urin.3
Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai hiperurisemia, etiologi dan
faktor risiko menderita hiperurisemia, metabolisme asam urat, transpor asam urat
pada ginjal, patofisiologi hiperurisemia menyebabkan kerusakan ginjal, nefropati
urat, dan diagnosis nefropati urat.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Hiperurisemia
Hiperurisemia adalah peningkatan kadar asam urat darah lebih dari normal.
Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin dalam tubuh. Dalam keadaan
normal terjadi keseimbangan antara pembentukan dan degradasi nukleotida purin
serta kemampuan ginjal dalam mengekskresikan asam urat. Apabila terjadi
kelebihan pembentukan (overproduction) atau penurunan ekskresi
(underexcretion) atau keduanya maka akan terjadi peningkatan kadar asam urat
darah yang disebut dengan hiperurisemia. Dikatakan hiperurisemia bila asam urat
serum lebih dari 7 mg/dL (lebih dari 0,42 mmol/l) pada pria dan lebih dari 5.7
mg/dL (lebih dari 0,34 mmol/l) pada wanita. Kadar asam urat normal pada pria
adalah 3.4-7.0 mg/dL, dan pada wanita adalah 2.4-5.7 mg/dL.4
Hiperurisemia yang berkepanjangan dapat menyebabkan penyakit Gout atau
pirai, namun tidak semua hiperurisemia akan menimbulkan kelainan patologik
berupa Gout. Gout adalah suatu sindrom yang disebabkan oleh respon peradangan
akibat deposisi kristal monosodium urat pada jaringan. Penyakit Gout terdiri dari
Gout artritis, pembentukan tophus, kelainan ginjal berupa nefropati asam urat dan
pembentukan batu pada saluran kemih. Gout merupakan diagnosis klinis
sedangkan hiperurisemia adalah keadaan biokimia darah.4
2.1.1 Purin
Purin adalah inti dari senyawa komponen molekul nukleotida asam nukleat
RNA dan DNA. Nukleotida purin merupakan senyawa kecil mengandung nitrogen
yang berperan sangat penting pada peranan biologik. Diantara senyawa-senyawa
lain, nukleotida berperan sebagai karier metabolisme energi (misalnya ATP),
sebagai substrat sintesis RNA dan DNA, sebagai komponen-komponen enzim
(misalnya NAD), dan sebagai pengatur alosterik aktivitas enzimatik.5
Purin termasuk komponen non-esensial bagi tubuh, artinya purin dapat diproduksi
oleh tubuh sendiri. Apabila kita mengkonsumsi makanan yang mengandung purin, maka purin
tersebut akan langsung dikatabolisme oleh usus.5
Urat (bentuk ion dari asam urat), hanya dihasilkan oleh jaringan tubuh yang
mengandung xantin oxidase terutama dihati dan usus. Produksi urat bervariasi
10
tersebut diduga karena asupan makanan tinggi purin seperti ikan laut dan faktor
genetik.
Hiperurisemia primer
Hiperurisemia primer merupakan hiperurisemia yang tidak disebabkan
oleh penyakit lain. Biasanya berhubungan dengan kelainan molekuler
11
12
membantu proses ekskresi asam urat yaitu probenesid dan sulfinpirazon. Untuk
memperoleh hasil yang diinginkan maka ketika menggunakan obat tersebut
diperlukan minum air putih yang banyak supaya dapat menurunkan tingkat
saturasi asam urat sehingga dapat diekskresikan dengan mudah.8
Aspirin dapat menghambat proses ekskresi asam urat sehingga memperparah
keadaan hiperurisemia. Begitu juga dengan obat antihipertensi yang memiliki
dampak hampir sama dengan jenis aspirin. Obat antihipertensi memiliki efek
samping yaitu menghambat metabolisme lipid dalam tubuh. Timbunan lipid di
dalam tubuh dapat mengganggu proses ekskresi asam urat melalui urin. Salah satu
obat antihipertensi yang memiliki efek peningkatan kadar asam urat tersebut
adalah tiazid.8
2.1.4.3 Usia dan Jenis Kelamin
Hiperurisemia sering dijumpai pada lanjut usia (lansia) yaitu rata-rata lebih dari
50 tahun. Akan tetapi tidak semua lansia dapat mengalami hiperurisemia. Hal ini
disebabkan karena pada sebagian lansia masih diproduksi steroid seks dalam
jumlah yang cukup. Steroid seks ini akan memproduksi androgen, estrogen dan
progesteron. Adanya hormon estrogen ini yang akan membantu pengeluaran asam
urat melalui urin.3
Penderita lansia yang mengalami hiperurisemia disebabkan penurunan
produksi beberapa enzim dan hormon di dalam tubuh yang berperan dalam proses
ekskresi asam urat. Wanita memiliki hormon estrogen. Produksi hormon ini akan
meningkat ketika pada usia pubertas, sehingga wanita sangat jarang mengalami
hiperurisemia. Hormon estrogen ini berfungsi untuk membantu ekskresi asam
13
2.1.4.4 Hipertensi
Hipertensi akan menyebabkan terjadinya vasokonstriksi pembuluh darah
sehingga terjadi penurunan aliran darah glomerulus. Hal ini akan mengaktivasi
sistem renin-angiotensin yang menyebabkan peningkatan reabsorpsi natrium.
Pada prinsipnya air selalu mengikuti gerak dari natrium sehingga pada saat terjadi
reabsorpsi natrium maka air akan mengalami reabsorpsi pula. Pada saat terjadi
resistensi natrium dan air maka ekskresi asam urat dapat terhambat. Selain
menyebabkan penurunan aliran darah glomerulus, hipertensi juga berdampak pada
terjadinya kerusakan pembuluh darah. Kerusakan pembuluh darah mengakibatkan
iskemia pada jaringan yang akan meningkatkan produksi laktat sehingga ekskresi
asam urat berkurang dan mengakibatkan asam urat dalam darah meningkat.9
14
2.1.4.7 Obesitas
Pada obesitas, lemak banyak disimpan di jaringan adiposa dalam bentuk
trigliserida. Selain itu timbunan kolesterol pada obesitas juga banyak. Pada kadar
normal kolesterol merupakan salah satu bahan untuk membentuk hormon seks
steroid (estrogen, progesteron, androgen) akan tetapi jika produksinya berlebih
kolesterol tersebut akan menumpuk di endotel pembuluh darah dan terjadi plak
sehingga menghalangi darah maupun senyawa lain termasuk asam urat untuk
bersirkulasi.7
15
alkohol per hari. Mekanisme alkohol menginduksi perlemakan hati yaitu terjadi
peningkatan glycerol 3-phosphate yang menyebabkan peningkatan esterifikasi
asam lemak dan menyebabkan peningkatan lipolisis melalui stimulasi langsung
aksis adrenal-pituitary serta menyebabkan inhibisi oksidasi asam lemak dan
melepaskan VLDL ke dalam darah sehingga terjadi hiperlipidemia. Terjadinya
hiperlipidemia akan menyebabkan terbentuknya plak pada endotel pembuluh
darah sehingga dapat menyebabkan hiperurisemia.12
Jalur de novo melibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat melalui
prekursor nonpurin. Substrat awalnya adalah ribosa-5-fosfat, yang diubah
melalui serangkaian zat antara menjadi nukleotida purin (asam inosinat,
asam guanilat, asam adenilat). Jalur ini dikendalikan oleh serangkaian
mekanisme yang kompleks, dan terdapat beberapa enzim yang
mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (FRPF) sintetase dan
amidofosforibosiltransferase (amido-FRT). Terdapat suatu mekanisme
16
inhibisi umpan balik oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya
untuk mencegah pembentukan yang berlebihan.13
17
18
(MCP-1) pada otot polos tikus dengan mengaktivasi p38 MAP kinase, faktor
transkripsi nuklear, NF-KB, dan AP-1. Monocyte chemoattractant protein-1
merupakan kemokin yang berperan penting dalam penyakit vaskular dan
aterosklerosis. Selanjutnya akan terjadi peningkatan produksi sitokin proinflamasi
seperti TNF-, IL-1, dan IL-6. Interleukin-6 yang juga dikenal sebagai
hepatocyte stimulating factor merangsang hepatosit untuk memproduksi CRP.
C-reactive protein yang terbentuk menurunkan produksi NO dengan cara
menghambat enzim nitrit oksidase sintase (eNOS).14
Pada tahun 2003 Johnson dkk. melakukan percobaan pada tikus dan tidak
menemukan terjadinya penimbunan kristal urat di ginjal namun ditemukan adanya
peningkatan tekanan darah. Hipertensi yang terjadi berkaitan dengan penurunan
produksi NO oleh apparatus jukstaglomerulus. Tikus tersebut juga menderita
vaskulopati berat pada arteri interlobularis dan arteriol afferen akibat peningkatan
COX-2 dan renin. Kadar NO yang rendah semakin memperparah disfungsi
endotel yang terjadi.14
Salah satu peran asam urat adalah mengaktivasi sistem renin-angiotensin,
mediator penting pada gangguan ginjal lewat efek hemodinamik yang
meningkatkan tekanan sistemik pada glomerular, serta efek fibrogenik pada sel
ginjal dan vaskular. Pada percobaan tikus, peningkatan kadar asam urat
meningkatkan ekspresi renin jukstaglomerular dan pemberian enalapril
mengendalikan tekanan darah, memperbaiki arteriopati serta mencegah kerusakan
ginjal. Pemberian alopurinol dan benziodaron untuk mencegah hiperurisemia
menurunkan kadar renin yang mengurangi kerusakan ginjal. Pada hewan
percobaan, hiperurisemia mengakibatkan terjadi vaskulopati preglomerular berat,
19
terlihat adanya penebalan dan peningkatan jumlah sel otot polos vaskuler serta
infiltrasi makrofag pada subendotel, media dan adventisia. Perubahan ini
menimbulkan arteriopati obliterasi yang memperberat kerusakan ginjal karena
iskemia sirkulasi postglomerular. Menyempitnya lumen juga meningkatkan
ekskresi renin dan menyebabkan hipertensi.14 Mekanisme vaskulopati yang
diakibatkan oleh hiperurisemia dapat dilihat pada gambar 2.3.
20
21
22
perputaran sel cepat atau terjadi lisis sel akibat obat kemoterapi atau terapi
radiasi.2
Pelepasan nukleotida intraseluler menyebabkan hiperurisemia parah. Ketika
urat disaring pada konsentrasi yang sangat tinggi dari plasma dan lebih
terkonsentrasi di tubular, pH menjadi lebih asam, dapat mengakibatkan obstruksi
tubulus, duktus koledokus, dan bahkan pelvis dan ureter. Pada hewan percobaan
pengendapan asam urat dan urat terjadi terutama dalam sistem duktus koledokus
dan di dalam vasa recta.2
Penumpukan kristal menyebabkan tekanan tubular dan intrarenal meningkat
sehingga mengakibatkan kompresi ekstrinsik pembuluh vena ginjal yang
berdiameter kecil dan menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah ginjal
dan penurunan aliran darah ginjal. Tekanan tubular tinggi dan penurunan aliran
darah ginjal menyebabkan penurunan filtrasi glomerulus dan dapat menyebabkan
gagal ginjal akut.2
23
24
terganggunya transportasi asam urat pada nefron ketika fungsi ginjal sedang
buruk, dengan hasil yang menunjukkan langsung atau tidak langsung efek toksik
dari asam urat sehingga mengakibatkan terjadinya gagal ginjal kronik.2
25
Batu asam urat dapat dihasilkan secara kongenital, didapat, atau idiopatik.
Kelainan kongenital yang berhubungan dengan batu asam urat melibatkan
transpor urat di tubulus ginjal atau metabolisme asam urat menyebabkan
hiperurikosuria. Kelainan didapat dapat berupa diare kronik, turunnya volume
urin, penyakit-penyakit myeloproliferatif, tingginya konsumsi protein hewani, dan
obat-obatan.16
Proses pembentukan batu asam urat yang diakibatkan karena pH urin yang
rendah dapat dijelaskan dengan reaksi asam dan basa. Ketika nitrogen dilarutkan
ke dalam air dan urat menerima proton bebas maka akan terbentuk asam urat dan
selanjutnya akan membentuk urat kembali. Reaksi tersebut dapat kita lihat pada
persamaan di bawah ini :
Urat + H+ Asam Urat
26
Dalam keadaan pH urin rendah yang terjadi secara terus menerus mengakibatkan
mudah terbentuk endapan dan kristal sehingga terbentuknya batu asam urat.16
Dehidrasi dapat mengakibatkan peningkatan larutan lithogenic di dalam urin.
Karena kelarutan asam urat terbatas, tingginya kadar urat mengakibatkan
pengendapan asam urat dan menghasilkan monosodium urat. Penelitian mengenai
terbentuknya batu asam urat di daerah tropis dan lingkungan yang panas
mendukung hipotesis ini.16
Hiperurikosuria adalah ekskresi urat di dalam urin dengan jumlah lebih dari
800 mg/hari pada pria dan lebih dari 750 mg/hari pada wanita, dan dapat menjadi
faktor penyebab terjadinya pembentukan batu asam urat. Hiperurikosuria menjadi
faktor penyebab pembentukan batu karena menyebabkan hipersaturasi urin.
Menariknya pada pasien hiperurikosuria masih dapat membentuk batu asam urat
walaupun pH urin normal. Hiperurikosuria dapat disebabkan oleh diet yang tidak
benar dan mutasi di transporter URAT-1.16
27
Anamnesis ditemukan rasa nyeri pada sendi yang spesifik dan timbul secara
mendadak, rasa nyeri ini paling sering timbul pada malam hari atau pagi dini hari.
Tidak didapatkan riwayat pernah terbentur sebelumnya. Riwayat keturunan pada
anggota keluarga yang juga mengalami hiperurisemia. Usia dan jenis kelamin juga
dapat mempengaruhi faktor resiko terkena hiperurisemia.4
Pemeriksaan fisik pada penderita hiperurisemia bisa ditemukan bengkak
kemerahan pada sendi yang terkena, terdapat krepitasi pada sendi yang timbul
nyeri.4
28
Intensitas warna larutan yang terbentuk sebanding dengan kadar asam urat
serum yang ditentukan berdasarkan peningkatan absorbansi larutan. Nilai rujukan
normal asam urat serum pada pria yaitu 3.4-7.0 mg/dl atau 200-420 umol/l dan
pada wanita 2.4-5.7 mg/dl atau 140-340 umol/l.4
29
merupakan pemeriksaan untuk melihat deposit kristal asam urat pada sendi yang
mengalami peradangan (Gout).17
Metode pemeriksaan ini adalah pemeriksaan manual dengan prinsip yaitu
kristal asam urat akan mengendap bila dilakukan sentrifugasi. Bahan pemeriksaan
untuk pemeriksaan ini adalah cairan sendi. Prosedur pemeriksaan kristal asam urat
ini adalah sebagai berikut : 17
1.
30
2.
3.
4.
Wortmann RL. 2009. Gout and hyperuricemia. Dalam: Firestein GS, Budd
RC, Harris ED, editor. Kelleys Textbook of Rheumatology. Edisi ke-8.
Philadelphia: Saunders.
5.
6.
7.
8.
9.
31
10.
11.
Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF. 2008. Uric Acid and Incident
Kidney Disease in the Community. J Am Soc Nephrol.
12.
13.
14.
15.
Watanabe S, Kang DH, Feng L. 2002. Uric Acid, Hominoid evolution, and
the Pathogenesis of salt sensitivity. Hypertension Res.
16.
Ngo TC, Assimos DG. 2007. Uric Acid Nephrolithiasis: Recent Progress
and Future Directions. Rev Urol.
32
17.