Anda di halaman 1dari 8

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER 2007/2008 solida

TABLET LEPAS LAMBAT


(Re-New by: Adis)

I.

DEFINISI
Sistem lepas lambat adalah setiap modifikasi obat atau sediaan obat yang memperpanjang aktivitas
terapetik dari obat. (Sumber: Lachman-Tablets, vol. 3, 150)
Tablet lepas lambat adalah sediaan tablet yang dirancang untuk memberikan aktivitas terapetik
diperlama dengan cara pelepasan obat secara terus-menerus selama periode tertentu dalam sekali
pemberian. (Sumber: Powerpoint kuliah DR. Heny R., Phd.)
Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa sehingga zat aktif akan tersedia dalam
jangka waktu tertentu setelah obat diberikan. Istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan farmakope
dan persyaratan pelepasan obat dijelaskan dalam masing-masing monografi. (Sumber: FI. IV, 6)

II. KEUNTUNGAN dan KERUGIAN


Keuntungan yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain:
1. Frekuensi pemberian obat untuk mendapatkan efek tertentu berkurang
2. Efek terapetik yang diperoleh lebih lama
3. Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien
4. Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya frekuensi pemberian obat
(tidak ada fluktuasi kadar obat dalam darah)
Kerugian yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain:
1. Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat lebih mahal
2. Kemungkinan terjadinya keracunan obat lebih besar dibandingkan sediaan konvensional.
Hal ini disebabkan karena absorpsi obat yang diperlama kadang-kadang diikuti dengan
eliminasi obat diperlambat.
3. Kemungkinan zat aktif gagal dilepaskan pada kondisi yang diinginkan sehingga
mengakibatkan kelebihan dosis untuk waktu yang lama dan efek toksik bahan obat yang
sukar diberi antidotum (penawar racun), maka konsentrasi toksik dari obat dapat terlampaui.
4. pelepasan tidak pada tempatnya dan sangat berbahaya terutama bila obat sangat aktif dan
selanjutnya terjadi keadaan kurang dosis.
5. Adanya pengulangan dan keteraturan farmakologi tergantung pada pengosongan isi
lambung, sering terjadi perubahan skema pelepasan zat aktif, bila obat tidak seluruhnya
ditelan, melainkan dipecah, digerus, dikunyah dengan resiko terjadi over dosis,
6. Ukuran tablet kemungkinan lebih besar. Hal ini menyulitkan terutama untuk pasien yang
tidak dapat menelan obat
(Sumber: Powerpoint kuliah DR. Heny R., Phd.)

I I I . _ASPEK-ASPEK PEMBUATAN
Beberapa aspek yang harus dikaji dalam pembuatan tablet lepas lambat antara lain:
a. Aspek farmakodinamik
Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan konsentrasi zat
aktif dalam darah pada konsentrasi efektif.
b. Aspek biofarmasi
Informasi sifat biofarmasi zat aktif merupakan hal penting dalam pengembangan sediaan lepas
lambat. Aspek biofarmasi meliputi:

Lokasi utama di mana obat diabsorpsi,

Kecepatan absorpsi,

Waktu paruh eliminasi obat,

Apakah absorpsi non-linier dikarenakan penjenuhan absorpsi obat, first pass effects, atau
yang lain

Apakah eliminasi yang tidak linier disebabkan penjenuhan metabolisme,

Inaktivasi atau metabolisme obat dalam tubuh


(Sumber: Powerpoint kuliah DR. Heny R., Phd.)

70

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER 2007/2008 solida

I V . MEKANISME LEPAS LAMBAT


(Sumber: Lachman-Tablets, vol. 3, 157-162)
Pelepasan obat yang diperlukan harus mengikuti pelepasan orde 0, yaitu kecepatan pelepasan obat
tidak dipengaruhi oleh konsentrasi obat.
Rumus pelepasan obat orde 0:
dC
= k 0r atau dalam jumlah dinyatakan dengan_______
dt
dM
= k 0r
dt
Kadang-kadang sulit mencapai pelepasan obat konstan, dan seringnya yang terjadi adalah pelepasan
lambat orde 1.
Untuk memperoleh orde 0, dilakukan modifikasi sediaan dan beberapa mekanisme pelepasan:
1. Difusi
Beberapa produk tablet lepas lambat bekerja dengan mekanisme difusi yang merupakan proses
perpindahan molekul dari larutan dengan konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah. Hukum
pertama Fick tentang difusi menyatakan bahwa difusi obat melintas membran sebanding dengan
penurunan konsentrasi di luar membran difusi.
J Dx

dC
dX

Keterangan:
J = fluks obat (jumlah/ luas-waktu)
D = koefisien difusi (luas/waktu)
C = konsentrasi
X = jarak
Jika polimer tidak larut air, maka kelarutan obat dalam membran merupakan faktor penting yang
mendorong terjadinya difusi melintas membran.Sedangkan jika membran merupakan polimer
larut air, sebagian polimer akan terlarut membentuk saluran-saluran yang merupakan panjang
lintasan difusi yang bersifat konstan.
2. Disolusi
Obat disalut dalam bahan polimerik dan kecepatan disolusi polimer menentukan kecepatan
pelepasan obat. Kontrol disolusi dari pelepasan obat ialah melalui ketebalan barier membran salut
dan kecepatan disolusi.
3. Osmosis
Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel atau larutan obat, yang
menyebabkan terbentuknya perbedaan tekanan osmotik antara bagian dalam dan bagian luar
tablet sehingga memompa larutan obat keluar dari tablet melalui celah kecil dan memberikan
sifat pelepasan obat yang diperlama.
Faktor penentu mekanisme ini adalah kemampuan larutan obat menarik air melalui membran
semipermeabel dengan cara osmosis. Karena larutan obat terkandung dalam sistem yang cukup
rigid, larutan obat tersebut dapat dipompa keluar dari tablet atau partikel pada tetapan kecepatan
yang terkendali. Jika lubang yang diciptakan pada permukaan salut kecil maka aktivitas obat
dapat dipertahankan selama waktu tertentu.
V . J E N I S SEDIAAN L E PAS L A M B AT
(Sumber: Lachman-Tablets, vol. 1, 181-190, Powerpoint kuliah DR. Heny R., Phd., others
information about prolonged release or sustained release dosage form are available at: www.
rohmhaas. com)
1. Tablet matriks
Sistem matriks telah lama dipergunakan untuk membuat sediaan lepas lambat karena sistem
matriks dipertimbangkan sebagai metode yang sederhana dan relatif tidak mahal. (Sumber:
Wicaksono, Y., E. Hendrardi, Radjaram, A., Seminar Nasional MIPA 2005, 24-26 November
2005)
Dalam sistem matriks, obat dicampur dengan polimer dalam keadaan kering. Kecepatan
pelepasan obat ditentukan oleh jenis dan konsentrasi polimer yang digunakan. Konsep sistem
matriks terutama sesuai untuk obat-obat dosis rendah. Eksipien bersifat hidrofilik maupun

70

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER 2007/2008 solida

hidrofobik dapat ditambahkan untuk mempengaruhi profil pelepasan obat melalui cara difusi atau
erosi. Contoh polimer yang digunakan dalam sistem matriks misalnya Eudragit . Konsentrasi
yang biasa digunakan adalah antara 10-50%.
Zat aktif yang mudah larut lebih sulit dibuat dalam bentuk tablet sustained release matrics
dibandingkan zat aktif yang sedikit larut karena prinsip sistem lepas lambat secara luas adalah
efek tahan air.
Tablet sistem matriks dapat dibuat dengan:
Kempa langsung, dengan Eudragit S 100 dan Eudragit RS PO.
Granulasi basah melalui dispesi polimer dalam air. Polimer yang dapat digunakan misalnya
Eudragit L 30 D-55 dan Eudragit NE 30 D.
Metode granulasi basah digunakan untuk zat aktif dosis tinggi dan yang larut cepat dalam
air.
Pelepasan zat aktif dari tablet matriks dalam cairan lambung mula-mula terjadi melalui difusi
melalui pori, dimana secara bertahap tablet ter-erosi (terkikis) dan selanjutnya hancur secara
perlahan-lahan. Faktor yang mempengaruhi kecepatan pelepasan obat adalah ukuran partikel,
dosis, kelarutan obat, jenis dan konsentrasi matriks, porositas dan perilaku penghancuran tablet.
Beberapa matriks yang digunakan untuk tablet matriks
Karakteristik
Bahan
Matriks
Inert dan tidak larut
Polietilen, PVC, Kopolimer metil akrilat-metakrilat, Etilselulosa
Lemak karnauba
Erosif dan tidak larut - Stearilalkohol, as.stearat, PEG lemak kastor
- PEG monostearat trigliserida
Metilselulosa, HEC, HPMC, Na-CMC, Karboksipolimetilen,
Hidrofilik
Galaktomanosa, Na-alginat
2. Sediaan partikel ganda (multiparticulate dosage form)
Yaitu sediaan lepas lambat yang bahan aktifnya terbagi ke dalam banyak satuan individu, yang
disebut sub-unit. Sepanjang obat yang tidak terlarut masih ada dalam inti, maka pelepasan obat
akan berlangsung pada kecepatan tetap, mengikuti reaksi orde 0. Setelah seluruh obat terlarut,
maka kecepatan pelepasan berubah ke orde 1.
Keuntungan sediaan multipartikel adalah dapat mempertahankan ketersediaan hayati dan
pelepasan obat sesuai yang diinginkan (mikroenkapsulasi merupakan proses di mana partikelpartikel kecil atau tetesan-tetesan diselimuti oleh salut homogen (mikrokapsul) atau dengan
matrik polimer (mikrofer).
Bahan penyalut yang digunakan misalnya polimer golongan metakrilat: Eudragit NE 30 D,
Eudragit RL 30 D, Eudragit RS 30 D.
Persyaratan khusus tablet lepas lambat sistem multipartikel

Memerlukan pengaturan yang teliti tentang parameter fisikokimia dari bahan inti, formulasi
salut dan eksipien untuk tablet

Salut film harus cukup elastis terhadap gaya kompresi

Eksipien yang ditambahkan untuk pencetakan tablet harus punya kompresibilitas tinggi dan
harus mampu mengisi antar-ruang antara partikel-partikel dalam masa tablet dan
mempertahankan bagian-bagian yang menyebabkan penggabungan salut
V I . BAHAN POLIMER
Beberapa polimer untuk tablet lepas lambat yang umum digunakan adalah sebagai berikut:
1. Eudragit
Sinonim
Kegunaan
Aplikasi

polymeric methacrylates, Eastacryl 30D; Kollicoat MAE 30 D; Kollicoat MAE


30 DP.
pembentuk film; pengikat dan pelincir dalam tablet.
Eudragit secara umum digunakan dalam formulasi tablet sebagai bahan salut
film. Karakteristik kelarutan dan salut film yang terbentuk tergantung dari jenis
polimer yang digunakan. penggunaan Eudragit kering untuk mengontrol
pelepasan zat aktif pada tablet matriks adalah sekitar 5-20%. Sedangkan pada

70

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER 2007/2008 solida

Jenis

metode kempa langsung sekitar 10-50%.


- Eudragit E digunakan untuk membentuk film tipis; larut dalam cairan
lambung pH < 5. Jenis polimer lain memiliki kelarutan pada pH berbeda seperti
Eudragit L 100 larut > pH 6, Eudragit S 100 larut > pH 7.

70

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER 2007/2008 solida

Eudragit RL, RS, dan NE 30 D digunakan untuk salut film sediaan lepas
lambat tidak larut air. Eudragit RL lebih permeabel dibanding Eudragit RS,
dan pencampuran keduanya menghasilkan permeabilitas berbeda. Eudragit L
30 D-55 digunakan dalam salut film enterik untuk sediaan tablet. Salut ini
resisten terhadap cairan lambung tetapi larut > pH 5,5. Eudragit L 100-55
merupakan pilihan lain dari Eudragit L 30 D-55. umumnya berbentuk serbuk
tabur.
Eastacryl 30D, Kollicoat MAE 30 D, dan Kollicoat MAE 30 DP, merupakan
dispersi aqueous dari methacrylic acid atau ethyl acrylate copolymers. Juga
dapat digunakan dalam salut enterik untuk sediaan tablet.
(Sumber: HOPE, 2nd ed., 362-370,HOPE 5th ed 553, others information
available at: www.roehm.com)

2.

Carnauba Wax
Sinonim
Brazil wax; caranda wax.
Kegunaan
penyalut
Aplikasi
Carnauba wax (10-50% w/w) digunakan sebagai bahan tunggal atau
kombinasi dengan HPC, alginat atau gelatin-pektin, Eudragit, dan sterilalkohol dalam formulasi sediaan padat lepas lambat.
(Sumber: HOPE, 2nd ed., 352, HOPE 5th ed 809)

3.

Hydroxypropylcellulose
Sinonim
Cellulose, hydroxypropyl ether; Methocel; HPC; oxypropylatecellulose.
Kegunaan
penyalut; emulsifier; stabilizing agent; suspending agent; pengikat dalam
tablet; peningkat viskositas.
Aplikasi
konsentrasi hydroxypropyl cellulose 2-6% w/w digunakan sebagai pengikat
dalam pembuatan tablet metode granulasi basah atau granulasi kering atau
metode kempa langsung. Konsentrasi hydroxypropyl cellulose 15-35% w/w
digunakan untuk pembuatan tablet lepas lambat.
(Sumber: HOPE, 2nd ed., 223, HOPE 5th ed 333, 336, 342,348,
352)

Mekanisme Pelepasan obat Terkendali (controlled drug release) Menggunakan polimer


1. Delayed Dissolution
Polimer bekerja dengan menunda disolusi obat sehingga memperlambat kontak obat
dengan lingkungan berair. Mekanisme ini diperoleh dengan menggunakan polimer
penyalut atau matrix yang terlarut pada laju yang lebih rendah daripada obat

2. Diffusion Controlled

70

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER 2007/2008 solida

Difusi molekul obat di dalam larutan air dihambat oleh matriks polimer tidak larut
(insoluble polymer matrix).Mekanisme ini terjadi pada sistem yang menggunakan polimer
sambung-silang (crosslinked) hidrogel sebagai penghalang difusi. Penghalang difusi
menurun dengan mengembangnya hidrogel terbentuk kekosongan dalam struktur gel.
Hidrogel ini memiliki keuntungan bioadhesive dalam sal.cerna pada periode tertentu.

3. Drug Solution Flow Control


Perangkat pada sistem ini dimana pengendalian aliran larutan obat menggunakan potensial
osmotik gradien yang melewati suatu polimer penghalang yang bersifat semipermeable
yang membangkitkan tekanan. Tekanan diperoleh dari aliran larutan obat keluar dari
perangkat sistem.Kecepatan aliran dikendalikan dengan adanya pori-pori dalam skala
mikrometer.

V I I . FAK T O R - FAK TO R P E N G E M B A N G A N S E D I A A N
(Sumber: Lachman-Tablets, vol. 3, 156-157)
Pertimbangan sifat merugikan dari obat yang mempengaruhi sediaan lepas lambat.
a. Sifat fisikokimia
Ukuran dosis
Jika dosis oral > 0,5 g, maka obat tersebut bukan merupakan kandidat yang baik untuk
dibuat sediaan lepas lambat karena ukuran produk akan sangat besar.
Kelarutan dalam air
Obat yang sangat mudah larut dalam air sangat tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat
sedangkan obat yang sangat sukar larut air akan sulit dimasukkan ke dalam sistem
lepas lambat. Batas bawah kelarutan obat adalah 0,1 mg/ mL.
Koefisien partisi
Obat yang sangat lipofilik atau hidrofilik (koefisien partisinya sangat ekstrim) akan
memberikan fluks ke dalam jaringan sangat lambat atau sangat cepat (selanjutnya
terjadi penumpukan obat dalam jaringan) merupakan golongan obat yang tidak sesuai

70

TEORI SEDIAAN APOTEKER ITB ~ OKTOBER 2007/2008 solida

untuk lepas lambat.


Stabilitas obat
Obat yang tidak stabil dalam GI akan menyulitkan jika dibuat lepas lambat karena obat
tersebut harus berada dalam GI pada waktu cukup lama.
b. Sifat biologi
Absorpsi
Obat yang absorpsinya lambat atau diabsorpsi dengan kecepatan absorpsi yang
bervariasi merupakan kandidat yang kurang baik untuk sediaan lepas lambat. Untuk
sediaan lepas lambat oral, batas bawah tetapan kecepatan reaksi adalah 0,25/ jam
dengan anggapan waktu transit dalam GI 10-12 jam).
Distribusi
Obat dengan volume distribusi nyata tinggi, yang selanjutnya mempengaruhi
kecepatan eliminasi obat, merupakan kandidat yang kurang baik untuk sediaan lepas
lambat.
Metabolisme
Sistem lepas lambat yang dimetabolisme selama kecepatan metabolisme merupakan
golongan yang tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat.
Lama aksi
Waktu paruh biologi (lama aksi obat) merupakan faktor utama yang harus
dipertimbangkan jika akan merancang sediaan lepas lambat. Obat dengan waktu paruh
panjang (>12 jam) dan dosis efektif besar atau waktu paruh pendek (<1 jam) tidak
sesuai untuk sediaan lepas lambat.
Terapetik
Obat dengan rentang terapetik pendek memerlukan kontrol dosis dalam darah tepat
tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat, karena berisiko tinggi terjadinya efek toksik.
Beberapa obat yang tidak sesuai diberikan untuk sediaan lepas lambat
(Sumber: Powerpoint kuliah DR. Heny R., Phd.)
Obat_
Riboflavin, garam-garam fero
Penisilin G, furosemid
Diazepam, fenitoin Sulfonamid
Fenobarbital, digitoksin
Griseofulvin

Karakteristik_
Tidak efektif diabsorpsi di usus bagian bawah Diabsorpsi dan
diekskresi cepat, t1/2 pendek (<1 jam)
t1 / 2 panjang (>12 jam)
Dosis besar
Aksi kumulatif & ES yg tak diinginkan, indeks terapetik rendah
Tidak jelas keuntungan dengan sistem lepas lambat

70

V I I I . _P E R H I T U N G A N D O S I S
Secara umum dosis dalam sediaan lepas lambat terdiri dari:
1. Dosis awal (initial dose), Di
Dirumuskan:
r

Di = DB DM (k l . Tp)
2. Dosis pemeliharaan (maintenance dose), DM
Dirumuskan:

DM

(k el .B D )
k lr

Sehingga dosis total = Di + DM


Keterangan:
ke l = tetapan kecepatan eliminasi obat
Tp = waktu yang diperlukan untuk mencapai koncentrasi maksimum dalam darah B D
= konsentrasi terapetik
DB = dosis tunggal yang harus tersedia dalam darah
r

k 1 = konstanta pembebasan dari fase depot


(Sumber: Powerpoint kuliah DR. Heny R., Phd.)
I X . CONTOH FORMULA
Formulasi per tablet
Ferrous sulfat
Laktosa
Methocel E 15 LV
Larutan HPC 15% dalam etanol 95% Mgstearat
Cab-O-Sil

325 mg
70 mg
100 mg
35 mg
15 mg
2 mg

Pembuatan
Campurkan besi (II) sulfat dan laktosa kemudian granulasi dengan larutan HPC dan keringkan
pada suhu 120-130oC; lakukan granulasi beberapa kali untuk memperoleh dosis 25 mg HPC per
tablet. Tambahkan Cab-O-Sil dan aduk selama 5 menit kemudian tambahkan pula Mg-stearat dan
aduk selama 2 menit. Kempa dengan punch 13/32 inci kemudian salut dengan larutan ftalat
selulosa asetat dalam alkohol dan etil asetat.
(Sumber: Lachman-Tablets, vol. 1, 183)
X . E VAL U A S I
Evaluasi tablet lepas lambat tidak diatur dalam Farmakope Indonesia. Parameter yang dievaluasi
mengacu pada evaluasi tablet konvensional. (lihat Teori Sediaan TABLET: Tablet Umum)
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Lieberman, H.A., L. Lachman and J. B. Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet, Vol.
1, 2nd edition, Marcel Dekker, Inc., New York, 1989, 181-190.
Lieberman, H.A., L. Lachman and J. B. Schwartz (Editor), Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablet, Vol. 3, 2nd edition, Marcel Dekker, Inc., New York, 1989, 150, 156-162.
Powerpoint Tablet Lepas Lambat Dr. Heni Rachmawati, Phd.
Wade, Ainley and Paul J. Weller (Editor), The Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd
edition, The Pharmaceutical Press, London, 1994, 223, 352, 362-370.
DepKes RI-DirJen POM, Farmakope Indonesia, Edisi IV, DepKes, Jakarta, 1995, 6.
www.rohmhaas.com
www.roehm.com

Anda mungkin juga menyukai