Anda di halaman 1dari 4

Resume Jurnal: Sistem Klasifikasi Biofarmasetik: Sebuah kerangka kerja

Ilmiah untuk Optimasi Farmakokinetik dalam Penelitian Obat


Hukum biofarmasetik, kelarutan dan permeabilitas, sangat penting penting dalam
penemuan obat baru dan mengarah pada optimasi karena ketergantungan
penyerapan obat dan farmakokinetik pada kedua sifat. Sebuah sistem klasifikasi
untuk obat didasarkan pada dua parameter mendasar dimana Sistem Klasifikasi
Biofarmasetik (BCS), memberikan desainer obat kesempatan untuk memanipulasi
struktur atau sifat fisikokimia kandidat utama sehingga untuk mencapai yang lebih
baik "deliverability". Klasifikasi system ini dapat digunakan untuk menjustifikasi
persyaratan-persyaratan penelitian in vitro (sediaan) obat yang melarut secara
cepat, mengandung bahan aktif yang sangat larut dan sangat permeable.
Mengingat fakta-fakta kegagalan NCES dalam penelitian obat, yang bertujuan untuk
mengoptimalkan efektivitas dan mengarah pada keamanan, yang kemudian
berubah dalam dua dekade terakhir. Dengan sejumlah besar molekul yang disintesis
menggunakan kombinasi paralel dan sintesis, metodologi throughput yang tinggi
untuk skrining kelarutan dan permeabilitas telah memperoleh keuntungan yang
signifikan dalam industri farmasi.
Tujuan utama dari para ilmuwan penemuan obat dalam optimasi farmakokinetik
adalah untuk menyesuaikan molekul sehingga mereka menunjukkan fitur BCS kelas
I tanpa mengorbankan farmakodinamik. Pertimbangan untuk mengoptimalkan
pemberian obat dan farmakokinetik yang benar dari tahap awal desain obat
didorong kebutuhan untuk "throughput farmasi tinggi" (HTP). Dalam prediksi silico
dan pengembangan profil teoritis untuk kelarutan dan lipophilicity menyediakan
struktur berbasis optimasi biofarmasi, sementara in vitro model eksperimental (tes
plat microtitre dan kultur sel) memvalidasi prediksi. Dengan demikian, karakterisasi
biofarmasi selama desain dan pengembangan obat awal membantu dalam
penarikan awal molekul dengan masalah perkembangan diatasi terkait dengan
optimasi farmakokinetik.
Prinsip BCS adalah bahwa jika dua produk obat menghasilkan profil konsentrasi
yang sama sepanjang saluran gastrointestinal (GI), mereka akan menghasilkan
profil plasma yang sama setelah pemberian oral.
Tujuan BCS adalah untuk memperluas penerapan peraturan dari BCS dan
merekomendasikan metode untuk mengklasifikasikan obat menurut bentuk sediaan
berdasarkan disolusi, kelarutan dan permeabilitas karakteristik bahan obat. Serta
menjelaskan ketika pembebasan untuk bioavailabilitas in vivo dan studi
bioekivalensi berdasarkan pendekatan BCS. Untuk merekomendasikan kelas
immediate-release (IR) bentuk sediaan oral padat yang bioekivalensinya dapat
dinilai berdasarkan dalam tes disolusi in vitro. Pengetahuan tentang BCS membantu
ilmuwan formulasi untuk mengembangkan bentuk sediaan yang cocok berdasarkan
mekanistik daripada pendekatan empiris.

Klasifikasi tersebut dikaitkan dengan disolusi obat dan Model absorpsi, yang
dipengaruhi oleh beberapa parameter, yaitu:

Absorption Number (An) adalah waktu yang diperlukan untuk penyerapan


dari dosis yang merupakan rasio Mean Residence Time (T sit) ke Mean Absorption
Time (Tabs), seperti dalam persamaan: An = (Tsit/Tabs) = Peff (Tsit) / R

Dissolution Number (Dn) adalah waktu yang dibutuhkan untuk pembubaran


obat yang merupakan rasio Mean Residence Time (T sit) ke Mean Dissolution Time
(Tdiss), seperti dalam persamaan: Dn = (Tsit/Tdiss)= 3.D.Cs (Tsit)/ r2.

Dose number (Do) adalah volume yang diperlukan untuk pelarutan kekuatan
dosis maksimum obat, seperti dalam persamaan: D 0 =(M/V0) / Cs

Mean Residence Time (Tsit) adalah rata-rata waktu tinggal di lambung, usus
kecil dan usus besar, seperti dalam persamaan: T sit =(. R2. L)/ Q
Dimana:
L = panjang tabung
R = jari-jari usus
= 3,14
Q = laju aliran fluida
r = jari-jari partikel awal
D = percepatan partikel
= densitas partikel
Peff = permeabilitas efektif
V0 = volume lambung awal yang sama sampai 250 ml
Cs = kelarutan air minimum fisiologis dalam kisaran pH 1-8

Ketiga Number tersebut dikaitkan dengan sejumlah hambatan yang beragam, yang
meliputi:

Sifat fisikokimia molekul (kelarutan / disolusi)

Stabilitas obat dalam lingkungan gastrointestinal (GI) (degradasi asam)

Stabilitas enzimatik di gastrointestinal (GI) lumen, epitel dan hati

Permeabilitas (berat molekul, log P, efisiensi ikatan H) dan

Substrat spesifitas berbagai transporter biologis dan sistem efflux epitel usus
termasuk Pglycoprotein (P-gp).
Obat akan mengalami absorpsi penuh ketika Do<1, sedangkan Dn dan An> 1.
Gambar tersebut merupakan skema representasi program penelitian arus obat yang
menggambarkan integrasi penemuan obat dan pengembangan berdasarkan
karakterisasi biofarmasetika. Urutan gen untuk target yang telah diidentifikasi oleh
genomics yang kloning dan dinyatakan sebagai protein target dan divalidasi oleh
proteomics fungsional, yang cocok untuk skrining dengan libraries obat kecil-seperti
molekul disintesis dari kimia kombinatorial menggunakan tes mengikat kuantitatif
(HTS). Awal 'hits' dihasilkan dari HTS secara kimiawi dimodifikasi dengan strategi
SBDD dan MM untuk mensintesis molekul 'lead' dengan sifat yang lebih baik.
Molekul timbal lebih dioptimalkan untuk kelarutan dan sifat permeabilitas untuk
meningkatkan deliverability NCES tanpa kehilangan sasaran afinitas binding.
Identifikasi ini berdasarkan sifat dasar, kelarutan dan permeabilitas, yang
menentukan deliverability dari molekul lalu mengarah pada BCS, yang
mengklasifikasikan obat dalam empat kelompok. Obat dengan kelarutan tinggi dan
permeabilitas tinggi dikelompokkan ke dalam kelas I, kelarutan rendah dan
permeabilitas tinggi ke kelas II, kelarutan tinggi dan permeabilitas rendah menjadi
kelas III, dan kelarutan rendah dan permeabilitas rendah ke kelas IV.
Berdasarkan BCS, fitur obat dan implikasi pada biofarmasetik dan farmakokinetik
yaitu sebagai berikut:
a.
Obat Kelas I: Permeabilitas tinggi, kelarutan tinggi. Pada kelas ini
menunjukkan sejumlah daya serap yang tinggi dan sejumlah disolusi yang tinggi.
Obat tersebut dicirikan oleh tingginya An dan rendahnya Dn dan Do, menunjukkan
bahwa obat golongan ini berada dalam bentuk larutan pada usus dan sesuai untuk
permeasi. Golongan ini membatasi mekanisme laju pelepasan obat adalah
pelarutan obat dan jika disolusi sangat pesat maka tingkat penyerapan pada
lambung menjadi tingkat penentuaan langkahnya. Contoh: Metoprolol, Diltiazem,
Verapamil, Propranolol.

b.
Obat Kelas II: Permeabilitas tinggi, kelarutan rendah. Pada kelas ini memiliki
sejumlah daya serap yang tinggi tetapi sejumlah
disolusi yang rendah. Dalam disolusi obat in vivo maka langkah rate limiting untuk
penyerapannya, kecuali pada sejumlah dosis obat yang sangat tinggi. Penyerapan
untuk obat kelas II biasanya lebih lambat dan terjadi selama periode yang lebih
lama. Korelasi antara in vitro-in vivo biasanya diharapkan untuk kelas obat II. P-gp
tidak homogen didistribusikan ke seluruh gastrointestinal (GI) melainkan meningkat
dalam jumlah besar dari proksimal usus distal. Substrat dari P-gp milik obat kelas II
cukup permeabel dan dapat diserap dengan baik dalam duodenum dan jejunum
proksimal. Namun, karena kelarutan rendah, tampak penyerapan digeser lebih ke
arah distal usus, di mana efek P-gp dapat terlihat. Secara keseluruhan, kejenuhan Pgp dan / atau CYP3A4 dengan memberikan konsentrasi obat yang tinggi di lokasi
penyerapan atau penghambatan protein ini dengan modulator secara signifikan
dapat meningkatkan farmakokinetik obat ini. Contoh: Phenytoin, Danazol,
Ketokonazol, asam mefenamat, Nifedinpine, Felodipine, nicardipine, Nisoldipine dll.
c.
Obat Kelas III: Permeabilitas rendah, kelarutan tinggi. Obat ini menunjukkan
variasi yang tinggi dalam rate and exten absorpsi obat. Meskipun, obat kelas III
tersedia dalam konsentrasi tinggi di lokasi penyerapan, permeabilitas yang rendah
menyebabkan akses penuh P-gp dan CYP3A4 pada tingkat sub-saturasi. Pada
kondisi in vivo, karena sebagian besar dosis obat yang kurang permeabel diserap
dari usus distal, efek P-gp terlihat dan dengan demikian farmakokinetik obat ini
sangat dipengaruhi oleh penghambatan P-gp dan / atau transit gastrointestinal (GI).
Contoh: Acyclovir, Alendronate,Captopril, Enalaprilat Neomycin B.
d.
Obat Kelas IV: Permeabilitas rendah, kelarutan rendah. Beberapa faktor
seperti laju disolusi, permeabilitas, dan pengosongan lambung berupa rate limiting
steps untuk penyerapan obat. Obat ini lebih mungkin rentan terhadap efflux P-gp
dan metabolisme usus, karena konsentrasi obat dalam enterosit pada waktu
tertentu akan kurang menjenuhkan transporter. Kelas ini sesuai untuk obat
pelepasan terkontrol. Contoh: Chlothaizude, Furosemide, Tobramycine, Cefuroxime,
dll.