Talasemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang diturunkan pertama

kali ditemukan secara bersamaan di Amerika dan Iytali antara 1925-1927. Talasemia
ditemukan tersebar di seluruh ras di Mediterania, Timur Tengah, India sampai Asia
Tenggara. Dalam 30 tahun terakhir ini, daerah tersebut telah mengalami perubahan
pola penyakit bermakna. Peningkatan kebersihan dan pelayanan kesehatan
menyebabkan penyakit infeksi dan malnutrisi berkurang. Dahulu, bayi yang lahir
dengan kelainan darah, meninggal pada usia kurang dari setahun. Tapi saat ini
sebagian besar dapat selamat dan memerlukan diagnosis serta penatalaksanaan yang
lanjut. Karena penatalaksanaan talasemia cukup mahal, perubahan ini akan
menghabiskan dana yang cukup besar di Negara denagn frekuensi talasemia tinggi.
Genetik dan Klasifikasi
Talasemia adalah kelainan sintesis hemoglobin yang diturunkan. Diperlukan
pemahaman sintesis hemoglobin secara genetic.
Kontrol Genetik Sintesis Hemoglobin
Ada beberapa jenis hemoglobin yang disesuaikan dengan kebutuhan oksigen
selama masa pertumbuhan, mulai embrio kemudian fetus hingga dewasa. Hb memiliki
bentuk tetrametrik yang sama, terdiri dari 2 pasang rantai globin yang terikat dengan
heme. Hemoglobin fetus dan dewasa memiliki raintai dan (HbA, 2 2),
rantai ( HbA 2, 2 2) dan rantai , yang menjadi Hb Portland atau dnegan
rantai menjadi Hb Gower, sedangkan rantai dan membentuk Hb Gower 2.
HbF sendiri ada bermacam-macam, ada 2 macam rantai pada asam amino nomer
136, glisin atau alanine. Disebut rantai G dan rantai A , keduanya diproduksi
oleh lokus gen yang berbeda.
Macam-macam rantai globin tersebut diatur oleh 2 gen globin. Gen globin
mirip , berada di kromosom 11, terdiri dari 60 kb. Gen globin mirip , berada
di kromosm 16. Tiap gen globin terdiri dari rantai nukleotida basa yang terdiri coding
sekuen atau ekson dan non coding atau intervening sekuen ( IVS ) atau intron. Ada 3
bagian promotor yang mengatur transkripsi gen structural. Gen globin memiliki
bagian yang mengatur ekspresi gen eritroid yang sesuai dengan masa perkembangan.
Termasuk enhancer, bagian yang meningkatkan ekspresi gen meski tempatnya jauh
dan bagian utama dari egn pengatur, atau locus control region ( LCR ) pada keluarga
gen globin dan HS pada komplek gen yang terletak diatas kelompok gen
globin yang bertanggung jawab atas aktivasi jaringan eritroid. Setiap sekuen pengatur
ini memiliki struktur nukleotida yang merupakan bagian reseptor untuk memulai
transkripsi molekul activator dan repressor. Molekul tersebut ikut mengatur ekspresi
gen globin yang sesuai dengan fase perkembangan. Tiap bagian pengatur ini terikat
pada factor eritroid khusus, GATA-1 dan NF-E2 yang mengaktifkan LCR yang
kemudian akan mengaktifkan keluarga gen globin . Nampaknya LCR dan HS40
terletak berhadapan dengan bagian promotor gen globin, bersama factor transkripsi
serta protein lain, memulai transkripsi gen.
Pada saat satu gen globin di tarnskripsi, mRNA disintesis dari salah satu
rantainya dengan RNA polymerase. Awalnay mengahsilkan mRNA precursor
termasuk intron dan ekson. Di dalam nucleus mRNA awal ini mengalami modifikasi
lagi, bagian intron dan ekson dipisahkan. Proses ini dipengaruhi oleh susunan mRNA
perkusor. Mutasi pada bagian ini menyebabkan berbagai tipe talasemia, mRNA yang
sudah dimodifikasi ini pindah ke sitoplasma perkursor eritrosit dan menjadi template
pembuatan rantai globin.

Perkembangan dari embrio, fetus dan dewasa mengubah produksi hemoglobin

sesuai dengan organ hemopoesis saat itu. Regulasi dari perubahan tersebut masih
belum diketahui, diduga LCR secara bergantian mempengaruhi , , dan rantai
pada waktu yang berbeda sesuai masa pertumbuhan. Bagaimana ini terjadi
masih belum jelas, diduga DNA-binding protein tertentu yangmempengaruhi aktivasi
dan represi gen tertentu sesuai masa pertumbuhan.
Klasifikasi
Talasemia adalah grup kelainan sintesis hemoglobin yang heterogen akibat
pengurangan produksi satu atau lebih rantai globin. Hal ini menyebabkan
ketidakseimbangan produksi rantai globin. Ada 3 tingkat klasifikasi talasemia. Secara
klinis dibagi menjadi 3 grup yaitu :
1. Talasemia mayor sangat bergantung pada transfuse
2. Talasemia minor / karier tanpa gejala
3. Talasemia intermedia
Talasemia juga bisa dikalsifikasikan secara genetic menjadi , ,
atau talasemia sesuai dengan rantai globin yang berkurang produksinya. Pada
beberapa talasemia sama sekali tidak terbentuk rantai globin disebut o atau o
talasemia, bila produksinya rendah + atau + talasemia. Sedangkan talasemia
bisa dibedakan menjadi ( )o dan ( ) + dimana terajdi gangguan pada
rantai dan .
Bila talasemia timbul pada populasi dimana variasi hemoglobin structural ada.
Seringkali diturunkan gen talasemia dari satu orang tua dan gen varian hemoglobin
dari orang tua lainnya. Leboh jauh lagi, mungkin pula didapatkan talasemia- dan
bersamaan. Interaksi dari beberapa gen ini menghasilkan gambaran klinis yang
bercariasi mulai dari kematian dalam rahim sampai sangat ringan.
Talasemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau ko-dominan.
Heterozigot biasanya tanpa gejala homozigot atau gabungan heterozigot gejalanya
lebih berat dari talasemia atau .
Patofisiologi
Adapun beberapa perjalanan talasemia ini sendiri yaitu, patologi molecular,
ketidakseimbangan rantai globin memperngaruhi kegagalan eritropoesis dan
kecepatan pengerusakan eritrosit.
Talasemia Beta
Lebih dari 150 mutasi telah diketahui tentang talasemia , sebagian besar
disebabkan perubahan pada satu basa, delesi atau insersi 1-2 basa pada bagian yang
sangat berpengaruh. Hal ini bisa terjadi pada intron, ekson ataupun diluar gen
pengkode.
Satu substitusi disebut mutasi non sense menyebabkan perubahan satu basa
pada ekson yang mengkode kodon stop pada mRNA. Hal ini menyebabkan terminasi
sintesis rantai globin menjadi lebih pendek dan tidak tahan lama. Satu mutasi lain
yang disebut frameshift menyebabkan 1-2 basa tidak dibaca sehingga menghasilkan
kodon stop baru. Mutasi pada intron, ekson atau perbatasannya, menggangu pelepasan
ekson dari precursor mRNA. Misalnya, satu substitusi pada GT atau AGG pada
intron-ekson junction mengganggu pemisahan, beberapa mutasi pada bagian ini
menyebabkan penurunan produksi b globin. Mutasi pada sekuen ekson menyerupai
intron-ekson junction
mengaktivasi terjadinya pemisahan. Misalnya, sekuen
menyerupai IVS-1 dan kodon 24-27 pada ekson 1 gen globin , mutasi pada kodon

19 (A_G), 26 (G-A) dan 27 (G-T) menyebabkan penurunan jumlah mRNA karena

splicing abnormal dan substitusi asam amino pada mRNA normal yang diterjemahkan
menjadi protein. Hemoglobin abnormal yang dihasilkan adalah hemoglobin Malay,E
dan Knossos yang memberikan fenotip talasemia minor.
Substitusi satu basa juga terjadi pada bagian kosong gen globin . Bila
mengenai bagian promoter, menurunkan jumlah transkripsi gen globin dan
menyebabkan talasemia minor. Mutasi pada bagian akhir ( 31) mempengaruhi
proses pembentukan mRNA dan menyebabkan talasemia mayor.
Karena banyaknya mutasi pada talasemia , pasien yang nampaknya
homozigot mungkin merupakan heterozigot dari 2 lesi molekuler yang berbeda.
Jarang sekali pasien dengan talasemia memiliki HbA2 normal, biasanya hal ini
terjadi pada gabungan talasemia dan .
Talasemia Alfa
patologi molecular dan genetika pada talasemia lebih komplek daripada
talasemia , karena adanya 2 gen a globin pada setiap kromosom 16. Genotip
normal a globulin digambarkan / . Talasemia o , disebabkan beberapa
delesi pada 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan dengan beberapa
delesi pada 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan -/- dan -/ .
Jarang sekali talasemia o disebabkan oleh delesi bagian yang mirip LCR globin, 40 kb diatas kumpulan gen globin. Atau pemutusan lengan pendek
kromosom 16.
Pada beberapa kasus terjadi delesi pada 1 bagian dari pasangan gen
globulin, sedangkan yang lain utuh. Lainnya memiliki 2 gen globin tapi salah satu
mengalami mutasi sehingga menyebabkan inaktivasi sebagian atau seluruhnya.
Delesi pada talasemia + diklasifikasikan lebih lanjut dengan 2 variasi
umum yang menyebabkan hilangnya 3,7 atau 4,2 kb dari DNA, disebut sebagai
3,7 atau 4,2. Diketahui kemudian bahwa bentuk tersebut sangat heterogen
tergantung dari kelainan genetic yang mendasari delesi. Delesi ini diduga dari
penggabungan dan crossing over pasangan gen tersebut saat meiosis. Menghasilkan
kromosom dengan satu dan kromosom lain dengan triple .
Bentuk lain talasemia yang disebabkan oleh mutasi, mirip talasemia
. Beberapa disebabkan oleh mutasi pada bagian awal dan pemisahan yang
menghasilkan rantai yang sangat tidak stabil dan tidak dapat membentuk
tetramer. Bentuk lain yang sering di Asia Tenggara, mutasi satu basa kodon terminasi
UAA CAA. Sehingga diterjemahkan menjadi glutamin dan mRNA akan dibaca terus
sampai tercapai kodon stop yang lain. Sehingga dihasilkan globin yang lebih
panjang tapi dalam jumlah sedikit, disebut Hb constant spring. Mutasi kodon
terminasi bisa bermacam-macam. Satu mutasi pada sekuen 3 gen globin,
AATAAA- AATAAG, bagian yang memberi signal poliadenilasi globin mRNA.
Ssuatu proses yang menstabilkan mRNA saat berpinah ke sitoplasma. Mutasi
menghasilkan penurunan produksi rantai yang bermakna.
Patologi Seluler
Meskipun dasarnya ketidakseimbangan rantai globin, konsekuensi kelebihan
rantai dan berbeda. Kelebihan rantai pada talasemia , tidak
dapat membentuk tetramer dan mengendap pada precursor eritrosit. Sedangkan
kelebihan rantai dan mampu membentuk tetramer yang viable dan
membentuk hemoglobin Barts ( 4 ) dan H ( 4 ) . perbedaan ini
mempengaruhi patologi seluler kelainan ini.