BAB II

NEVIRAPINE
a. Struktur Nevirapine

b. Farmakokinetik
b.1
Absorpsi
Diserap dengan baik dari saluran pencernaan; bioavailabilitas
absolut adalah 91-93% .1, 75 konsentrasi plasma puncak dicapai dalam
4 jam. Konsentrasi pada kondisi steady-state pada orang dewasa mirip
dengan konsentrasi dosis pada anak-anak. Bioekivalen pada sediaan
tablet dan suspensi oral 200 mg. Pada proses absorpsi tidak dapat
b.2

dipengaruhi oleh makanan.

Distribusi
NVP bersifat lipofilik dan tidak terionisasi pada pH fisiologis.
Setelah pemberian secara intravena pada pasien dewasa, volume
distribusi (Vd) dari NVP adalah 1.21 0.09L/I=kg, menunjukkan bahwa
NVP mudah didistribusikan pada manusia. NVP mudah melintasi
plasenta dan dapat ditemukan pada ASI, dan juga NVP terdeteksi di
semen. NVP ~60% berikatan pada protein plasma dalam kisaran
konsentrasi plasma 1-10 g/mL.

Sebaliknya, NVP intraseluler tidak

berkolerasi dengan ikatan protein; konsentrasi relatif rendah dan tetap

selama interval 0-12 jam. Konsentrasi yang lebih rendah pada NVP
dalam sel dapat di monitor dengan ekspresi P-glycoprotein yang lebih
tinggi. Selain itu, penetrasi NVP ke dalam sistem saraf pusat telah
banyak didokumentasikan dalam model eksperimental dan pada hewan.
Konsentrasi NVP dalam cairan serebrospinal manusia (CSF) adalah 45%
(5%) dari yang di dalam plasma; rasio ini kurang lebih sama dengan
fraksi yang tidak berikatan dengan plasma protein. Namun, tidak
b.3

diketahui sampai sejauh mana kadar obat jaringan otak.

Metabolisme
Nevirapine secara luas dimetabolisme melalui sitokrom CYP3A
dan CYP2B6. Waktu paruh 45 jam setelah dosis tunggal dan 25-30 jam
setelah beberapa dosis. Klirens lebih besar pada anak-anak dibanding

b.4

pada orang dewasa.

Eliminasi

Diekskresikan atau dieliminasi melalui urin (81%) terutama dalam

bentuk konjugat glukuronida metabolite hidroksilase dan dalam tinja
(10%).

Farmakodinamik
Mekanisme kerja
Nevirapine (NVP) adalah suatu non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
(NNRTI) untuk HIV-1. Hal ini menghambat replikasi HIV-1 dengan mengikat
langsung transkriptase-balik (reverse transcriptase RT) dan memblokir
sentrum katalis enzim. Setelah NVP berikatan dengan RT, akan menyebabkan
perubahan konformasi yang menginaktivasi enzim, sehingga mencegah
polimerisasi RNA virus ke DNA. NVP sangat spesifik untuk RT HIV-1 dan tidak
mengganggu polimerasi DNA manusia. NVP dengan bebas memasuki sel dan
aktif dalam banyak sel yang berbeda, termasuk T-limfosit dan makrofag, target
yang dikenal HIV, ini berbeda dengan analog neuklosida (Nucleoside reverse
transcriptase inhibitor), yang memiliki aktivitas variabel dalam baris sel yang
berbeda. Tidak seperti NRTI, NVP tidak perlu terfosforilasi intrasel untuk
menjadi aktif, sebagai hasilnya paparan obat sangat konsisten di dalam dan
diantara baris sel. NVP juga dapat mengikat RT virion ekstraseluler di dalam
plasma. Ini berarti bahwa jumlah sel bebas RT virus berkurang, yang
menyebabkan penurunan aktivitas.
Efek samping
Ruam kulit merupakan efek samping yang paling sering dilaporkan pada pengobatan
dengan nevirapin. Ruam kulit dapat berupa erupsi makulopapular yang berlokasi di
wajah, badan, dan ekstremitas. Faktor risiko timbulnya ruam kulit pada pengobatan
dengan nevirapin adalah hitung sel T CD4+ yang tinggi sebelum pengobatan (>250
sel/ mm3 pada perempuan dan >400 sel/mm3 pada laki-laki), kadar HIV-1 rendah,
dan jenis kelamin perempuan. Direkomendasikan pemantauan yang intensif pada
wanita dengan sel T CD4+ lebih dari 250 sel/mm3 . Penggunaan prednison atau
antihistamin pada 14 hari pertama pengobatan untuk mencegah timbulnya ruam kulit
tidak efektif dan tidak dianjurkan. Fungsi hati harus diperiksa pada pasien yang
mengalami ruam kulit, terutama dalam 18 minggu pertama pengobatan. Jika
nevirapin dihentikan karena ruam kulit berat, ruam kulit dengan kombinasi
peningkatan SGOT/ SGPT, atau reaksi hipersensitivitas, obat tidak boleh digunakan
kembali. Pengobatan dengan nevirapin dapat diteruskan jika ruam kulit tidak begitu

berat seperti erupsi makulopapular. Dosis tidak dinaikkan sampai ruam kulit
menghilang.
PERINGATAN
Perlu pertimbangan dalam perubahan terapi antiretroviral jika terjadi perkembangan
penyakit selama pasien menggunakan nevirapine. Keamanan dan efikasi tak dapat
ditetapkan pada neonatus. ;Reaksi kulit yang berat dan mengancam jiwa (sindrom
Stevens-Johnson, toxic epidermal necrolysis,hipersensitivitas disertai rash dan
disfungsi organ). Nevirapine diberikan dengan inisiasi dosis selama 14 hari untuk
menurunkan terjadinya adverse effects. ;Hepatotoksisitas dapat terjadi (hepatitis
fulminan dan kolestastis, nekrosis hepatic) dan kasus yang menghasilkan kegagalan
fungsi hati dan kematian. ;Monitoring yang intensif dibutuhkan selama 12 minggu
pertama

untuk

mendeteksi

problem

dermatologik

yang

mengancam

jiwa,

hipersensitivitas, dan reaksi hepatotoksik. ;Pasien dengan riwayat hepatitis kronik (A

atau B) atau peningkatan level transaminase dapat mempertinggi resiko terjadinya
reaksi hepatotoksik. Jika reaksi hipersensitivitas terjadi, atau gejala yang
menunjukkan, nevirapin harus dihentikan permanen ;(yakni skin rash, demam,
melepuh, lesi oral, konjungtivitis, edema wajah, nyeri otot atau sendi, general
malaise, hepatitis, eusinofilia, granulositosis, limfadenopati, atau disfungsi ginjal).
KONTRA INDIKASI
Hipersensitivitas terhadap nevirapine atau komponen lain dalam sediaannya, hindari
pemberian bersama dengan ketokonazole dan kontrasepsi oral.
INTERAKSI OBAT
Pengaruh pada sitokrom P450: substrat CYP 2B6, 2D6, 3A4; inhibisi CYP1A2, 2D6,
3A4;

menginduksi

CYP2B6,

3A4.

;Meningkatkan

efek/toksisitas:

cimetidine,

itraconazole, ketokonazole, dan antibiotik makrolida meningkatkan konsentrasi

plasma. Peningkatan toksisitas bila digunakan bersama inhibitor protease (indinavir,
saquinavir dll) atau kontrasepsi oral. ;Ketokonazole sebaiknya tidak diberikan
bersama. Pemberian dengan prednisone pada 14 hari terapi awal, berhubungan
dengan insiden dan keparahan rash. ;Menurunkan efek: Rifampin dan rifabutin
menurunkan konsentrasi plasma akibat induksi CYP3A, karena nevirapine dapat
menurunkan konsentrase inhibitor protease, maka tidak boleh diberikan bersamaan,
atau bisa juga dengan peningkatan dosis. ;Nevirapin menurunkan konsentrasi
kontrasepsi oral, serta efek ketokonazole dan methadone. Nevirapine menurunkan

konsentrasi serum beberapa agen inhibitor protease (AUC indinavir dan saquinavir
diturunkan. Tak ada efek dengan ritonavir). ;Penyesuaian dosis yang spesifik tidak
dianjurkan.
PENGARUH KEHAMILAN
Faktor risiko : C
PENGARUH MENYUSUI
Kontraindikasi untuk Ibu menyusui
PARAMETER MONITORING
Tes fungsi hati harus dimonitor untuk tetap pada level dasar pada 12 minggu
pertama terapi secara intensif (kurang lebih sekali tiap bulan sebelum peningkatan
dosis, hingga 2 minggu mengikuti peningkatan dosis). ;Pengamatan efek samping
CNS secara periodik selama terapi berlangsung.
UJI KANDUNGAN NEVIRAPIN SECARA KROMATOGRAFI CAIR
a. Larutan uji A
Larutkan 24 mg dalam campuran 4 ml asetonitril dan 80 ml fase gerak dan
disonikasi sampai terlarut, encerkan hingga 100 ml dengan fase gerak
b. Larutan uji B
Encerkan 3 ml larutan uji A sampai 25 ml dengan fase gerak
c. Larutan baku A
Encerkan 1 ml larutan uji A sampai 100 ml dengan fase gerak, lalu dipipet 5 ml
dan diencerkan sampai 50 ml dengan fase gerak
d. Larutan baku B
Tambahkan 2 ml fase gerak kedalam vial nevirapin untuk identifikasi puncak CRS
campur dan disonikasi selama 10 ml
e. Larutan baku C
Larutakan 24 mg nevirapine anhidrat CRS ke dalam campuran 4 ml asetonitril
dan 80 ml fase gerak dan disonikasi sampai larut sempurna. Encerkan hingga

100 ml dengan fase gerak. 3 ml dari larutan tersebut diencerkan hingga 25 ml

dengan fase gerak.
Kolom
-

Ukuran : panjang = 0,15 m, diameter = 4,6 mm

Fase diam heksadesilamidilsilil silika gel untuk kromatografi ( 5 m )

Fase gerak
Campurkan 20 bagian asetonitril dan 80 bagian larutan amonium dihidrogen fosfat
2,88 g/L yang sudah di adjust sampai pH 5 menggunakan larutan sodium hidroksida encer
Laju Alir 1 mL/menit
Deteksi spektrofotometer pada 220 nm
Injeksi 5 L larutan uji A dan larutan baku A dan B
Masa kerja 10 kali dari waktu retensi nevirapin
Identifikasi kemurnian Gunakan kromatogram dengan nevirapin untuk identifikasi puncak
CRS dan termasuk kromatogram dengan larutan uji B untuk mengidentifikasi puncak.
Retensi relatif menggunakan baku untuk nevirapin ( waktu retensi sekitar 8 menit )
Kesesuaian sistem larutan uji B : resolusi minimal 5 diantara puncak baku dengan
nevirapin.
Injeksi 25L larutan uji B dan larutan baku C
Untuk mengetahui kadar nevirapin, hitung presentase kandungan nevirapin terhadap
kandungan nevirapin anhidrat CRS.
PROFIL FARMAKOKINETIK NEVIRAPIN
PARAMETER

NEVIRAPINE

VIRAMUNE

Bioavailabilitas

90

>90

25-30

45

Ikatan protein plasma

60

60

Metabolisme

Hepatic

Hepatic

Ekskresi renal

<30

sedikit

Autoinduksi metabolisme

ya

ya

Keamanan efek samping yang paling sering dilaporkan terkait dengan penggunaan
nevirapine pada pasien anak sesuai dengan yang diamati pada orang dewasa, dengan
pengecualian granulositopenia, yang lebih sering ditemukan pada anak-anak yang
menerima AZT dan nevirapine. Efek samping serius dinilai pada ACTG 245, psebuah
percobaan plasebo terkontrol dari viramune dimana pasien anak menerima pengobatan
kombinasi dengan nevirapine.