Definisi

Kata icterus (jaundice) berasal dari bahasa perancis jaune yang berarti kuning. Ikterus adalah
perubahan warna kulit, sclera mata atau jaringan lainnya (membran mukosa) yang menjadi
kuning karena perwarnaan oleh bilirubin yang meningkat kadarnya dalam sirkulasi darah.
Jaringan permukaan yang kaya akan elastin seperti sclera dan permukaan bawah lidah biasanya
pertama kali menjadi kuning. Icterus yang ringan dapat dilihat paling awal di sclera mata, dan
bila ini terjadi kadar bilirubin sudah berkisar 2-2,5 mg/dL. Kadar bilirubin serum normal adalah
bilirubin direk : 0-0,3 mg/dL, dan total bilirubin 0,3-1,9 mg/dL.3
Pembentukan Bilirubin
Bilirubin merupakan suatu pigmenkuning dengan sebuah struktur tetrapirol yang tidak larut
dalam air berasal dari sel-sel darah yang telah hancur (75%), katabolisme protein hem yang lain
(22%) dan inaktivasi eritropoiesis sumsum tulang(3%). Metabolisme bilirubin meliputi
pembentukan bilirubin, transportasi bilirubin, asupan bilirubin, konjugasi bilirubin, dan ekskresi
bilirubin.
Langkah oksidase pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enzim
heme oksigenase yaitu enzim yang sebagian besar terdapat dalam sel hati dan organ lain.
Biliverdin yang larut dalam air kemudian akan direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin
reduktase. Bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hydrogen serta pada pH normal bersifat
tidak larut.
Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial, selanjutnya dilepaskan ke
sirkulasi yang akan berikatan dengan albumin. Bilirubin yang terikat dengan albumin serum ini
tidak larut dalam air dan kemudian akan ditransportasikan ke sel hepar. Bilirubin yang terikat
pada albumin bersifat nontoksik dan disebut bilirubin tak terkonjugasi atau bilirubin indirek.
Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma hepatosit, albumin akan terikat
ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin, ditransfer melalui sel membran yang berkatan
dengan ligandin, mungkin juga dengan protein ikatan sitotoksik lainnya.
Bilirubin yang tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air
di reticulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphospate glucoronyl transferase
(UDPG-T). Bilirubin ini kemudian diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu. Sedangkan satu
molekul bilirubin yang tak terkonjugasi akan kembali ke reticulum endoplasmic untuk
rekonjugasi selanjutnya.
Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresikan ke dalam kandung empedu,
kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feces. Setelah berada dalam usus
halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi, kecuali dikonversikan kembali
menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus.

Resorbsi kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjugasi disebut
sirkulasi enterohepatik.
Patofisiologi
Pembagian terdahulu mengenai tahapan metabolisme bilirubin yang berlangsung dalam 3 fase,
yaitu prehepatik, intrahepatik, dan paskahepatik. Pentahapan yang baru menambahkan 2 fase lagi
sehingga pentahapan metabolism bilirubin menjadi 5 fase, yaitu fase pembentukan bilirubin,
transport plasma, liver uptake, konjugasi, dan ekskresi bilier. Icterus disebabkan oleh gangguan
pada salah satu dari 5 fase metabolism tersebut.3
Fase Prehepatik
Fase prehepatik atau hemolitik yaitu menyangkut icterus yang disebabkan oleh hal-hal yang
dapat meningkatkan produksi bilirubin, yaitu hemolisis (rusaknya sel darah merah).

Pembentukan bilirubin. Sekitar 250 350 mg bilirubin atau sekitar 4mg/kgBB terbentuk
setiap harinya; 70-80% berasal dari pemecahan sel darah merah yang matang, sedangkan
sisanya 20-30% berasal dari protein heme lainnya yang berada terutama dalam sumsum
tulang dan hati. Peningkatan hemolisis sel darah merah merupakan penyebab utama
penignkatan pembentukan bilirubin.
Transport plasma. Bilirubin tidak larut air, karenanya bilirubin tak terkonjugasi ini
transportnya dalam plasma terikat dengan albumin dan tidak dapat melalui membran
glomerulus, sehingga tidak muncul dalam air seni.

Fase Intrahepatik
Fase intrahepatik yaitu menyangkut peradangan atau adanya kelainan pada hati yang
mengganggu proses pembuangan bilirubin.

Liver uptake. Pengambilan bilirubin melalui transport yang aktif dan berjalan cepat,
namun tidak termasuk pengambilan albumin.
Konjugasi. Bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam sel hati mengalami konjugasi
dengan asam glukoronik membentuk bilirubin diglukuronida / bilirubin konjugasi /
bilirubin direk. Bilirubin tidak terkonjugasi merupakan bilirubin yang tidak larut dalam
air kecuali bila jenis bilirubin terikat sebagai kompleks dengan molekul amfipatik seperti
albumin. Karena albumin tidak terdapat dalam empedu, bilirubin harus dikonversikan
menjadi derivat yang larut dalam air sebelum diekskresikan oleh sistem bilier. Proses ini
terutama dilaksanakan oleh konjugasi bilirubin pada asam glukuronat hingga terbentuk
bilirubin glukuronid/ bilirubin terkonjugasi/ bilirubin direk.

Fase paskahepatik

Fase paskahepatik yaitu menyangkut penyumbatan saluran empedu di luar hati oleh batu empedu
atau tumor.

Ekskresi bilirubin. Bilirubin konjugasi dikeluarkan ke dalam kanalikulus bersama bahan

lainnya. Di dalam usus, flora bakteri mereduksi bilirubin menjaid sterkobilinogen dan
mengeluarkannya sebagian besar ke dalam tinja yang memberi warna coklat. Sebagian
diserap dan dikeluarkan kembali ke dalam empedu, dan dalam jumlah kecil mencapai air
seni sebagai urobilinogen. Ginjal dapat mengeluarkan bilirubin konjugasi tetapi tidak
bilirubin tak terkonjugasi. Hal ini menerangkan warna air seni yang gelap khas pada
gangguan hepatoseluler atau kolestasis intrahepatik.

Gangguan metabolism bilirubin dapat terjadi lewat salah satu dari keempat mekanisme ini:
overproduksi, penurunan ambilan hepatik, penurunan konjugasi hepatic, penurunan ekskresi
bilirubin ke dalam empedu (akibat disfungsi intrahepatic atau obstruksi mekanik ekstrahepatik).3

Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi/indirek

Overproduksi
Peningkatan jumlah hemoglobin yang dilepas dari sel darah merah yang sudah tua atau yang
mengalami hemolisis akan meningkatkan produksi bilirubin. Penghancuran eritrosit yang
menimbulkan hiperbilirubinemia paling sering akibat hemolisis intravascular (kelainan
autoimun, mikroangiopati atau hemoglobinopati) atau akibat resorbsi hematom yang besar.
Icterus yang timbul disebut icterus hemolitik.
Konjugasi dan transfer bilirubin berlangsung normal, tetapi suplai bilirubin tak terkonjugasi/
indirek melampaui kemampuan sel hati. Akibatnya bilirubin indirek meningkat dalam darah.
Karena bilirubin indirek tidak larut dalam air maka tidak dapat diekskresikan ke dalam urine dan
tidak terjadi bilirubinuria. Tetapi pembentukan urobilinogen meningkat mengakibatkan
peningkatan ekskresi dalam urine feses (warna gelap). Beberapa penyebab icterus hemolitik:
hemoglobin abnormal, kelainan eritrosit, antibody serum, dan malaria tropika yang berat.
Penurunan ambilan hepatik
Pengambilan bilirubin tak terkonjugasi dilakukan dengan memisahkannya dari albumin dan
berikatan dengan protein penerima. Beberapa obat-obatan seperti asam flavaspidat, novobiosin
dapat mempengaruhi uptake.
Penurunan konjugasi hepatik

Terjadi gangguan konjugasi bilirubin sehingga terjadi peningkatan bilirubin tak terkonjugasi. Hal
ini disebabkan karena defisiensi enzim glukoronil transferase. Terjadi pada: sindroma gilbert,
sindroma crigler najjar I, sindroma Crigler Najjar II.
Hiperbilirubinemia konjugasi/direk.
Hiperbilirubinemia konjugasi / direk dapat terjadi akibat penurunan ekskresi bilirubin ke dalam
empedu. Gangguan ekskresi bilirubin dapat disebabkan oleh kelainan intrahepatic dan
ekstrahepatik, tergantung ekskresi bilirubin terkonjugasi oleh hepatosit akan menimbulkan
masuknya kembali bilirubin ke dalam sirkulasi sistemik sehingga timbul hiperbilirubinemia.
Kelainan hepatoseluler dapat berkaitan dengan : hepatitis, sirosis hepatis, alcohol, leptospirosis,
kolestasis obat (CPZ), zat yang meracuni hati fosfor, kloroform, obat anestesi dan tumor hati
multiple. Icterus pada trimester akhir kehamilan hepatitis virus, sindroma dubin Johnson dan
rotor, icterus paska bedah.
Obstruksi saluran bilier ekstrahepatik akan menimbulkan hiperbilirubinemia terkonjugasi yang
disertai bilirubinuria, obstruksi saluran bilier ekstrahepatik dapat total maupun parsial. Obstruksi
total dapat disertai tinja yang akolik. Penyeab tersering obstruksi bilier ekstrahepatik adalah:

Obstruksi didalam lumen sal.empedu : batu empedu, askaris

Kelainan di dinding sal.empedu : atresia bawaan, striktur traumatic, tumor sal.empedu.
Tekanan dari luar sal. Empedu: tumor caput pancreas, tumor ampula vatery, pankreatitis,
metastasis tumor di lig.hepatoduodenale.