TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
ketiga, pada tahap trilaminar germ disc (terdiri dari endoderm, mesoderm, dan ektoderm). disc
ini diapit diantara rongga kantung ketuban dan kuning telur (dengan endoderm paling
proksimal pada kantung kuning telur).9
Amniotic cavity
Ectoderrm
Mesoderm
Endoderm
Gambar 1. Embrio pada akhir minggu ke tiga, menunjukkan primordial germ sel pada
dinding yolk sac, yang mendekati perlekatan. dari lokasi ini, sel-sel pada
dearah in akan bermigrasi untuk perkembangan gonad pada minggu ke-3.
Dikutip dari: Langmans General Embriologi.
Lapisan ektoderm proksimal ke rongga amnion, selama embrio tumbuh dan melengkung,
lokasi perbatasan ektoderm amnion sebagai cicin umbilikus primitif pada permukaan ventral
embrio. Inilah lipatan dari disk sekitar kuning telur (yolk sac) yang pada hasil akhirnya
membentuk dinding abdomen anterior dan tali pusat.9
Pada hari ke-18 paska konsepsi tangkai penghubung yang menghubungkan embrio awal
dengan trofoblas mulai berkembang. Pada hari ke-28 paska konsepsi tangkai yang
menghubungkan kantung yolk sac bergabung, membentuk tali pusat. Pada manusia yolk sac
adalah organ dasar, yang memiliki fungsi nutrisi pada awal kehamilan. Yolk sac, ditemukan
dalam rongga korion, terhubung dengan tali pusat serta tangkainya. Pada akhir bulan ketiga,
amnion telah melebar terjadi kontak dengan korion sehingga rongga korion menghilang.9
Amnion dan korion terbentuk antara usia kehamilan 10-16 minggu. Dalam hal ini tali pusat
akan dilapisi dengan epitel yang terdiri dari saluran omphalo-mesentetrika, yolk sac, body
stalk, dan ekstra embrionik allantois. Secara fisiologis tali pusat akan mengalami herniasi
antara usia kehamilan 7-12 minggu.9
Perkembangan sistem pembuluh darah dimulai dengan pembentukan tumpukan darah di
dalam mesodermal yolk sac, tangkai penghubung dan korion di awal 3 minggu paska
konsepsi, dua hari kemudian angiogenesis dimulai dalam embrio mesoderm. Arteri 'allantoic'
muncul 3 minggu paska konsepsi sebagai cabang ventral pasangan aorta dorsalis. Bagian dari
allantois akan membentuk kandung kemih, dari urachus yang meluas sebagai saluran kecil,
disertai arteri allantoic.9
Sumbu aorta dari arteri definitif muncul sebagai cabang lateral yang berasal dari ujung, dan
pada akhirnya menjadi arteri umbilikalis. Sirkulasi embrio efektif pada 22 - 23 hari paska
konsepsi, ketika arteri umbilikalis menyatu dengan arteri iliaka internal dan vena umbilikalis
dengan ductus venosus, yang memasuki vena hepatik. Salah satu vena umbilikalis mengalami
atropi selama bulan kedua kehamilan.9
Gambar 4. Bagian tali pusat pada embrio manusia 23 mm. Dikutip Dari : The
Journal Of Meternal-Fetal And Noenatal Medicine, The Umbilical
Coiling Index, 2005.
Pada sekitar akhir bulan ketiga, loop intestinal ditarik masuk ke dalam tubuh embrio dan
rongga di tali pusat tersebut akan menghilang. Setelah berkontribusi terhadap usus embrio
sisasisa yolk sac primer memanjang di bagian perut, sehingga mempersempit sambungan ke
midgut membentuk duktus vitellinus.9
Ketika allantois, duktus vitelline dan pembuluh darah juga mengalami obliterasi, yang tetap
berada di dalam adalah pembuluh darah umbilikalis yang dikelilingi oleh whartons jellly.
Jaringan ini, kaya proteoglikan yang berfungsi sebagai lapisan pelindung untuk pembuluh
darah tali pusat. Otot pada dinding arteri berisi banyak serat elastis, yang berkontribusi dengan
cepat pada pada saat penyempitan dan kontraksi pembuluh darah umbilikalis segera setalah
tali pusat di ikat.9
2.2.
pembuluh darah besar di dalam tubuh. Kedua arteri tali pusat melilit dalam model putaran.
Darah mengalir dengan cara yang berdenyut dari janin ke plasenta melalui arteri. Sebuah
pulsasi kecil dalam transpor pasif di dalam darah masuk ke janin melalui vena umbilikalis.
Gambar 5. Potongan tali pusat dengan dua arteri dan satu vena. Dikutip dari:
Maternity, Gynaecology, Infertility & Endoscopic (keyhole) Surgery
Mumbai (Bombay), India.
Vinci mempostulatkan bahwa panjang tali pusat seiring dengan bertambahnya usia kehamilan
memiliki panjang rata-rata sesuai dengan panjang janin sendiri. Tali pusat terdiri dari lapisan
luar dari epitel amnion, dengan massa internal mesodermal, whartons jelly. Dalam whartons
jelly terdapat dua saluran endodermal, yaitu : duktus allantois dan duktus vitellini, serta
pembuluh darah umbilikalis.5
Struktur tali pusat normal terdiri dari dua arteri umbilikalis, dan satu vena umbilikalis yang
dikelilingi oleh wharton jelly lapisan luar, dan lapisan tunggal selaput amnion. Arteri tali pusat
timbul dari aorta embrio setelah berdiferensiasi dan mengalami pertumbuhan, mereka menjadi
cabang-cabang arteri iliaka interna pada janin.5
Tali pusat dan jaringan penyusunnya terdiri dari : lapisan luar amnion, whartons jelly, dua
arteri umbilikalis dan satu vena umbilikalis, yang dirancang untuk melindungi aliran darah ke
janin selama masa kehamilan sampai aterm. Lapisan luar amnion dapat mengatur tekanan
fluida di dalam tali pusat. Wharton's jelly diisi cairan jelly untuk mencegah kompresi
pembuluh darah. Aliran darah diatur oleh otot polos di sekitar arteri yang bercampur dengan
kolagen berdasarkan matriks ekstraseluler.7,10
Arteri umbilikalis membawa darah yang terdeoksigenasi dari plasenta sedangkan vena
umbilikalis membawa oksigen darah ke janin. Kedua arteri memiliki diameter yang lebih kecil
dibandingkan dengan diameter vena. Pada 96% dari semua tali pusat memiliki anastomosis
atau dalam 3%, bahkan dari dua arteri umbilikalis menyatu di daerah 1,5 cm dari insersi
plasenta. Hal ini untuk pemerataan aliran dan tekanan antara dua arteri dan distribusi darah
yang seragam ke lobus plasenta yang berbeda.4
Salah satu anomali vaskular yang paling umum pada manusia adalah ketiadaan satu arteri
umbilikalis, terjadi pada sekitar 1% dari tali pusat, dalam kebanyakan kasus sebagai kelainan
terisolasi. Pembuluh darah pusat kurang vasa vasorum. Sedikit serat saraf pada pembuluh
darah dekat janin, tetapi hal ini tidak terdapat di segmen menengah dan plasenta dari tali pusat
manusia.7
Wharton's jelly, berasal dari mesenkim, dan dibentuk oleh myofibroblasts, terdiri dari kolagen
dan asam hialuronat, beberapa serat otot, dan air. Bahan ini bertanggung jawab atas kekuatan
tali pusat. Ini menyediakan dukungan mekanis dan perlindungan struktural untuk tali pusat
dan memiliki peran angiogenik dan metabolik untuk sirkulasi pusat. Lingkungan osmotik
adalah sangat penting untuk whartons jelly. Perubahan osmolaritas 5 sampai 10 milliosmol
jelas menyebabkan pembengkakan atau penyusutan dari tali pusat. whartons jelly memiliki
sifat thyxotropic, yaitu substansi gelatinous semi solid mencair karena ada tekanan.7,11
Jumlah whartons jelly merupakan alat prediksi yang baik untuk menentukan komplikasi
perinatal: bukti bahwa tali pusat dengan diameter <10 persentile merupakan penanda awal
untuk pengiriman kecil untuk bayi usia kehamilan dan terjadinya komplikasi intrapartum.5,12
Whartons jelly dapat berkurang pada pertumbuhan janin terhambat dan meningkat pada
hydrops, polyhydramnion, dan diabetes. Tidak ada korelasi langsung yang ditemukan antara
jumlah Whartons jelly dan indeks koil tali pusat.12
Tali pusat terbentuk sampai akhir trimester kedua, dengan berat 40 gram dan mencapai
diameter rata-rata 1-2 cm dan panjang 50-60 cm. Terdiri dari sel epitel skuamosa kuboid yang
disebut epitel umbilikalis yang berasal dari epitel amnion. Abnormalitas panjang tali pusat
berhubungan dengan lilitan tali pusat, tali pusat tersimpul (knotting), insersi tali pusat, dan
prolaps tali pusat. Secara singkat, gangguan yang menghubungkan tali pusat dengan
permukaan tubuh janin dapat terjadi anomali di mana dinding abdomen anterior gagal
terbentuk. Isi perut terbuka dan tali pusat tidak sempurna atau tidak terbentuk, sehingga janin
melekat langsung ke membran.13,14
Larco et al, 1987. Tali pusat sudah terbentuk dengan baik pada usia kehamilan 9 minggu,
dengan rata - rata biasanya memiliki 0 - 40 koil. Hal ini sudah ditetapkan bahwa jumlah koil
tali pusat berhubungan dengan aktivitas janin dan kesejahteraan janin. hypocoiling tali pusat
terjadi pada sekitar 5% dari kehamilan dan berhubungan dengan peningkatan risiko morbiditas
dan mortalitas perinatal.6
Kelainan tali pusat dapat terjadi pada ukuran, derajat koil, dan posisi dari insersi tali pusat.
Kelainan ini memiliki implikasi penting terhadap luaran janin. Kelainan struktur arteri tali
pusat yang tunggal, simpul (knotting), kista, dan tumor dapat berhubungan dengan gawat janin
atau malformasi.8,17,18
2.3.
perkembangan janin. Jaringan dari tali pusat harus bekerja untuk mempertahankan aliran
darah selama perkembangan janin dengan gerakan yang normal. Tali pusat merupakan
perpanjangan dari sistem kardiovaskular janin sehingga memiliki potensi besar dalam
mempelajari dan menilai perubahan dalam jaringan pembuluh darah janin.17
2.4.
sudut 3600. Koil membuat struktur tali pusat yang kuat fleksibel dan memberikan pertahanan
terhadap kekuatan-kekuatan eksternal yang dapat memberikan pengaruh baik ataupun buruk
terhadap aliran darah. Arah koil tali pusat dapat ke arah kiri dan kanan.6,19 Koil tali pusat ke
arah kiri terjadi empat hingga delapan kali lebih sering daripada koil tali pusat ke arah kanan
dan kadang-kadang terdapat pola lingkaran campuran. Belum jelas mengapa koil ke arah kiri
lebih umum terjadi.19
Koil dari tali pusat dapat diamati sejak 28 hari pasca konsepsi dan 95% jelas terlihat pada usia
kehamilan 7 minggu. Beberapa hipotesis yang behubungan dengan terbentuknya koil adalah
akibat adanya gerakan janin, torsi aktif atau pasif dari embrio, diferensiasi pertumbuhan
pembuluh darah tali pusat, hemodinamik aliran darah janin, dan serat otot di dinding
pembuluh darah arteri tali pusat.11
Selain itu, kemungkinan adanya keterlibatan faktor genetika. Dimana pada kejadian kembar
non-monozigotik ditemukan kesamaan dalam indeks koil tali pusat.8 Janin yang terfiksasi
dalam tubuh (karena band ketuban) tidak hanya memiliki tali pusat yang relatif pendek, tetapi
juga koil yang sedikit atau tidak ada koil. Hal yang sama berlaku untuk spesies dengan janin
memanjang memanjang sumbu uterus (paus misalnya), sebuah situasi yang menghalangi rotasi
embrio.6
Koil Tali
Pusat
Gambar 6. Janin dengan koil tali pusat. Dikutip dari : Langmans General
Embriology
Malpas dan Symonds, 1966, menemukan bahwa tali pusat tidak tumbuh secara terus menerus
melainkan tumbuh dengan peningkatan yang kurang lebih tetap. Proses pertumbuhan yang
progresif pada sumbu panjang dari koil utama, menunjukkan bahwa tali pusat tumbuh merata
di setiap titik pada seluruh sumbu panjang tali pusat. Kesimpulan ini dikutip dalam banyak
artikel. Mereka juga telah mengamati bahwa 30% dari tali pusat non-koil masih dapat
melingkar setelah usia kehamilan 20 minggu, sedangkan kapan terjadi proses hilangnya koil
belum pernah diamati. Tali pusat cenderung memiliki koil pada daerah ujung mendekati janin
dan plasenta.20
Roach et al, 1976, menyatakan tali pusat didukung oleh serat otot pada dinding arteri
umbilikalis. Ada empat otot - otot yang berbeda di dinding arteri, yaitu : lapisan sirkuler kecil
bagian dalam berfungsi mengatur aliran darah, lapisan longitudinal dalam yang akan menutup
arteri setelah melahirkan, otot sirkuler yang besar, lapisan longitudinal dalam, yang memiliki
koil intrinsik yang membuat koil tali pusat, dan otot kecil melingkar yang membuat koil pada
arteri.19
Otot sirkuler besar memiliki pitch panjang yang sebanding dengan gulungan pembuluh darah
itu sendiri. Gambaran dari otot sirkuler dari arteri ke substansi pembuluh darah bertanggung
jawab atas koil tali pusat itu sendiri. Ketika ada cukup tekanan hidrostatik, koil pembuluh
darah menuju ke arah berlawanan dengan arah serat pada otot sirkuler.19
Behery et al, 2009, menyatakan bahwa Umbilical Coiling Index (indeks koil tali pusat) pada
mamalia yang memiliki pembuluh darah tali pusat, menunjukkan bahwa semakin banyak
ditemukan koil yang kurang lurus maka akan semakin banyak volume darah yang masuk
dalam pembuluh darah, sehingga turbulensi akan lebih banyak terjadi dan akan memperlambat
aliran darah. Kemungkinan indeks koil tali pusat yang optimal akan menghasilkan arus
maksimum.21
Van Dijk C.C et al, 2002, melakukan penelitian yang pertama sekali untuk menentukan indeks
koil tali pusat dalam kelompok yang terdiri dari kehamilan tanpa komplikasi. Nilai rata rata
indeks koil tali pusat 0,17 / cm. Nilai ini dapat menjadi acuan standar untuk menafsirkan nilai
yang tepat dari koil tali pusat pada kehamilan yang mengalami kompikasi.22
Tali pusat hypocoiling terkait dengan kematian janin dalam rahim dan anomali janin, untuk itu
hal ini dapat dijadikan penanda awal yang mendasari perkembangan abnormal intrinsik, dan
juga kemungkinan terkait dengan peningkatan risiko gangguan akut pada aliran darah akibat
adanya kingking tali pusat. 23,25
Tali pusat hypercoiling menjadi penanda kemungkinan perkembangan abnormal, yang
berhubungan dengan komplikasi lain termasuk pertumbuhan intrauterine terhambat, berat
badan lahir rendah, asidosis janin dan asfiksia.23,25
Outcome
Hypocoiled
Hypercoiled
Fetal death
3,4
NS
Trisomies
5,8
9,3
NS
2,1
3,1
NS
NS
2,9
Asphyxia
NS
4,2
3,0
NS
3,7
8,3
Gambar 9. Odd Ratio antara koil tali pusat abnormal terhadap luaran bayi.
Dikutip dari: Sebire N.J. Ultrasound Obstet Gynecol 2007.
Tali pusat hypocoiling berhubungan dengan nuchal cord, tali pusat hypocoiling tampaknya
lebih tahan terhadap salah satu masalah yang disebabkan oleh nuchal cord, oklusi tali pusat
yang terjadi pada saat peregangan di sekitar leher janin. Namun, masalah yang paling penting
dari nuchal cord yang ketat kemungkinan bukan akibat penekanan pada tali pusat ini sendiri,
melainkan kompresi pada arteri karotis janin.25 Hypercoiling juga mungkin membuat
pembuluh darah arteri menekan pembuluh darah vena sehingga mengurangi volume aliran
darah.26
2.5.
pada bayi yang baru lahir dan mencari hubungan terhadap luaran berat badan bayi lahir.
Penilaian indeks koil tali pusat ini ditemukan pertama kali oleh Berengarius pada tahun 1521.
Edmonds et al, 1954, yang pertama sekali menjelaskan sebuah metode untuk kuantifikasi koil
tali pusat. Disebutkan bahwa indeks dari twist tali pusat merupakan rasio twists dengan
panjang tali pusat. Nilai positif dan negatif terhadap twist apabila arah koil berubah dari kiri ke
kanan. 6
Strong, et al, 1993, pertama kali melaporkan komplikasi obstetrik berhubungan dengan
abnormalitas koil tali pusat dengan membandingkan hasil luaran bayi. Selain itu, mereka
melaporkan kejadian kematian intra-uterin, persalinan prematur, deselarasi denyut jantung
janin pada intrapartum, meningkatkan kelahiran dengan seksio sesarea atas indikasi gawat
janin, mekonium stein, dan kelainan karyotyping dalam kelompok tali pusat hypocoiling.27
Dalam sebuah penelitiannya, Strong et al, 1993, juga melaporkan insiden secara signifikan
lebih besar dari kelainan kariotip, warna mekonium, dan intervensi operasi untuk gawat janin
pada indeks koil tali pusat < 10th persentil. Bagi indeks koil tali pusat 10th persentil atau 90
th
persentil dijumpai insiden yang signifikan lebih besar pada variabel deselerasi denyut
jantung janin. Nilai untuk 10th persentil dan 90th persentil berasal dari indeks koil tali pusat
100 kelahiran (indeks koil tali pusat 0,21 0,07), pada populasi kehamilan berisiko tinggi,
mungkin dapat menyebabkan bias.1,26,27
Strong et al, 1994, yang pertama kali menyempurnakan metode ini. Dia mengembangkan
indeks koil tali pusat ( umbilical coiling index.) yang merupakan rasio koil dengan panjang tali
pusat, terlepas dari arah koil.27 pada kehamilan tanpa komplikasi nilai dari persentase dari
indeks koil tali pusat,dikatakan hypocoiling jika nilai indeks tali pusat <10th persentil dan
hypercoiling tali pusat di katakan jika indeks koil tali pusat > 90th persentil. Dari beberapa
kepustakaan sebelumnya disebutkan bahwa nilai-nilai dari indeks koil tali pusat (umbilical
coiling index) rata - rata (SD) indeks koil tali pusat normal adalah satu koil / 5 cm, atau 0,2
0,1 (SD) koil/cm. Untuk indeks koil tali pusat pada persentil 10th dan 90th adalah berturut-turut
0,07 koil / cm dan 0,3 koil / cm.27
Rana et al, 1995, melaporkan insiden secara signifikan lebih besar pada gangguan denyut
jantung janin, dan peningkatan angka tindakan operasi pada indeks koil tali pusat berada di
<10th persentil. Subjek dengan nilai indeks koil tali pusat > 90th persentil memiliki tingkat
yang lebih tinggi pada kelahiran prematur, berat badan lahir rendah dan kemungkinan besar
pada ibu yang menggunakan kokain. Penulis tidak membedakan antara kelahiran prematur
spontan dan kelahiran prematur iatrogenik.5
Atalla et al, 1998, menilai hubungan antara morfologi tali pusat dan keadaan janin intrapartum
dan analisa gas darah tali pusat saat lahir. Mereka menemukan korelasi yang signifikan secara
statistik linier positif antara pH vena dan arteri umbilikalis dengan jumlah coiling pembuluh
darah (masing-masing r = 0,27 dan 0,17) dan hubungan linier negatif antara PCO2 dan coiling
tali pusat.26
Gambar 11. Umbilical cord coiling Color Doppler image shows a normally
coiled umbilical cord. Dikutip dari: Dudiak et al. Scientific
Exhibit. RadioGraphics September (1995)
pola koil tali pusat tidak berkorelasi dengan ketebalan tali pusat, terutama whartons jelly,
tidak terkait dengan suatu pola koil tali pusat.32
2.5.2. Aliran Darah Tali Pusat
Reynolds et al, 1978, anatomi tali pusat membuat aliran darah menjadi optimal
dikarenakan koil pada tali pusat sendiri. Arteri yang melekat dengan pembuluh darah vena,
menyebabkan kenaikan dan penurunan yang bergantian dengan tekanan dan pulsasi dari
pembuluh darah arteri.34,36.
Degani et al, 1995, menemukan korelasi garis linear antara aliran dalam vena umbilikalis dan
indeks koil tali pusat dengan (r = 0.59, p = 001). Bagaimana aliran darah dapat optimal ? Vena
umbilikalis merupakan jalur kehidupan yang hanya mengangkut oksigen dan nutrisi ke janin.
Suatu proses pasif, yang disebabkan oleh gradien tekanan antara vena umbilikalis dan vena
cava inferior janin, mungkin tidak cukup untuk mengangkut jumlah darah yang diperlukan
kembali ke janin.29
Arteri di dalam tali pusat mengalami peregangan selama pulsasi. Hal ini mengurangi diameter
arteri. Dengan demikian, meningkatkan diameter pembuluh darah vena dan menyebabkan
tekanan negatif yang relatif pada pembuluh darah vena. Dengan cara ini aliran darah vena
akan meningkat.36.
Makin banyak ditemukan koil, aliran darah yang lurus menjadi lebih sedikit. semakin banyak
darah didalam pembuluh darah turbulensi akan meningkat, yang akan memperlambat aliran
darah. Kemungkinan indeks koil yang optimal akan menghasilkan arus maksimum.
Hypercoiling juga memungkin membuat pembuluh darah arteri menekan pembuluh darah
vena, sehingga mempengaruhi aliran darah menjadi lebih lambat.36
Degani et al, 2001, menyatakan bahwa indeks koil tali pusat dapat mempengaruhi kecepatan
aliran darah dalam pembuluh darah. Berkurangnya koil tali pusat dikaitkan dengan penurunan
aliran darah vena umbilikalis. Peningkatan koil berhubungan dengan kecepatan pola denyut
dari aliran vena umbilicalis dengan bentuk gelombang yang sama. Hal ini menunjukkan
bahwa indeks koil tali pusat memiliki pengaruh besar pada aliran arteri normal, karena ini
adalah proses yang aktif. Asumsi ini didukung oleh kepustakaan yang menyatakan bahwa
indeks koil tali pusat (umbilical coiling index) berpengaruh secara signifikan terhadap aliran
darah dalam pembuluh arteri dapat dilihat kemungkinan untuk terjadinya trombosis, yang
diamati lebih sering pada kejadian hypercoiling.28
Karena tidak diketahui apakah indeks tali pusat dapat berubah selama kehamilan, tidak
diketahui apakah aliran darah ke janin dapat ditingkatkan dengan menyesuaikan indeks koil
tali pusat. Jika adaptasi mungkin dilakukan, mungkin dapat menjelaskan hubungan yang
berarti indeks tali pusat meningkat pada kehamilan dengan komplikasi pada janin salah
satunya pertumbuhan janin terjambat.37
Selama antepartum koil tali pusat penting untuk alasan lain, untuk meningkatkan kemampuan
tali pusat bertahan selama kontraksi terhadap torsi, kinking, kompresi, dan oklusi karena traksi
pada tali pusat. Koil tali pusat dapat membuat tali pusat lebih tahan terhadap kinking dan
kompresi. Tali pusat hypocoiling sementara berhubungan dengan nuchal cord, oklusi tali pusat
terjadi pada saat peregangan di sekitar leher janin. Namun, masalah yang paling penting dari
nuchal cord ketat mungkin bukan akibat penekanan pada tali pusat ini sendiri, tapi kompresi
pada arteri karotis janin.38
2.6.
Kerangka Konsep
Faktor Intrauterin :
Gerakan janin, torsi
aktif atau pasif dari
embrio.2,9
Diferensiasi
pertumbuhan pembuluh
Indeks Koil
Luaran Berat
Badan Bayi Lahir
Tali Pusat 1
Normocoiling
Paritas3,37
Hypocoiling
IMT38
Usia Kehamilan3
ili
Kadar Hb39,40
Penyakit Dalam
Kehamilan16
Diabetes Mellitus36
darah janin.31,34
Serat otot di dinding
Penyakit Hipertensi
dalam Kehamilan16
tali pusat.17
Air ketuban.2,9
Faktor Karakteristik
Ibu:
Umur3,37
Kelainan genetik6,21,22
Kelainan kongenital21
Kehamilan kembar6
36
Preeklampsia dan
Eklampsia
Penyakit Tiroid
Penyakit Infeksi
Kronis
Penyakit Ginjal
Penyakit
Kardiovaskuler
Kebiasaan Ibu2
Merokok
Minum Alkohol
Pengguna Narkotika